4 Diskussion

4.1  Aktuelle Situation

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Das Pankreaskarzinom ist in Mitteleuropa mit einer steigenden Inzidenz von 2 - 10/ 100.000 Einwohner/ Jahr die vierthäufigste Ursache der krebsbedingten Todesfälle. Somit sind 5 - 10% aller Krebstodesfälle durch das Pankreaskarzinom bedingt [5, 20, 46]. Da sich erst spät Symptome manifestieren, sind bei Diagnosestellung bereits 85% der Patienten inoperabel. Das Schicksal der betroffenen Patienten wird durch die Ausdehnung des Karzinoms auf das Pankreas bestimmt. Nur 20% der Tumoren sind bei Erstdiagnose auf das Pankreas begrenzt, denn Pankreaskarzinome neigen dazu, frühzeitig benachbarte Gefäßstrukturen und Organe zu infiltrieren und somit die Operabilität weiter herabzusetzen. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung sind bereits bei 50% der Patienten synchron Lymphknotenmetastasen vorhanden. Die häufigsten Fernmetastasen lassen sich in der Leber finden.
Die Prognose des Pankreaskarzinoms ist äußerst schlecht. Die mittlere Überlebenszeit beträgt 8 - 12 Monate [1]. Die 5-Jahres-Überlebensrate bei Pankreaskarzinomen beträgt nur 4% und auch bei komplett resezierten Pankreaskarzinomen beträgt die 5-Jahres-Überlebesrate lediglich 5 - 20% und die mediane Überlebenszeit 13 - 25 Monate abhängig vom Tumorstadium, Lymphknotenstatus und eventuellen adjuvanten Therapiemaßnahmen [47, 48]. Patienten mit Pankreaskarzinom sind häufig älter als 60 Jahre und so kommen neben der Diagnose des Pankreaskarzinoms noch weitere Begleiterkrankungen, hohe Morbidität und postoperative Mortalität hinzu.
Das einzige Therapieverfahren mit primär kurativer Zielsetzung bei Pankreaskarzinomen ist derzeit die chirurgische Resektion. Doch bedingt durch die frühe peripankreatische Ausbreitung des Tumors, durch die frühe Fernmetastasierung sowie den allgemeinen klinischen Zustand der betroffenen meist älteren Patienten kommen nur 15% der Patienten für die chirurgische Resektion in Frage. Die Operationsletalität bei einer partiellen Duodenopankreatektomie (Operation nach Whipple) beträgt auch in erfahrenen Zentren noch 5 - 10%. Entscheidend für den rezidivfreien Verlauf nach chirurgischer Resektion ist die Sicherstellung eines tumorfreien Resektionsrandes (R0-Resektion) sowie der Ausschluss von Metastasen.
Auch andere minimalinvasive Verfahren wie die perkutane Alkoholinjektion, die Chemoembolisation und Verfahren mittels Cryotherapie und Mikrowellen sowie die Radiofrequenzablation stehen zur Behandlung von Tumoren mit geringer Ausdehnung zur Verfügung. So wurde zum Beispiel die Mirkowellenkoagulation zur Behandlung von Lebertumoren vorgestellt. Doch scheint diese Therapieoption für Pankreaskarzinome nicht geeignet, da es schwierig ist eine homogene Temperatur zu erreichen und den Temperatureffekt auf den zu therapierenden Bereich zu beschränken, was am Pankreas mit enger Beziehung zum Gallengang- und Pankreasgang sowie zu großen Gefäßen von besonderer Bedeutung ist [49].

Nach unserem Kenntnisstand gibt es derzeit keine Ergebnisse zur laserinduzierten Thermotherapie des Pankreas [50, 51, 52, 53].
Eine Verlängerung der Überlebenszeit der Patienten durch diese minimalinvasiven Verfahren scheint kaum möglich wie Untersuchung von Matsui et al zeigen. Die Anwendung der Radiofrequenzablation bei nichtresektablen Pankreaskarzinomen bewirkte im Vergleich zur Kontrollgruppe keine Verlängerung der Überlebenszeit. Ursächlich hierfür kann auch die Anwesenheit von Lebermetastasen sein, die nicht therapiert wurden [54]. Ziel dieser minimalinvasiven Verfahren ist es daher die Lebensqualität der betroffenen Patienten durch Reduktion der tumorbedingten Komplikationen zu verbessern.

Aufgrund dieser epidemiologischen Daten wird deutlich, wie dringend eine neue palliative, minimalinvasive Methode zur Behandlung des Pankreaskarzinoms notwendig ist, um Symptome wie Ikterus, Obstruktion, Tumorkachexie und Schmerz zu behandeln.

4.2 Die laserinduzierte Thermotherapie – eine Alternative


Die erstmals von Bown 1983 [22] beschriebene laserinduzierte Thermotherapie ist ein solches Verfahren, welches zur Behandlung von Pankreaskarzinomen eingesetzt werden kann. Im Gegensatz zur chirurgischen Resektion, welche meist mit dem Ziel einer möglichst vollständigen Entfernung aller tumortragenden Gewebeanteile durchgeführt wird, stellt die laserinduzierte Thermotherapie eine in situ Ablation dar. Hierbei wird die laserinduzierte Energie ausschließlich zur Tumorzerstörung, nicht aber zur Tumorentfernung eingesetzt. Ziel ist in den meisten Fällen die Symptomreduktion wie Ikterus und Schmerzen. Durch die homogene Zufuhr von thermischer Energie in ein bestimmtes Gewebevolumen (Tumor) kommt es zur Induktion uniformer, reproduzierbarer Koagulationsnekrosen im Sinne einer letalen Zellschädigung durch temporäre Hyperthermie [22].
Der Erfolg der hyperthermen Behandlung maligner Tumoren beruht auf der Tatsache, dass Tumorzellen aufgrund ihrer relativen Hypoxie und ihres aziden pH-Wertes gegenüber Hitzeexposition empfindlicher reagieren als nicht maligne Zellen. Experimentell konnte gezeigt werden, dass eine Hyperthermie in einem Temperaturbereich von 42 - 60°C auf biochemischer Ebene Effekte induziert, die zu einer irreversiblen Zellschädigung führen. Eine Denaturierung von Enzymen und Inhibition der Aminosäure- und Proteinsynthese führt hierbei zu Membrandefekten mit nachfolgender Ödembildung und konsekutivem Zelltod [28, 30, 34]. Die Koagulation ist definiert als irreversible Schädigung von Gewebeproteinen bei einer Temperatur zwischen 55 - 95°C [55, 56].
Heiserkamp et al [57] zeigte in seiner Studie, dass Temperaturen zwischen 40 und 49°C nicht zu einer kompletten Gewebekoagulation mit Zelluntergang führen müssen. Erst bei Temperaturen ab 50°C konnte eine komplette Koagulation erzielt werden. Er zeigte auch, dass der Koagulationsgrad nicht nur von der Temperatur sondern auch von der Dauer der Hitzeexposition abhängig ist.
Bei der laserinduzierten Thermotherapie werden in Applikatornähe Temperaturen deutlich über 60°C erreicht, die dann zur Peripherie hin abfallen. Dies führt unmittelbar zu einer Koagulationsnekrose des Gewebes. Damit unterscheidet sich die laserinduzierte Thermotherapie grundlegend von konventionellen Hyperthermieverfahren, die eine kontinuierliche Temperaturerhöhung von 40 - 45°C zur Voraussetzung haben und somit keine Koagulationsnekrosen erzeugen.
Die laserinduzierte Thermotherapie hat bereits in vielen Gebieten der Medizin breite Anwendung gefunden. So werden Tumoren und Metastasen der Leber [29, 31, 34, 58, 59], Kopf- und Halstumoren [35, 36, 60, 61, 62], Tumoren der Brust [37, 63] und Tumoren im urologischen Bereich [64] und anderer Organe erfolgreich behandelt. Es gibt derzeit viele Studien zur Optimierung der klinischen Anwendung des Verfahrens. So ist auch heute noch ein limitierender Faktor der Methode ausreichend große Läsionsvolumina zu erzeugen, obwohl es schon gelungen ist, die Größe der Läsionen durch den gekühlten Laser, die Weiterentwicklung der Applikatoren bis hin zum 9F-Applikator und die Verwendung der Multiapplikatortechnik zu steigern [34, 59, 65]. In früheren Studien wurde die Größe der Läsionsvolumina durch den Einsatz einer blanken Quarzfaser limitiert [25, 62, 66]. Dadurch wurde eine sowohl makroskopisch als auch mikroskopisch sichtbare Karbonisationszone der umgebenden Zellen in unmittelbarer Nähe des distalen Endes der Quarzfaser erzeugt. Die Karbonisation des Gewebes resultiert aus einer relativ kleinen Laserlichtaustrittsfläche am distalen Ende der blanken Quarzfaser und der damit verbundenen hohen Leistungsdichte von bis zu 350 W/cm³ [67]. Das karbonisierte Gewebe direkt an der Laserlichtaustrittsfläche führt aufgrund der Wellenlänge von 1064 nm des Nd:YAG-Lasers zu einer vermehrten Photonenabsorption, wodurch die Transmission der Photonen in tiefer gelegene Gewebeschichten und somit eine Vergrößerung der Nekrosegröße verhindert wird. Hierbei wird deutlich, dass neben der Laserleistung und der Applikationszeit, der Wellenlänge des Lasers und der daraus resultierenden optischen Eindringtiefe sowie den optischen Gewebeeigenschaften wie Reflexion, Streuung und Absorption eine wesentliche Rolle bei der Induktion größerer Läsionsvolumina zukommt [67].
Aus diesem Grunde wurden von verschiedenen Arbeitsgruppen unterschiedliche Laserapplikationssysteme entwickelt, welche sich hinsichtlich ihrer Photonenabstrahlcharakteristik, Leistungsdichte am Faser-Gewebe-Übergang, maximal übertragbarer Laserleistungen und Gewebehaftung unterschieden [67, 68, 69, 70]. Der erste Vertreter spezieller Laserapplikatoren für die interstitielle Anwendung war der so genannte Ring-Mode Applikator (MBB-Dornier, München) [67]. Durch die nicht-axiale Einkopplung der Strahlung in die Faser unter einem angegebenen Winkel resultiert eine kegelförmige Abstrahlungscharakteristik mit reduzierter Leistungsdichte am Applikator im Vergleich zur blanken Quarzfaser [67].
Eine weitere Entwicklung stellen diffus abstrahlende Applikatorsysteme dar. Das Prinzip dieser Applikatoren beruht darauf, dass durch geeignete Präparation des distalen Faserendes eine vielfältige Lichtbrechung und damit diffuse Abstrahlung der Photonen erreicht wird. Im Vergleich zur blanken Quarzfaser wird damit die Strahlenaustrittsfläche auf bis zu 45 mm² vergrößert und gleichzeitig die Leistungdichte am Faser-Gewebe-Übergang auf 1 - 3 Watt/cm³ erniedrigt [67, 70].
Ein wesentliches Problem der diffus streuenden Applikatorsysteme stellt deren maximale thermische Belastbarkeit dar. Diese geringe thermische Belastbarkeit limitierte bisher die Einsatzmöglichkeiten der genannten Applikationssysteme. Mit der Entwicklung des Diffusen-tip-Applikators und gespülter Applikatorensysteme kam es zu keinen Überlastungseffekten mehr.

4.3 Die Magnetresonanztomographie zur Prozessbeobachtung

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Ein weiteres Problem dieser in situ Ablationsverfahren stellt die Überwachung des Therapieeffektes dar. Eine direkte visuelle Kontrolle des Therapieeffektes ist nur dann gegeben, wenn es im späteren Verlauf der Behandlung zur Resektion des betroffenen Gewebes kommt. Ein geeignetes Monitoringverfahren sollte sowohl online die Intervention mit möglichen Komplikationen überwachen, als auch im späteren Verlauf den Therapieeffekt überprüfen können.
Mit Hilfe der Magnetresonanztomographie wurde eine Online-Überwachung der Prozedur sowohl hinsichtlich der Überwachung der induzierten Läsionen schon während der Ablation, als auch direkt im Anschluss an die Intervention möglich. Mit der Entwicklung von standardisierten Applikatorensystemen mit Hüllkatheter und Schleuse ist die Voraussetzung für den klinischen Einsatz geschaffen worden. Durch die multiplanare Darstellung in der MRT ist eine präzise Positionskontrolle der Hüllkatheter und Applikatoren möglich.

Prinzipiell steht auch die Sonographie als Monitoringverfahren zur Verfügung jedoch hat sich gezeigt, dass sie hinsichtlich der Genauigkeit der Magnetresonanztomographie unterlegen ist. Das liegt einerseits an der tiefen abdominellen Lage des Pankreas mit Überlagerung durch Darmluft. Andererseits kommt es zu Artefaktbildungen bedingt durch die thermischen Veränderungen während der Intervention sowie das interventionsbedingte Einbringen von Luft. Brandt et al konnte nachweisen, dass die korrekte Darstellung der Punktion des Pankreas in der Sonographie mit 95% geringfügig besser ist, als in der Computertomographie mit 86%, wobei sich in einigen Fällen das Pankreas nur computertomographisch darstellen ließ und auch bei adipösen Patienten die Sonographie nur begrenzt einsetzbar ist [71]. Insbesondere bei größeren Läsionen ist die korrekte sonographische Darstellung des kompletten Areals technisch schwierig, ebenso wie die lückenlose Abbildung des Verlaufs der Applikatoren. Komplikationen wie intraabdominelle Hämatome können unter Umständen durch Überlagerung, durch den Thermoeffekt sowie durch Gasbildung im und um den Tumor nicht zeitnah dargestellt werden [72].
Schon Malone et al zeigte, dass der sonographisch abgebildete Thermoeffekt größer ist als die tatsächliche induzierte Läsion und somit falsch positive Ergebnisse für die komplette Tumorablation suggeriert werden [73, 74]. Begünstigend für die Sonographie als Monitoringverfahren ist zu erwähnen, dass sie kostengünstig ist und keine Anwendung von Kontrastmitteln erforderlich ist und somit nicht limitiert zum Einsatz kommen kann.
Auch die Endosonographie wäre ein mögliches Verfahren zur Online-Überwachung des Prozesses. Aber auch hier ist die Fähigkeit eines besonders erfahrenen Untersuchers von Nöten. Auch bei Radiofrequenzexperimenten am Pankreas des Schweins von Goldberg et al, die neben der CT die Endosonographie zum Monitoring verwendeten, war die genaue Detektion des Organs und die Abgrenzbarkeit von der Milz nicht immer möglich, so dass man sich auf die Therapie der dicksten Anteile des Pankreas beschränken musste [75].

Die Magnetresonanztomographie ist durch neue temperatursensitive Sequenzen wie der thermo-turbo-FLASH- oder FLASH-2D-Sequenzen ein geeignetes Verfahren zum Online-Temperaturmonitoring. Durch charakteristische Signalintensitätsänderungen im Bereich der Koagulationsnekrose und im umliegenden Gewebe wird die genaue Temperaturverteilung im Weichteilgewebe erkennbar. Schon in früheren Studien wurde gezeigt, dass durch den Anstieg der Temperatur im Gewebe die T1-Relaxationszeit zunimmt [38, 39, 40]. Dieses Phänomen ist mit der Veränderung der Makromolekül-Wasser-Interaktion zu erklären. Um die reversiblen und irreversiblen Gewebe-veränderungen und deren magnetresonanztomographische Darstellung bei der laserinduzierten interstitiellen Thermotherapie zu untersuchen, wurden schon frühzeitig in vitro und in vivo Studien durchgeführt [21, 26, 39]. Hierbei wurde deutlich, dass die Magnetresonanztomographie ein sensitives Verfahren zur Visualisierung der Laser-Gewebe-Interaktionen ist und somit auch für die laserinduzierte interstitielle Thermotherapie ein geeignetes Verfahren zum Online-Monitoring darstellt.
Mit der Magnetresonanztomographie können drei Anwendungen gleichzeitig zum Einsatz kommen: 1. die Sichtbarmachung von thermosensitiven Effekten wie Diffusion, T1-Relaxationszeit und chemische Veränderungen; 2. die Tumor- bzw. Läsionsgröße können in Abhängigkeit vom Kontrast-Enhancement dargestellt werden und 3. die dielektrische Verteilung während der LITT in Abhängigkeit vom Wassergehalt des Gewebes können in T1-Sequenzen registriert werden [76]. Außerdem erlaubt die MRT auch im weiteren Verlauf eine Kontrolle des erzielten Therapieeffektes.
Im Vergleich zur Computertomographie und Sonographie ist die Magnetresonanztomographie ein optimales Verfahren zur Darstellung von Weichteilgewebe und bietet eine optimale räumlich Auflösung mit der höchsten topographischen Genauigkeit [40, 61, 63, 69].
Der Einsatz von gewebespezifischen Kontrastmitteln verbessert die Abgrenzung von gesundem Gewebe zu Tumorgewebe oder zu abladiertem Gewebe [63]. Bei der nativen Magnetresonanztomographie werden die Kontraste durch die unterschiedlichen Relaxationszeiten (T1-Relaxation, T2-Relaxation) und die Protonendichte erzeugt. Magnetresonanztomographische Kontrastmittel verstärken die Kontraste indem sie die Relaxationszeiten verkürzen oder die Protonendichte ändern [77].
Das in unserer Studie verwendete Gadolinium-DTPA (Magnevist®, Schering, Berlin) ist ein extrazelluläres Kontrastmittel, welches über den kontrastgebenden Anteil der Gd-Verbindungen seine paramagnetische Wirkung im perfundierten Gewebe entfaltet. Perfundierte bzw. das Kontrastmittel aufnehmende Gewebe besitzen im Vergleich zu nicht perfundierten Geweben der gleichen Art eine kürzere T1-Relaxationszeit. Daher kommen Gd-perfundierte Gewebestrukturen auf T1-gewichteten magnetresonanztomographischen Bildern deutlich hyperintens zur Darstellung [77]. Da die Koagulationsnekrosen nicht mehr perfundiert werden, werden sie in den T1-gewichteten Bildern auch deutlich hypointens dargestellt.
Einschränkend zur Magnetresonanztomographie ist allerdings zu bemerken, dass morphologische Veränderungen in der MRT zwar sichtbar gemacht werden können, diese aber in vivo nicht immer eindeutig einer bestimmten Temperatur oder Schädigungszone zugeordnet werden können. So kam es in einem Fall zu einer Koagulation des angrenzenden Duodenums, die nicht visualisiert wurde.

Da es in verschiedenen Studien zu Komplikationen wie intraabdominellen Blutungen, lokale Entzündungen, Sepsis und Abszessen noch bis zu 4 Tagen nach der Intervention kam, wurde für unsere Studie ein Beobachtungszeitraum von 7 Tagen festgelegt [78]. Während dieser Zeit wurden die Versuchstiere klinisch überwacht und nach 7 Tagen wurde eine Kontrolluntersuchung mittels MRT durchgeführt, um Therapieerfolg und mögliche Spätkomplikationen visuell erfassen zu können. Danach erfolgte regelmäßig die Sektion. Von Kontrolluntersuchungen im kürzeren Intervall wurde bei unauffälligem klinischen Befund abgesehen, da dieses eine höhere Belastung für das Versuchstier durch erneute Narkose und Intubation und erhöhten logistischen Aufwand bedeutet hätte.
Die Qualität der Bilder ist durch Bewegungsartefakte bedingt durch die Atem-bewegungen und Pulsationsartefakte der umliegenden Gefäße wie Aorta, V. cava inferior, V. portae, Truncus coeliacus eingeschränkt. Besonders erschwerend in dieser Region kommen die ungerichteten peristaltischen Bewegungen des Darmes durch die enge topographische Beziehung des Pankreas zum Verdauungstrakt hinzu. Beim klinischen Einsatz wäre außerdem noch die Bewegung des Patienten als möglicher Artefakt zu berücksichtigen, die jedoch in unseren Versuchen durch die Narkose des Tieres und die simulierte Atemanhaltetechnik mittels kurzfristigem Abschalten des Respirators minimiert wurde. Während der Untersuchungen am Menschen kann man zwar den Patienten dazu anhalten, die Luft kurzfristig anzuhalten, doch die Untersuchung in Vollnarkose durchzuführen wäre aufwändiger und nicht für diesen minimal invasiven Eingriff indiziert. Begünstigend für die Qualität der Aufnahmen beim Monitoring durch die Magnetresonanztomographie ist der Tatbestand, dass die verwendeten Materialien für Hüllkatheter und Applikatoren keine relevanten Artefakte erzeugen, da die Katheter aus Teflon und die Lichtleiter aus Silizium gefertigt sind.

Wichtig für den Erfolg der Thermotherapie bei Pankreaskarzinomen ist aber nicht nur das Monitoring während der Laserapplikation und unmittelbar post interventionem sondern auch, ob die Magnetresonanztomographie ein geeignetes sensitives Verfahren darstellt, um ein entstehendes Tumorrezidiv von der laserinduzierten Läsion zu unterscheiden. Um dies zu untersuchen sind noch weiterführende Studien nötig.

4.4 Zielsetzung


Ziel der vorliegenden Studie war es, unter experimentellen Bedingungen das Verfahren der laserinduzierten Thermotherapie hinsichtlich der Durchführbarkeit und Reproduzierbarkeit am Pankreas zu untersuchen. Des Weiteren sollte überprüft werden, ob die Magnetresonanztomographie auch für dieses Organ ein geeignetes Verfahren zum Online-Monitoring der Intervention ist und ob die Ergebnisse der Magnetresonanztomographie mit denen der pathohistologischen Untersuchung übereinstimmen.
Da diese Fragestellungen nicht nur am menschlichen Pankreas untersucht werden können, wurde ein geeignetes in vivo Tiermodell ausgewählt. Das Schwein zeigte sich besonders durch die dem Menschen ähnliche Topographie der Organe im Abdomen geeignet. Außerdem ist der histomorphologische Aufbau des Pankreas des Schweins dem des Menschen sehr ähnlich.
Ziel unserer Versuche war zu zeigen, dass das Pankreas als sehr empfindliches Organ für die laserinduzierte Thermotherapie geeignet ist und es durch die Behandlung zu keiner generalisierten Pankreatitis kommt oder andere Komplikationen das Pankreas für diese Intervention ungeeignet erscheinen lassen. Es gibt schon viele Studien, die zeigen das die laserinduzierte Thermotherapie für Tumoren der Leber [31, 41, 59, 70], der Kopf-Hals-Region [36, 60, 61, 62], für Brusttumoren [37, 63] und in anderen Regionen geeignet ist, doch nach unserem Wissen gibt es noch keine Studien über die laserinduzierte Thermotherapie am Pankreas. Ebenso fehlen bisher systematische Untersuchungen zur Prozessbeobachtung der laserinduzierten Thermotherapie mittels Magnetresonanztomographie, die insbesondere durch die enge topographische Beziehung des Pankreas zu benachbarten Organen des Gastrointestinaltraktes als auch zur Gefäß-Nervenstraße im Retroperitoneum von entscheidender Bedeutung ist. Es gibt Studien, die mittels Radiofrequenzablation thermische Läsionen am Pankreas produziert haben, doch sind diese Läsionen mit einer maximalen Größe von 15 mm wesentlich kleiner, als diejenigen, die wir mit der laserinduzierten Thermoablation erzielen konnten [50].

4.5 Besprechung der vorliegenden Ergebnisse

4.5.1  Durchführbarkeit


In unserer Studie ist es uns gelungen durch verschiedene Punktionswege (interenterisch, transgastrisch, transhepatisch) das Pankreas erfolgreich zu punktieren, ohne dass es zu schwerwiegenden Komplikationen kam. Wie Brandt et al zeigte, kommt es bei Punktionen des Pankreas auch bei transgastrischen und transkolischen Zugängen sehr selten (3 - 6,7%) zu punktionsbedingten Komplikationen [71]. In keinem Fall kam es zu einer interventionsbedingten Pankreatitis, die sich aus der Manipulation an diesem sehr empfindlichen Organ erklären würde oder durch den Verschluss oder Obstruktion des Pankreasganges mit distaler Dilatation und Sekretstau im Pankreasparenchym. Der Ductus pancreaticus (Pankreashauptgang), durch welchen das Pankreassekret direkt ins Duodenum abfließt, war magnetresonanztomographisch nicht dilatiert nachweisbar.
Auch 7 Tage nach der Intervention war in keinem Fall eine Dilatation des Ganges belegbar. Dies scheint der Hauptgrund zu sein, warum es nicht zu postinterventionellen Pankreatitiden kam, wobei bei der klinischen Anwendung prinzipiell mit dieser Komplikation gerechnet werden muss. Insbesondere die Therapie am Pankreaskopf oder im proximalen Pankreaskorpusbereich birgt das Risiko der Verletzung des proximalen Pankreasganges und damit der Ausbildung einer Pankreatitis. Wenn man hierzu die Häufigkeit der Entwicklung von Pankreatitiden bei der endoskopischen retrograden Cholangiopankreatikographie (ERCP) mit 5 - 10% vergleicht, scheint die direkte Manipulation des Pankreasganges ausschlaggebend für die Ausbildung dieser Komplikation. Für den klinischen Einsatz ist jedoch ohnehin davon auszugehen, dass bei 56% der Patienten mit Pankreaskarzinom eine Obstruktion des Pankreasganges durch den Tumor vorliegt.
Eine weitere mögliche Komplikation während des klinischen Einsatzes ist eine interventionsbedingte Leckage des Pankreasganges, die chirurgisch oder durch Stentimplantation versorgt werden müsste. Mögliche Komplikationen, die durch die laserinduzierte Thermotherapie hervorgerufen werden können, sollen nicht negiert werden. Auch wenn es in unseren Versuchen zu keinen schwerwiegenden Komplikationen kam, sollte jederzeit mit einen intraabdominellen Blutung gerechnet werden, die punktionsbedingt oder durch Schädigung eines großen Gefäßes ausgelöst werden kann. Wie bei Matsui et al ist auch mit der Ausbildung von großen zystischen Formationen zu rechnen, die möglicherweise einer perkutanen Drainage bedürfen oder sich superinfizieren können und somit in einer Abszessbildung resultieren [54]. Bei betroffenen Patienten mit schon zuvor bestehender eingeschränkter Immunabwehr können diese Komplikationen tödlich enden.
In keinem Fall kam es zu Blutungen oder Thrombosebildung in den großen peripankreatischen Gefäßen. Dies ist vermutlich Folge der schnellen Abkühlung der Gefäßwand durch den Blutfluss im Gefäßlumen, welche das Gefäß vor thermischer Schädigung schützt. Dieser Effekt kann aber auch bewirken, dass Tumorzellen perivaskulär nicht zerstört werden, da die erforderliche Temperatur nicht erreicht wird.

Mit unseren Versuchen konnten wir zeigen, dass das Pankreas, obwohl es schwer zugänglich und ein gegenüber Manipulationen sehr empfindliches Organ ist, der Option der laserinduzierten Thermotherapie zur Verfügung steht. Bei genauer Betrachtung der Befunde auf unerwünschte Nebeneffekte der laserinduzierten Thermotherapie konnte keine Beeinträchtigungen des Befindens der Versuchstiere nachgewiesen werden. Es zeigten sich lediglich eine geringe, jedoch lokal begrenzte, destruierende Wirkungen auf benachbarte Lymphknoten und Nachbarorgane, die auf die dezentrale Positionierung der Applikatoren im Pankreas zurückzuführen sind [86].
Bei keinem der Versuchstiere kam es weder bei der Verwendung der 5 French- noch bei der Anwendung der 9 French-Katheter zu einer punktionsbedingten intraabdominellen oder subkutanen Blutung. Hierbei muss erwähnt werden, dass der Einsatz von 9F-Kathetern prinzipiell ein höheres Risiko einer Punktionsblutung birgt als ein 5F-Katheter. Die Anwendung der Seldingertechnik ist dabei prinzipiell ein schonendes Verfahren.
In unseren Versuchen ließen sich für die Anwendung von 20 Watt Applikationsleistung mit dem 9F-Katheter ähnliche Läsionsvolumina wie durch den Einsatz der Multiapplikatortechnik durch simultanen Einsatz von zwei 5F-Kathetern mit einer Leistung von je 5 Watt erreichen. Bei optimaler Positionierung der Applikatoren zueinander lässt sich sogar eine größere Nekrose erzielen als mit einem Einzellaser mit einer Leistung von 20 Watt. Daher ist abzuwägen, ob das Blutungsrisiko bei der Verwendung der Multiapplikatortechnik mit zwei kleinen Stichkanälen von je 5 French (1,5 mm) oder die Anwendung eines großen 9F-Katheters mit einem großen Stichkanal mit 9 French (2,7 mm) geringer und somit für den klinischen Einsatz vorzuziehen ist.
Weiterhin ist es auch denkbar, dass mögliche entstandene Blutungen durch den Einsatz der LITT und die damit verbundene Koagulation der Gefäße im Punktionsbereich eine relevante Blutung verhinderten.
Bei 4 Versuchstieren kam es zur Schädigung des peripankreatischen Fettgewebes. Hierfür kann sowohl die suboptimale Platzierung des Katheters als auch die Entwicklung hoher thermischer Energie verantwortlich sein. Allerdings ist davon auszugehen, dass noch größere Energiemengen notwendig werden können, da bei unseren Versuchen bei einer maximalen Laserleistung von 20 Watt Läsionsgrößen von maximal 36 mm entstanden sind, jedoch Tumorgrößen von weit größerem Durchmesser möglich sind. Durch die Anwendung der Multiapplikatorentechnik ist es möglich, Läsionsgrößen von fast unbegrenzter Ausdehnung zu produzieren, jedoch mit dem Risiko steigender Komplikationsraten wie Blutung, Pankreatitis, Mitbeteiligung benachbarter Organe und Funktionsverlust des Organs. Weiterhin besteht auch die Möglichkeit durch Vorschieben oder Zurückziehen des Lasers die Nekrose zu vergrößern. Bei dieser Methode verringert sich die Komplikationsrate durch die Vermeidung des zusätzlichen Setzens eines erneuten Punktionskanals allerdings mit dem erhöhten Risiko einer Tumorzellverschleppung [35].
Für die klinische Anwendung ist es entscheidend, ob das Tumorgewebe ähnlich oder genauso auf die Thermoablation reagiert, wie das gesunde Pankreasparenchym.
Die Struktur von Pankreastumoren ist bedingt durch die zentrale Nekrosenbildung häufig sehr inhomogen. Daher wird die Anwendung der LITT durch die diskontinuierliche Energieausbreitung eher schwierig sein.

4.5.2  Die Magnetresonanztomographie als Monitoringverfahren

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Als weitere Fragestellung sollte geklärt werden, ob die Magnetresonanztomographie ein geeignetes Monitoringverfahren der laserinduzierten Thermotherapie ist, da sich diese in situ Ablationstechnik der direkten visuellen Kontrolle entzieht. Grundsätzlich sollte es möglich sein, den Therapieeffekt zu überwachen und mögliche Komplikationen erfassen zu können. Weiterhin sollte das Monitoringverfahren reproduzierbar, non-invasiv und kostengünstig sein. Prinzipiell stehen dafür neben der Magnetresonanztomographie noch andere Verfahren wie die Sonographie und die Computertomographie zur Verfügung. Doch durch die hohe Sensitivität der MRT für Veränderungen der Mobilität und Verteilung von Gewebewasser ist sie besonders geeignet, thermische und morphologische Veränderung zu visualisieren und damit die Überwachung der thermischen Laseranwendung in Geweben zu gewährleisten [39, 66, 69, 79].
Als Gerät für die bildgestützte Intervention stand unserer Gruppe ein 1,5 Tesla Magnetresonanztomograph zur Verfügung. Durch die rasante technische Entwicklung auf dem Gerätesektor stehen einigen Kliniken bereits 3 Tesla Geräte zur Verfügung und sogar 7 Tesla Geräte sind bereits in Erprobung, mit denen eine noch exaktere Bildauflösung möglich wird. Die Anwendung neuer spezieller Sequenzen gestattet eine präzise Überwachung der Thermotherapie.
Die Umlagerung der Versuchstiere vom Computertomographietisch auf den Untersuchungstisch des Magnetresonanztomographen war praktikabel, obwohl sich diese Prozedur als zeitaufwendig erwies. Darüber hinaus ist bei dieser Art der Anwendung zu beachten, dass immer beide Geräte zur Verfügung stehen müssen. Die direkte MR-gestützte Punktion am geschlossenen Hochfeldtomographen erwies sich bei anderen Arbeitsgruppen in der Vergangenheit jedoch als problematisch, so dass unsere Gruppe sich für die Umlagerung der Versuchstiere vom Computertomographen zum Magnetresonanztomographen entschied.
In 14 von 15 Fällen konnte die thermisch induzierte Läsion einwandfrei dargestellt werden. Dabei lag die Läsion in einem Fall im extrapankreatischen Fettgewebe und einmal im Bereich des Duodenums. Die Läsion wurde durch einen zunehmenden Signalitätsverlust sichtbar, der bei einer Behandlungsdauer von insgesamt 15 min nach 6 - 13 min erkennbar war. Besonders deutlich waren die Läsionen in den temperatursensitiven T1-gewichteten Gradientenechosequenzen sichtbar. Bei den kontrastmittelverstärkten T1-gewichteten Sequenzen beträgt die contrast-to-noise-ratio 4,2 und ist damit signifikant größer als bei den T2-gewichteten Aufnahmen (CNR 1,9) und den kontrastmittelgestützten FLASH-Sequenzen (CNR 3,1) (p < 0,05). Die Abnahme der Signalintensität in den T1-gewichteten Aufnahmen war nach Ende der laserinduzierten Thermotherapie reversibel, so dass die angenommene temperaturbedingte Änderung der Relaxationszeit als Änderung der Signalintensität erfasst werden konnte. Diese Änderung der Relaxationszeit entsteht durch die Molekülveränderung, Denaturierung und die Änderung von gebundenem und ungebundenem Molekülzustand. Der Temperatureffekt wird durch die Verlängerung der T1-Relaxationszeit in den T1-gewichteten Sequenzen sichtbar, was jedoch auch die Gefahr birgt, das durch ein Verschwimmen der Läsionsgrenze die genaue Läsionsgröße nicht dargestellt werden kann.
Bei turbo-FLASH-Sequenzen besteht eine lineare Abhängigkeit der T1-Relaxationszeit und damit der Pixelintensitätsänderung zur Temperaturveränderung von 1 - 2 °C bei einer räumlichen Auflösung von weniger als 4 mm. Es ist jedoch für jedes MR-Experiment zu beachten, dass die Variabilität der T1-Relaxationszeit größer für unterschiedliche Gewebe ist, als für Temperaturänderungen und dass Temperaturänderungen besser dargestellt werden können, als absolute Temperaturen [40].
Für T2-gewichtete Sequenzen lässt sich die Sensitivität für die Darstellung des Temperatureffekts durch die Verwendung von gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln verstärken. Damit stellt die Abnahme der Pixelintensität während der Laserung und die postinterventionelle Wiedergewinnung der Pixelintensität direkt die Temperaturausbreitung im Gewebe dar. Bereits Bleier et al zeigte in seinen Versuchen, dass der Bildkontrast eine diffusionssensitive Abbildung der Temperaturänderungen darstellt. Dabei war ein steigender Signalitätsverlust bei höheren Laserenergien der Beweis für die Temperaturabhängigkeit des Signalitätsverhaltens von Geweben. Schon in den Modellversuchen wurde deutlich, wie schwierig die induzierte Läsion vorherzusagen ist. Durch die Intervention ändern sich die verschiedenen Faktoren wie Perfusion und Gewebeeigenschaften wie Absorption, Wassergehalt, Streuungskoeffizienten und die Konduktion von Wärme [38, 39].

Mit zunehmender Überlebenszeit der Versuchstiere zeigte sich ein charakteristischer hyperintenser Randsaum um die Nekrose, der in der späteren histologischen Aufarbeitung der Präparate als schmaler Granulationssaum identifiziert werden konnte. Mit der hohen zeitlichen und räumlichen Auflösung ist die Magnetresonanz-tomographie ein Online-Monitoringverfahren, mit dem sich der Prozess der laserinduzierten Thermotherapie detailliert überwachen lässt.
Mit Ausnahme eines Falles konnten alle magnetresonanztomographischen Befunde den histomorphologischen Befunden zugeordnet werden. Diese Ausnahme ist dadurch zu erklären, dass die Läsion in diesem Fall im Fettgewebe lag, welches nicht histologisch aufgearbeitet wurde. Die periphere Zone ist durch das perifokale Ödem, welches sich bereits während der Intervention bildet bzw. unmittelbar danach besonders deutlich wird, erkennbar.
Bei den Kontrolluntersuchungen, die 7 Tage nach Intervention durchgeführt wurden, konnte festgestellt werden, dass in den konstrastmittelverstärkten Aufnahmen die Übergangszone an Signalintensität zunimmt. Wie auch schon in anderen Versuchen gezeigt, entspricht dieser Signalitätsverlust histologisch einer lokalen inflammatorischen Reaktion mit folgendem fibrotischem Umbau des Gewebes [80]. Die Magnetresonanztomographie macht es möglich die Organisation des Gewebes nachzuweisen. Die Proliferation des Gewebes, das heißt das Einsprossen von Granulozyten, Fibroblasten und Endothelien wird durch ein zunehmendes Enhancement in den kontrastmittelverstärkten Aufnahmen nach 7 Tagen sichtbar. Mit zunehmender Fibrosierung und Kollagenfaserbildung ist mit einer Abnahme der Signalintensität zu rechnen. Wie auch schon in früheren Experimenten angedeutet, konnten wir zeigen, dass das Nekrosevolumen bereits 7 Tage nach der Intervention vermutlich durch Gewebeorganisation kleiner wird [35, 75].
Diese Ergebnisse widersprechen denen von Merkle et al, die mittels Radiofrequenzablation Läsionen am Pankreas produzierten und nach einer Woche Beobachtungszeit eine Größenzunahme der Nekrose beobachteten. Dieser Unterschied könnte durch die Verwendung von Titaniumsonden bei der Radiofrequenzablation liegen, die die Läsionen in Gradientenechosequenzen artefaktbedingt überlappen und so die Läsionen während der Ablation kleiner erscheinen lassen [50].
Die Läsionen konnten auf den magnetresonanztomographischen Aufnahmen genau vermessen werden. Hierfür kann auch ein spezielles Computerprogramm zur Berechnung der Läsionsvolumina zur Hilfe gezogen werden. Unsere Vergleichsanalysen zwischen der verwendeten Laserleistung und der resultierenden Läsionsgröße zeigen, dass bei Verwendung einer bestimmten Laserleistung eine angemessene Läsion zu erwarten ist. Schon Castro et al haben bei der Anwendung der Laserphototherapie der Haut am Tiermodell mittels Magnetresonanztomographie und histologischer Auswertung gezeigt, dass eine lineare Korrelation zwischen der verwendeten Energiemenge und den Temperaturveränderungen besteht. Allerdings sind bei Untersuchungen an der Haut die störenden Einflussfaktoren wie die Perfusion nur von untergeordneter Bedeutung als bei intraabdominellen Versuchen [39].

Bei unseren Untersuchungen ergab sich zwischen der Laserleistung und der induzierten Läsionsgröße in der Magnetresonanztomographie ein Korrelations-koeffizient von r = 0,75 für die lineare Regressionen. Bei Verwendung der logarithmischen Regression konnten Korrelationskoeffizienten von r = 0,84 für kontrastmittelverstärkte T1-gewichtete Sequenzen und r = 0,92 für thermo-Flash-Sequenzen eruiert werden. Somit ist für beide Sequenzen eine hervorragend gute Vorhersage der Nekrosegröße bei Verwendung einer bestimmten Laserleistung möglich. Die logarithmische Regression ergab die besten Korrelationskoeffizienten und zeigt in einer mathematischen Formel den logischen Sachverhalt, dass bei weiter steigender Laserleistung nicht unbegrenzt eine Vergrößerung der Nekrosegröße erreicht wird. Um genauere Vorhersagen zu erbringen, ist es jedoch notwendig größere Versuchsreihen zu untersuchen, da sich durch viele Einflussfaktoren wie Perfusion, Lagebeziehung zu Gefäßen und interindividuelle Unterschiede eine große Schwankungsbreite ergibt, die durch weitere Untersuchungen minimiert werden könnte.

Zusammenfassend ist festzuhalten, dass die Magnetresonanztomographie die Detektion der Läsionen im Gesamtausmaß in diesem experimentellen Modell gewährleisten konnte. Wenn sich die Ergebnisse in Tumormodellen bzw. am menschlichen Pankreas bestätigen lassen, ist die Magnetresonanztomographie eine hervorragende Methode, um die Größe des Tumors präinterventionell zu bestimmen, die laserinduzierte Thermotherapie online zu überwachen und die Erfolgskontrolle postinterventionell durchzuführen auch um ein eventuelles Rezidiv frühzeitig zu erkennen.

4.5.3  Ergebnisse in der pathologischen Untersuchung


Alle Pankreaspräparate wurden pathologisch untersucht und histologisch aufgearbeitet. Sowohl bei der makroskopischen als auch bei der histologischen Untersuchung konnte in keinem Fall eine Pankreatitis nachgewiesen werden.
Durch die laserinduzierte Thermotherapie konnte eine homogene zentrale Koagulation des bestrahlten Gewebes erzielt werden, ohne hämorrhagische Infarzierungen oder Karbonisierungen herbeizuführen. Die Pankreasgänge waren nur innerhalb der Nekrose destruiert, außerhalb aber weder geschädigt noch gestaut. Die Gefäße innerhalb der Läsion waren größtenteils thrombosiert. An der Läsionsperipherie kamen wenige Mikroeinblutungen zur Darstellung.
Die lichtmikroskopische Beurteilung der histologischen Schnittpräparate zeigte eine Aufteilung der Läsion in drei Zonen. Dabei sind die Zentralnekrose, der Granulationssaum und die Übergangszone voneinander abzugrenzen. Die Nekrose ist durch einen scharf markierten Randsaum, der initial hämorrhagisch später granulozytär imponiert, abgegrenzt. Möglicherweise schützt diese scharfe Demarkierung der Nekrose vom umliegenden nicht behandelten Pankreasparenchym vor einer Begleitreaktion des gesunden Parenchyms oder gar vor der Ausbildung einer Pankreatitis. Bei einigen Versuchstieren war dieser Randsaum nach 7 Tagen bereits von Fibroblasten durchsetzt, die die beginnende Organisation der Nekrose andeuten.
Die Nekrosen wurden in allen Präparaten vermessen. Dabei ergaben sich Läsionsgrößen von 9,5 mm bei Präparaten, die mit 5 Watt durch einen 5F-Applikator behandelt wurden und bis zu 36 mm bei Präparaten, die mit zwei Applikatoren behandelt wurden. Bei der Korrelation zwischen Laserleistung und histopathologisch ermittelter Nekrosegröße konnte ein logarithmischer Korrelationskoeffizient von r = 0,98 ermittelt werden. Damit konnten wir mit unseren Versuchen zeigen, dass die Größe der Läsion sowohl von der Leistung des Lasers als auch von der Anzahl der verwendeten Laser abhängig ist und dass sich die genaue Läsionsgröße durch die logarithmische Regressionsgleichung in Abhängigkeit von der Laserleistung berechnen lässt. Von diesen Parametern sind auch die Schädigung der Pankreasgänge und des umliegenden Gewebes abhängig.

Bei Präparaten, die unmittelbar nach der Intervention untersucht wurden, stellte sich statt dem Granulationssaum ein eher hämorrhagischer Randsaum dar, der durch den Austritt von Erythrozyten in das umliegende Gewebe gekennzeichnet war.
Durch unsere makroskopischen und mikroskopischen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass die laserinduzierte Läsion im gesunden Pankreas des Schweins bei Verwendung Diffuser-Tip-Applikatoren bereits im Verlauf von 7 Tagen einer bindegewebigen Umorganisation unterliegt.

4.5.4  Ergebnisse im zeitlichen Verlauf


Als weiterer Aspekt sollten frühe und spätere Reaktionen und Effekte der laserinduzierten Thermotherapie auf das Pankreasgewebe untersucht werden. Dazu wurden die Versuchstiere in zwei Gruppen eingeteilt, die sofort nach Laserapplikation und eine Woche nach Intervention mittels MRT und anschließender Sektion untersucht wurden.
Bei diesen Untersuchungen zeigte sich, dass sowohl unmittelbar nach der Intervention als auch 7 Tage post interventionem die Nekrosen in den kontrastmittelverstärkten T1-gewichteten Sequenzen durch Signalitätsverlust deutlich erkennbar waren.
Im Unterschied zu den Aufnahmen, die unmittelbar nach der Intervention angefertigt wurden, war bei den Sequenzen, die nach 7 Tagen erstellt wurden die Nekrosen 2 – 4 mm kleiner. Wie schon andere Studien gezeigt haben, ist anzunehmen, dass sich dieser Trend mit zunehmender Überlebensdauer fortsetzt [75].
Weiterhin war nach 7 Tagen ein hyperdenser Randsaum, der unmittelbar post interventionem nur unregelmäßig sichtbar wurde, deutlicher erkennbar. Da sich dieser hyperdense Randsaum in der histologischen Untersuchung als hämorrhagischer Randsaum mit Gefäßeinprossung darstellte, der im zeitlichen Verlauf durch Granulozyten und wieder später bindegewebig ersetzt wurde, ist es nicht verwunderlich, dass diese hyperdense Zone nach 7 Tagen intensiver zur Ausprägung kam.
Bei der magnetresonanztomographischen Auswertung war auffällig, dass sich die homogene Nekrose nun wesentlich inhomogener mit hyperdensen und hypodensen Anteilen darstellte. Dies führen wir auf die zunehmende Organisation der Nekrose mit zunehmendem bindegewebigem Umbau zurück, die wir histologisch nachweisen konnten. Mit zunehmender Überlebenszeit der Versuchstiere zeigte sich eine Organisation der Koagulationsnekrose mit Gefäßproliferation und Einwanderung von Granulozyten von der Peripherie her, sowie eine Einwanderung von Fibroblasten und Bildung von Bindegewebssträngen. Somit lassen sich sogar die histologischen Umbauvorgänge im zeitlichen Verlauf mit der Magnetresonanztomographie darstellen.

4.5.5  Korrelation der magnetresonanztomographischen Ergebnisse und der histopathologischen Ergebnisse

↓66


Die Untersuchungsergebnisse wurden zueinander in Beziehung gestellt. So wurden die magnetresonanztomographischen Ergebnisse der T1-gewichteten sowie der thermo-Flash-Sequenzen mit denen der histologischen Untersuchungen für alle Läsionen im Einzelnen verglichen. Hierbei ergab sich für die verschiedenen MR-Aufnahmen eine geringe Abweichung. Für den Vergleich der thermo-Flash-Sequenzen mit den histologischen Präparaten konnte ein linearer Korrelationskoeffizient von r = 0,71 nachgewiesen werden. Für den Vergleich zwischen T1-gewichteten Sequenzen mit den histologischen Präparaten wurde sogar ein linearer Korrelationskoeffizient von r = 0,89 ermittelt. Damit wurde nachgewiesen, das das T1-gewichtete Verfahren statistisch eine fast 20% höhere Genauigkeit besitzt und die Darstellung der Läsionen hier dem tatsächlichen morphologischen Substrat am nächsten kommt. Die verbleibenden Abweichungen lassen sich dadurch erklären, das es sowohl bei der Vermessung der magnetresonanztomographischen Läsionen als auch der histologischen Läsionen zu Ungenauigkeiten durch den Untersucher kommt. Außerdem entstehen bei der Vermessung der magnetresonanztomographischen Läsionen Abweichungen, da die willkürlich festgelegten magnetresonanztomographisch Bildschichten naturgemäß nicht mit dem größten Durchmesser der tatsächlichen Läsion übereinstimmen müssen. Obwohl versucht wurde, die transversale Schnittführung der Magnetresonanz-tomographie am pathologischen Präparat zu imitieren, verhindern die eingeschränkte Reproduzierbarkeit der Organlagekoordinaten als auch die Organkonsistenz bei der Präparation eine eindeutige Übertragung der Schnittführung. Dies ist ein unvermeidbarer Fehler, der nicht der Magnetresonanztomographie anzulasten ist.

Es konnte festgestellt werden, dass sich die Nekrosegröße in den magnetresonanz-tomographischen Sequenzen in der Regel größer darstellt als in der pathologischen Untersuchung. Falls hier eine systematische technische Ungenauigkeit vorliegt, kann diese für eine klinischen Anwendung ermittelt und berücksichtig werden. Auch kommt es durch die Fixation der Gewebe in Formalin zu einer Schrumpfung um durchschnittlich 8 mm, die die Nekrosen kleiner erscheinen lassen. Um die genannten Ursachen innerhalb der verbliebenen statistischen Ungenauigkeit von ca. 10% (T1-Sequenz) bzw. 30% (thermo-Flash-Sequenz) weiter quantifizieren zu können, sind weiterführende Untersuchungen zu empfehlen.

4.6 Perspektiven für die Zukunft


Für den klinischen Einsatz der laserinduzierten Thermotherapie bei Patienten mit einem Pankreaskarzinom ist von entscheidender Bedeutung, ob diese Methode in der Lage ist, durch Reduktion der Tumormasse Symptome wie Ikterus durch Gangobstruktion, abdominelle Schmerzen und Tumorkachexie zu minimieren oder gar eine vollständige Zerstörung des Tumors zu bewirken. Es kann mit Sicherheit davon ausgegangen werden, dass diese Methode für Tumoren, die inoperabel sind, dass heißt die Organgrenzen überschreiten oder infiltrativ in Nachbarstrukturen gewachsen sind oder bei schwerwiegenden Begleiterkrankungen, die das Operationsrisiko überdurchschnittlich erhöhen, als attraktive Methode gegenüber den anderen minimal invasiven Verfahren sofort einsetzbar ist.
Darüber hinaus bietet bereits zum gegenwärtigen Zeitpunkt die laserinduzierte Thermotherapie mit magnetresonanztomographischem Monitoring und einer nachgewiesenen statistischen Erfolgsgenauigkeit von ca. 90% eine Alternative zur heute üblichen operativen Resektion mit unmittelbarer histologischer Aufarbeitung der Schnittränder.
Die Verbesserung der Lebensqualität der betroffenen Patienten ist nicht zu unterschätzen, da gerade die oben genannten Symptome häufig zur Hospitalisierung der Patienten führen und die Lebenserwartung weiter reduzieren. Auch die anderen bekannten palliativen Therapieansätze, wie die endoskopische Stentimplantation zur Beseitigung der Gangobstruktion oder die Chemotherapie zur Reduktion der Tumormasse dienen der Verbesserung der Lebensqualität der Patienten. Gerade die Chemotherapie jedoch erfordert häufig regelmäßige stationäre Aufenthalte und ist durch die systemische Wirkung auf den Organismus häufig mit einer hohen Nebenwirkungsrate mit Übelkeit, Erbrechen, Dehydratation und hämatologischen Veränderungen wie Leukopenie verbunden.
Nicht zuletzt ist zu berücksichtigen, dass auch bei einer onkologischen R0-Resektion, das heißt tumorfreie Schnittränder, in 90% der Fälle mit einem Tumorrezidiv zu rechnen ist, da zu diesem Zeitpunkt bereits Mikrometastasen in der Leber und im Peritoneum vorhanden sind, so dass diese ausgedehnte Operation keinen Einfluss auf die 5-Jahres-Überlebensrate hat [81]. Die laserinduzierte Thermotherapie ist eine minimalinvasive Methode, die wie analoge Anwendungen an der Leber und anderen Organen zeigen, für die betroffenen Patienten nur einen kurzen stationären Aufenthalt von zumeist 1 bis 3 Tagen erfordert und nur eine geringe Belastung bedeutet.

Da unsere Untersuchungen am gesunden Pankreasgewebe durchgeführt wurden, sind nun weiterführende Versuche am tatsächlichen Pankreaskarzinom von besonderem Interesse.
Es ist bekannt, dass maligne Zellen bei niedrigeren Temperaturen abgetötet werden als normale Zellen. Möglicherweise ist das sensiblere Verhalten von malignen Zellen gegenüber Temperaturerhöhung durch den geringeren Blutfluss in diesen Tumoren bedingt, so dass ein dadurch schnelles Abkühlen des abladierten Gewebes durch umgebene Gefäße nicht möglich ist [54]. Da auch das Pankreaskarzinom zu den wenig vaskularisierten Tumoren zählt, bietet es damit ideale Voraussetzungen für die laserinduzierte Thermotherapie. Es ist zu erwarten, dass sich die Regressionsgleichung in der Art verändert, dass geringere Laserenergien erforderlich wären, um ähnlich Nekrosegrößen zu produzieren.

In der jüngsten Vergangenheit wurden neue Entwicklungen vorgestellt, die die Punktion des Tumors vereinfachen sollen. So steht jetzt die Cool-Tip™ MRT Sonde (Tyco Healthcare, Neustadt, Germany) für die Radiofrequenzablation zur Verfügung. Diese Sonde ist intern wassergekühlt und durch die Verarbeitung von Spezialmaterialien besonders gut für magnetresonanztomographische Bildverfahren zur Minimierung von Bildartefakten geeignet. Da mit dem Einbringen dieser Sonden bis zu drei Einzelsonden, die starr miteinander verbunden sind, auf einmal platziert werden können, lässt sich das Läsionsvolumen erhöhen, ohne jeden Applikator einzeln platzieren zu müssen. Bei Entwicklung dieses Multiapplikators für die laserinduzierte Thermotherapie ließe sich die Behandlung komplikationsarmer und schneller und somit weniger belastend für den Patienten durchführen.

Der Einsatz spezieller Kontrastmittel, die die Läsionen besser vom umliegenden Gewebe demarkieren, würde das Monitoring der laserinduzierte Thermotherapie weiter optimieren und damit die Prozedur sicherer machen. Da sich die laserinduzierte Thermotherapie der direkten visuellen Kontrolle entzieht, ist die Präzision des Monitorings von entscheidender Bedeutung. Jüngste Studien haben die Anwendung von eisenhaltigen Kontrastmitteln in Verbindung mit gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln im Doppelkontrastverfahren bei der laserinduzierten Thermotherapie von Lebermetastasen gezeigt. Bei dieser Kombination ließen sich die hyperintensen Nekrosen noch deutlicher vom umliegenden hypointensen Lebergewebe abgrenzen [82].
Die exakte Abbildung der vorherrschenden Temperatur während des Prozesses ist nach wie vor ein Problem bei der Thermotherapie, da die Einflussfaktoren auf das thermische Verhalten nicht kontrolliert werden können. Neue Ergebnisse geben einen Ausblick auf zukünftige Möglichkeiten durch den Einsatz der Magnetresonanzthermometrie (MRTI). McNichols et al konnten zeigen, dass die mittels laserinduzierter Thermotherapie produzierten Nekrosen, dargestellt in der MRTI, mit hoher Korrelation denen der histopathologischen Auswertung entsprachen [83]. Durch dieses neue Verfahren könnte die Temperaturentwicklung während der laserinduzierten Thermometrie besser kontrolliert und die Komplikationsrate verringert werden.

Durch die rasante Entwicklung der Hochfeldtomographen kommen derzeit immer häufiger 3 Tesla Geräte in der klinischen Anwendung zum Einsatz, die sich vor allem durch eine höhere örtliche Auflösung sowie durch ein besseres Kontrast-zu-Rausch-Verhältnis (CNR) auszeichnen. Durch ihren Einsatz wird in Zukunft das Online-Monitoring der laserinduzierten Thermotherapie noch präziser durchführbar sein.

4.7  Schlussfolgerung

  1. Die laserinduzierte Thermotherapie ist eine Therapieoption, die auf das Pankreas anwendbar ist, da es trotz seiner schwierigen topographischen Lage gut zu punktieren ist, keine generalisierten Reaktionen durch die Intervention hervorgerufen werden und die Ergebnisse sicher zu reproduzieren sind.
  2. Die Korrelationsanalysen zwischen der Laserleistung und der Nekrosegröße ergaben eine hohe Übereinstimmung, so dass bei Verwendung einer definierten Laserleistung eine bestimmte Nekrosegröße zu erwarten ist.
  3. Die durchgeführten Korrelationsanalysen zeigen eine hohe Übereinstimmung zwischen magnetresonanztomographischer und histopathologischer Nekrose-größe. Damit wurde gezeigt, dass die Magnetresonanztomographie in der Lage ist die Läsionen sicher zu detektieren und so ein hervorragendes Monitoringverfahren für die laserinduzierte Thermotherapie ist.
  4. Im zeitlichen Verlauf zeigten sich Umbauvorgänge der Nekrose, die sogar teilweise in der Magnetresonanztomographie abgebildet wurden. Die Nekrose wurde im zeitlichen Verlauf kleiner.
  5. Die Verwendung von Multiapplikatorsystemen erzeugt größere Läsionen als die Anwendung von Einzelapplikatoren mit hoher Laserleistung bei gleichzeitig sinkendem Risiko für Komplikationen.
  6. Es ergaben sich keine gravierenden Nebenwirkungen, die das Pankreas von der Option der laserinduzierten Thermotherapie ausschließen würden.
  7. Um die vorliegenden Ergebnisse statistisch signifikant zu bestätigen, sind Untersuchungen von größeren Versuchsreihen erforderlich.

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Damit ist die vorliegende Studie ein Grundbaustein, die laserinduzierte Thermotherapie an einem geeigneten in vivo Tumormodell zu präzisieren und in größeren Versuchsgruppen die gewonnenen Erkenntnisse zu bestätigen und die Einsatzfähigkeit als alternatives Verfahren zur Therapie der Pankreastumoren einzusetzen.


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28.08.2006