5 Zusammenfassung

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In der vorliegenden Studie wurde die Einsatzmöglichkeit der laserinduzierten interstitiellen Thermotherapie mit Hilfe eines Nd:YAG-Lasers (1064 nm) mit diffuser Lichtstreuung am Pankreas erprobt. Es konnte belegt werden, dass die laserinduzierte Thermotherapie ein geeignetes Verfahren zur perkutanen Ablation von Pankreasgewebe darstellt, ohne schwerwiegende Komplikationen auszulösen.
Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass sich in vivo am Pankreas reproduzierbare Läsionsvolumina induzieren lassen, ohne eine generalisierte Pankreatitis auszulösen.
Hierzu wurde in einem in vivo Versuchsansatz der Effekt der LITT auf das gesunde Pankreas des Schweins unter magnetresonanztomographischer Kontrolle während, unmittelbar nach Laserapplikation und im zeitlichen Verlauf untersucht. Bei allen Versuchstieren wurde das Pankreas makroskopisch und histologisch untersucht und mit den magnetresonanz-tomographischen Befunden statistisch korreliert.
Es wurden 15 gesunde Läuferschweine in Allgemeinnarkose mit einem Nd:YAG-Laser einer LITT des Pankreas unterzogen, wobei der Pankreasschwanz, -korpus und -kopf auf verschiedenen Wegen (transhepatisch, transgastrisch, transenteral, interaortocaval) unter CT-Kontrolle punktiert wurde. Während der Intervention wurden keine intraabdominelle Hämatome oder Darmperforationen beobachtet. Die Tiere wurden dann jeweils über 15 min mit einer Energieleistung von 5 Watt (5 French), 10 Watt (9 French), 20 Watt (9 French) bzw. parallel mit zwei mal 5 Watt (2 x 5 French) mittels zwei Applikatoren behandelt. Dies erfolgte unter magnetresonanztomographischer Kontrolle.

Mit den durchgeführten Korrelationsanalysen konnte gezeigt werden, dass die Magnetresonanztomographie ein hervorragendes Online-Monitoringverfahren darstellt, um die Applikatoren sicher zu positionieren, den Prozess zu überwachen sowie postinterventionell den Erfolg mit einer statistischen Genauigkeit von bis zu 90% zu kontrollieren und gegebenenfalls Komplikationen frühzeitig zu erkennen. Hierfür wurden mit dem Magnetom SP63 (Siemens, Erlangen, Deutschland) verschiedene Sequenzen aufgenommen. Es erfolgten sowohl native T1-gewichtete Spinechosequenzen (TR/ TE 600/15) und T2-gewichtete Spinechosequenzen (TR/TE 2000/90) als auch spezielle thermosensitive thermo-FLASH-Sequenzen (TR/TE 102/8), die den Thermoeffekt besonders gut darstellen. Die T1-gewichteten Aufnahmen wurden nach Kontrastmittelapplikation von 0,2 mmol/ kg Körpergewicht Gadopentetat Dimeglumin (Schering, Berlin) wiederholt angefertigt. Die Aufnahmen wurden in 5 mm Schichtdicke gefertigt.
In keinem Versuch wurden Komplikationen wie Pankreatitis, Peritonitis oder Stauung des Ductus pankreaticus beobachtet. Die Intervention wurde von allen Tieren gut vertragen. Lediglich in einem Fall kam es postinterventionell zu subfebrilen Temperaturen.

Der durchschnittliche maximale Durchmesser der induzierten Läsion betrug in der magnetresonanztomographischen Auswertung in der 1. Gruppe, die mit einer Laserleistung von 5 Watt behandelt wurde, 12,5 mm ± 1,5 mm. In der zweiten Gruppe (10 Watt) betrug dieser 25,7 mm ± 2,5 mm. In der 3. Gruppe (20 Watt) betrug der Durchmesser der Nekrosen 27,5 mm ± 1,50 mm und in der 4. Gruppe, die mit zwei Applikatoren je 5 Watt behandelt wurden, betrug der maximal gefundene Durchmesser 36 mm ± 4,88 mm.
Die Läsionen waren in der Magnetresonanztomographie deutlich am Signalitätsverlust sowohl in den T1-gewichteten Spinechosequenzen als auch in den thermosensitiven thermo-FLASH-Sequenzen zu erkennen. Nach Kontrastmittelapplikation war ein deutliches Enhancement in der Übergangszone erkennbar. Die verwendeten Laserleistungen wurden mit der Größe der induzierten Läsion korreliert. Dabei ergaben sich hohe Korrelationskoeffizienten, so dass belegt werden konnte, dass bei Verwendung einer bestimmten Laserleistung eine definierte Nekrosegröße induziert wird. Hierfür wurde die Laserleistung den gemessen Nekrosegröße in der T1-gewichteten Spinechosequenz und in der thermosensitiven thermo-FLASH-Sequenz gegenübergestellt. Es konnte für beide Sequenzen ein hoher linearer Korrelationskoeffizient von r = 0,75 ermittelt werden, der durch die logarithmische Regression auf r = 0,84 bzw. 0,92 gesteigert wurde.

Weiterhin sollte mit makroskopischen und mikroskopischen Analysen die Größe der Läsion überprüft werden und die Gesamtauswirkung der Intervention auf das Pankreas untersucht werden. Hierfür wurden alle Präparate makroskopisch untersucht und fotografiert. Die histologische Beurteilung erfolgte in HE-Färbung. Die histologischen Präparate wurden fotografiert. Hierbei zeigte sich in keinem Fall eine generalisierte Pankreatitis, eine Abszessbildung oder ein intraabdominelles Hämatom. Die induzierten Nekrosen waren gut vom umliegenden Gewebe abgrenzbar. Die Nekrosegröße war abhängig von der verwendeten Laserenergie und betrug maximal 36 mm im mittleren Radius. Mit zunehmender Überlebenszeit der Versuchstiere bildete sich ein Granulationssaum von maximal 3 mm Breite, der den Übergang zu nicht geschädigtem Pankreasgewebe bildete und so die Nekrose vom umliegenden nicht geschädigten Gewebe gut demarkierte.

Durch die Anwendung der Multiapplikatortechnik wurden im Vergleich zur Benutzung einer Laserleistung von 20 Watt mit dem Einzellaser ähnliche Nekrosegrößen und sogar größere Nekrosegrößen erreicht (36 mm vs. 32 mm). Hier fiel jedoch auf, dass häufiger peripankreatisches Fettgewebe mitkoaguliert wurde. In zwei Fällen wurden während der pathologischen Aufarbeitung Duodenalulzera gefunden, die in der magnetresonanztomographischen Untersuchung nicht sichtbar waren, so dass deutlich wird, dass eine präzise Prozessdurchführung und -kontrolle unerlässlich ist.

Um magnetresonanztomographische und histologische Veränderungen im zeitlichen Verlauf sowie verspätete Komplikationen erfassen zu können, wurden die Kontrollen in 9 Fällen nach 7 Tagen durchgeführt. In den magnetresonanztomographischen Kontrolluntersuchungen 7 Tage nach der Intervention wurde die Organisation der Nekrose durch Schrumpfung um ca. 3 mm und zunehmende Inhomogenität deutlich. Der zuvor hyperdense Randsaum stellte sich mit weiter verstärkter Intensität dar. Histologisch zeigte die Nekrose einen Aufbau in 3 Zonen, die sich im zeitlichen Verlauf veränderten. Unmittelbar nach Intervention konnte ein hämorrhagischer Randsaum nachgewiesen werden, der nach 7 Tagen durch Invasion von Granulozyten ersetzt wurde. Bei 3 Präparaten war nach 7 Tagen bereits eine Fibroblasteneinsprossung zu erkennen.

Um die Echtheit der Darstellung der Nekrosen in der Magnetresonanztomographie zu überprüfen, wurden die magnetresonanztomographisch ermittelten Durchmesser der Läsionen mit den histopathologisch ermittelten Durchmessern korreliert. Dabei ergab sich für turbo-Flash-Sequenzen ein Korrelationskoeffizient von r = 0,71 und für T1-gewichtete Sequenzen ein Korrelationskoeffizient von sogar r = 0,89. Damit gibt die T1-gewichtete Aufnahme die Läsion mit größter Genauigkeit wieder und ist so ein geeignetes Ersatzkontrollverfahren zur histologischen Aufarbeitung der Präparate.

Zusammenfassend ist festzustellen, dass die laserinduzierte Thermotherapie eine sinnvolle alternative Therapiemethode für maligne Erkrankungen des Pankreas darstellen kann. Die LITT könnte als palliative Therapieoption zur Reduktion tumorbedingter Symptome eingesetzt werden, um die Lebensqualität der Patienten zu verbessern. Es ergeben sich deutliche Hinweise darauf, dass die LITT des Pankreas aufgrund ihrer geringen Rate an unerwünschten Nebenwirkungen im Tierversuch eine sinnvolle Option für die palliative Therapie des Pankreaskarzinoms oder auch anderer Tumoren darstellen könnte, die in klinischen Phase-I-Studien geprüft werden sollte.

Mit der rasanten Weiterentwicklung der Applikatorsysteme und Applikationstechnik sowie der Magnetresonanztomographen könnte die Therapie des Pankreaskarzinoms eine Indikation für die LITT sein, die auch wegen ihrer Minimalinvasivität und damit geringen Komplikationsrate eine Alternative zu bestehenden Therapieoptionen darstellen kann.


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28.08.2006