| Sebastian Graubner
: Klinischer Verlauf und Analyse des Rezidivmusters von 111 Patienten mit anaplastischem Astrozytom oder Glioblastoma multiforme nach Operation und lokaler Strahlentherapie |
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Aus der Klinik für Strahlenheilkunde
der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin
Dissertation
Klinischer Verlauf und Analyse des Rezidivmusters von 111 Patienten mit anaplastischem Astrozytom oder Glioblastoma multiforme nach Operation und lokaler Strahlentherapie
Zur Erlangung des akademischen Grades
Doctor medicinae (Dr. med.)
vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin
von
Sebastian
Graubner
aus Göttingen
Dekan: Prof. Dr. med. M. Paul
Gutachter:
1. Prof. Dr. med. P. Wust
2. Prof. Dr. med. W. Fiegler
3. Prof. Dr. med. H. Riess
Datum der Promotion:04.05.2005
Abstract
Die vorliegende Arbeit ist eine retrospektive Kohortenstudie, welche alle Patienten einschloß, die im Zeitraum von 07/1988 bis 06/1997 aufgrund eines anaplastischen Astrozytoms oder eines Glioblastoma multiforme im damaligen Rudolf-Virchow-Klinikum in Berlin eine Strahlentherapie des Kopfes erhielten. Von den 111 Patienten erlitten im Beobachtungszeitraum 85 ein radiologisches Rezidiv. Die mediane Überlebenszeit betrug 9 Monate. 69 der Rezidive waren Zentralrezidive, 7 Randrezidive und 9 Fernrezidive. Auch die Rand- und Fernrezidive rezidivierten zusätzlich am Ort der Primärläsion. Es konnte gezeigt werden dass ein Sicherheitsabstand von 2-3 cm ausreicht um 90% der Rezidive vollständig zu erfassen und dass die lokale Kontrolle weiterhin das Hauptproblem bei der Behandlung dieser malignen Gliome ist.
Eigene Schlagworte:
Anaplastische Astrozytome,
Glioblastoma multiforme,
maligne Gliome,
Rezidivanalyse
Abstract
This retrospective study reviews the data of 111 patients treated from 07/1988 to 06/1997 at the Rudolf-Virchow-Klinikum in Berlin. Both patients with anaplastic astrocytoma and glioblastoma multiforme were included. 85 patients showed radiological recurrence of tumour. Median survival was 9 months. 69 recurrences were central, 7 near and 9 distant recurrences. Near and distant recurrences were always multifocal, i. e. they recurred also at central locations. It was shown that a safety margin of 2-3 cm is sufficient to completely cover 90% of recurrent tumour. Local failure is still the primary difficulty in treating these malignant glioma.
Keywords:
anaplastic astrocytoma,
glioblastoma multiforme,
malignant glioma,
recurrence analysis
Inhaltsverzeichnis
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1
Einleitung und Fragestellung
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1.1 Strahlentherapie
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1.2 Ausbreitung und Rezidive
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1.3 Fragestellung
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2
Literaturübersicht
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2.1 Epidemiologie
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2.2 Pathologie
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2.2.1 Pathohistologie
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2.2.2 Immunhistochemie und Genanalyse
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2.2.3 Infiltratives Wachstum
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2.2.4 Multizentrizität
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2.2.5 Natürlicher Verlauf
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2.3 Klinik
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2.4 Diagnostik
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2.5 Therapie maligner Gliome
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2.5.1 Chirurgie
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2.5.2 Strahlentherapie
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2.5.2.1 Konventionelle Strahlentherapie
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2.5.2.2
Weitere strahlentherapeutische Verfahren: lokale Hochdosistherapie (”Boost”)
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2.5.2.2.1 Brachytherapie
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2.5.2.2.2 Stereotaktische Konvergenzbestrahlung oder Präzisionsstrahlentherapie
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2.5.3 Chemotherapie
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2.6 Behandlungsergebnisse
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2.6.1 Operative Therapie
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2.6.2
Operation und Strahlentherapie
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2.7 Prognostische Kriterien
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2.8 Lokale Ausbreitung
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2.8.1 Pathologie, Pathohistologie und Tumorbiologie
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2.8.2 Lokalisation
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2.8.3 Blut-Hirn-Schranke
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2.8.4 Sekundäre Glioblastome
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2.9 Bildgebung
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2.10 Multifokale Ausbreitung
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2.11 Ausbreitungsmuster bei unbehandelten Patienten
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2.12
Rezidivmuster bei behandelten Patienten
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3
Material und Methoden
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3.1 Erhobene Daten
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3.2 Vorbehandlung und adjuvante Therapien
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3.3 Operationen
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3.4 Sicherung der Histologie
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3.5
Externe Strahlentherapie
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3.6 Chemotherapie
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3.7
Rezidivbehandlung
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3.7.1 Operative Re-Interventionen
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3.7.2 Strahlentherapeutische Rezidivbehandlung
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3.7.3 Chemotherapeutische Rezidivbehandlung
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3.8 Vorhandene Bildgebung
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3.9
Rezidivanalyse: Methodik
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3.9.1 Vorgehen
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3.9.2 Definitionen in der Beschreibung der Rezidive
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3.10 Definitionen von Rahmenparametern
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3.11 Statistische Auswertung
-
4
Ergebnisse
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4.1 Patienten
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4.2 Primärtumoren
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4.2.1 Histologie
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4.2.2 Lokalisation der Primärtumoren
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4.2.3 Größe der Primärtumoren
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4.2.4 Operative Therapie
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4.2.4.1 Anzahl der Operationen vor Strahlentherapie
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4.2.4.2 Ausmaß der Resektion vor Strahlentherapie
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4.2.5 Strahlentherapie der Primärtumoren
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4.2.6
Verhältnis von Strahlengang zu primärer Tumorlokalisation
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4.2.7 Diagnostik
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4.3 Behandlungsergebnisse
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4.3.1 Rezidivfreie Intervalle
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4.3.2 Mittlere Überlebenszeiten
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4.3.3 Status am Ende des Beobachtungszeitraumes
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4.3.4 Mittlere Überlebenszeiten in Abhängigkeit vom Alter
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4.3.5 Mittlere Überlebenszeiten in Abhängigkeit von der Histologie
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4.3.6
Operative Eingriffe und Resttumorvolumen im Verhältnis zum zeitlichen Verlauf
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4.3.7 Mittlere Überlebenszeiten und rezidivfreie Intervalle in Abhängigkeit von Parametern der Strahlentherapie
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4.3.8 Rezidivlokalisationen im Verhältnis zur Dauer des rezidivfreien Intervalls und der Überlebenszeit
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4.4 Radiologisch diagnostizierte Rezidive
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4.4.1
Häufigkeit
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4.4.2 Histologie
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4.4.3 Alter, Geschlecht, Lokalisation
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4.4.4 Ausbreitung
-
4.4.5
Größe der Primärtumoren
-
4.4.6 Operative Therapie
-
4.4.6.1 Anzahl der Operationen vor der Strahlentherapie
-
4.4.6.2 Ausmaß der Resektion vor Strahlentherapie
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4.4.7 Strahlentherapie der Primärtumoren
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4.4.8 Abhängigkeit der Rezidivlokalisation (radiologisch erfaßbar oder nicht erfaßbar) von der Positionierung im Bestrahlungsvolumen
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4.4.9 Rezidivlokalisation bezogen auf den Primärtumor
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4.4.10
Verlauf
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4.4.11 Multifokale Rezidive
-
4.5 Zentrale Rezidive
-
4.5.1 Häufigkeit
-
4.5.2 Histologie
-
4.5.3 Lokalisation
-
4.5.4 Behandlungsergebnisse
-
4.5.5 Gesamtdosen
-
4.5.6 Multifokale Rezidive
-
4.5.7 Verhältnis von Zielvolumen und Bestrahlungsvolumen
-
4.6 Randrezidive
-
4.6.1 Häufigkeit
-
4.6.2 Histologie
-
4.6.3 Lokalisation und Ausbreitung
-
4.6.4 Behandlungsergebnisse
-
4.6.5
Gesamtdosen
-
4.6.6 Multifokale Rezidive
-
4.6.7 Distanz zum Primärherd
-
4.6.7.1 Abstand vom Rand der Primärläsion
-
4.6.7.2
Abstand zur Mitte der Primärläsion
-
4.6.8 Verhältnis von Zielvolumen und Bestrahlungsvolumen
-
4.7 Fernrezidive
-
4.7.1 Häufigkeit
-
4.7.2 Histologie
-
4.7.3 Lokalisation und Ausbreitung
-
4.7.4 Behandlungsergebnisse
-
4.7.5 Gesamtherddosen
-
4.7.6
Multifokale Rezidive
-
4.7.7 Abstand vom Rand des Primärherdes
-
4.7.8 Verhältnis von Zielvolumen und Bestrahlungsvolumen
-
4.8
Langzeitüberlebende
-
5
Diskussion
-
5.1 Patienten
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5.2 Tumoren
-
5.3 Therapie
-
5.4 Nachsorge
-
5.5 Verlauf
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5.5.1 Rezidivfreies Intervall und Überlebenszeit
-
5.5.2 Langzeitüberlebende
-
5.6 Klassifikation von Rezidiven
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5.7
Verteilung der Rezidive bezüglich der Primärläsion (Lokal-, Rand- und Fernrezidive)
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5.7.1 Verteilungsmuster
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5.7.1.1 Lokale Kontrolle
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5.7.1.2 Verteilungsmuster der zentralen und Randrezidive
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5.7.2 Ausbreitung und Malignität
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5.8 Rezidivlokalisationen im Strahlengang
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5.9 Therapeutische Konsequenzen
-
6
Zusammenfassung
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Danksagung
-
Literatur
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Erklärung an Eides Statt
Tabellen
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Tabelle 4.1.1: Altersverteilung, nach Histologie aufgeschlüsselt
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Tabelle 4.2.2: Lokalisation der Primärtumoren, nach Histologie aufgeschlüsselt
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Tabelle 4.2.3a: Maße der Primärläsionen - gesamt
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Tabelle 4.2.3b: Maße der Primärläsionen, nach Histologie aufgeschlüsselt
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Tabelle 4.2.4.1: Operationen vor Radiatio, aufgeschlüsselt nach Histologie
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Tabelle 4.2.4.2: Ausmaß der Resektion, aufgeschlüsselt nach Histologie
-
Tabelle 4.2.5.1a: Gesamtdosen, aufgeschlüsselt nach Histologie
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Tabelle 4.2.5.1b: Fraktionierungsschemata
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Tabelle 4.2.5.2: Fraktionierung und Gesamtdosis in Gy bei mittleren Einzeldosen von 2 und 3 Gy
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Tabelle 4.2.5.3a: Zahl der Fraktionen, aufgeschlüsselt nach mittlerer Einzeldosis und Gesamtdosis: anaplastische Astrozytome (n = 24)
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Tabelle 4.2.5.3b: Zahl der Fraktionen, aufgeschlüsselt nach mittlerer Einzeldosis und Gesamtdosis: Glioblastome (n = 84)
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Tabelle 4.2.5.4: Bestrahlungstechnik, aufgeschlüsselt nach Histologie
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Tabelle 4.2.5.5: Bestrahlungspläne, aufgeschlüsselt nach Histologie
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Tabelle 4.2.6a: Lokalisation der Primärtumoren im Bestrahlungsfeld, nach Histologie aufgeschlüsselt
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Tabelle 4.2.6b: Geographic misses, aufgeschlüsselt nach Bestrahlungsplanung
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Tabelle 4.3.1: Rezidivfreie Intervalle, aufgeschlüsselt nach Histologie
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Tabelle 4.3.2: Mittlere Überlebenszeiten, nach Histologie aufgeschlüsselt
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Tabelle 4.3.3: Status am Ende der mittleren Überlebenszeit, aufgeschlüsselt nach Histologie
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Tabelle 4.3.8: Rezidivfreies Intervall und Überlebenszeit, aufgeschlüsselt nach Rezidivtyp
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Tabelle 4.4.5a: Maße der Primärläsionen - Rezidivpatienten mit radiologischem Nachweis
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Tabelle 4.4.5b: Maße der Primärläsionen - Patienten ohne radiologischen Rezidivnachweis
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Tabelle 4.4.6.1a: Operationen vor Radiatio, aufgeschlüsselt nach Histologie - Rezidivpatienten mit radiologischem Nachweis
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Tabelle 4.4.6.1b: Operationen vor Radiatio, aufgeschlüsselt nach Histologie - Patienten ohne radiologisch nachweisbares Rezidiv
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Tab 4.4.6.1c Mittlere Anzahl der Operationen im Vergleich von Patienten mit und ohne radiologisch nachweisbares Rezidiv
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Tabelle 4.4.6.2: Ausmaß der initialen Resektion in Abhängigkeit vom Rezidivtyp
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Tabelle 4.4.7: Planungsmethoden
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Tabelle 4.4.8.1a: Lokalisation der Primärtumoren im Bestrahlungsfeld - radiologisches Rezidiv
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Tabelle 4.4.8.1b: Lokalisation der Primärtumoren im Bestrahlungsfeld - Patienten ohne radiologisch nachweisbares Rezidiv
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Tabelle 4.4.8.2: Lokalisation der radiologisch nachgewiesenen Rezidive im Bestrahlungsfeld
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Tabelle 4.4.9: Lokalisation der radiologisch nachweisbaren Rezidive bezogen auf den Primärtumor
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Tabelle 4.4.10: Rezidivfreies Intervall und Überlebenszeit bei den Patienten mit radiologisch nachweisbaren Rezidiven und den Patienten ohne radiologischen Rezidivnachweis, aufgeschlüsselt nach Histologie
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Tabelle 4.4.11: Anzahl der Rezidivlokalisationen, aufgeschlüsselt nach Histologie
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Tabelle 4.5.3: Histologie und Lokalisation der zentralen Rezidive
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Tabelle 4.5.4.1: Rezidivfreies Intervall bei den zentralen Rezidiven, aufgeschlüsselt nach Histologie
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Tabelle 4.5.4.2: Mittlere Überlebenszeit bei den zentralen Rezidiven, aufgeschlüsselt nach Histologie
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Tabelle 4.5.5: Gesamtdosen bei den zentralen Rezidiven, aufgeschlüsselt nach Histologie
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Tabelle 4.5.6: Anzahl der Rezidivlokalisationen der Lokalrezidive, aufgeschlüsselt nach Histologie
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Tabelle 4.5.7.1: Lokalisation der Primärtumoren der zentralen Rezidive im Bestrahlungsfeld
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Tabelle 4.5.7.2: Lokalisation der zentralen Rezidive im Bestrahlungsfeld
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Tabelle 4.6.4.1: Rezidivfreies Intervall der radiologisch nachgewiesenen Randrezidive, aufgeschlüsselt nach Histologie
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Tabelle 4.6.4.2: Mittlere Überlebenszeit der radiologisch nachgewiesenen Randrezidive, aufgeschlüsselt nach Histologie
-
Tabelle 4.6.5: Gesamtdosen der radiologisch nachgewiesenen Randrezidive, aufgeschlüsselt nach Histologie
-
Tabelle 4.6.6: Anzahl der Rezidivlokalisationen bei den Randrezidiven, aufgeschlüsselt nach Histologie
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Tabelle 4.6.7.1: Distanz zwischen Primärtumor und Randrezidiv, aufgeschlüsselt nach Histologie
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Tabelle 4.6.7.2: Distanz zwischen Zentrum des Primärtumors und Randrezidiv, aufgeschlüsselt nach Histologie
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Tabelle 4.6.8a: Lokalisation der Primärtumoren der Randrezidive im Bestrahlungsfeld
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Tabelle 4.6.8b: Lokalisation der Randrezidive im Bestrahlungsfeld
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Tabelle 4.7.4.1: Rezidivfreies Intervall, aufgeschlüsselt nach Histologie - Fernrezidive
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Tabelle 4.7.4.2: Mittlere Überlebenszeit, aufgeschlüsselt nach Histologie - Fernrezidive
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Tabelle 4.7.5: Gesamtdosen, aufgeschlüsselt nach Histologie - Fernrezidive
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Tabelle 4.7.6: Anzahl der Rezidivlokalisationen, aufgeschlüsselt nach Histologie - Fernrezidive
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Tabelle 4.7.7: Distanz zwischen Primärtumor und Fernrezidiv, aufgeschlüsselt nach Histologie
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Tabelle 4.7.8a: Lokalisation der Primärtumoren der Fernrezidive im Bestrahlungsfeld
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Tabelle 4.7.8b: Lokalisation der Fernrezidive im Bestrahlungsfeld
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Tabelle 4.8.3.1.1: Gesamtdosen, aufgeschlüsselt nach Histologie - Langzeitüberlebende
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Tabelle 4.8.3.1.2: Lokalisation der Primärtumoren der Langzeitüberlebenden im Bestrahlungsfeld
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Tabelle 4.8.4.1: Rezidivfreies Intervall, aufgeschlüsselt nach Histologie - Langzeitüberlebende
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Tabelle 4.8.4.2: Mittlere Überlebenszeit, aufgeschlüsselt nach Histologie - Langzeitüberlebende
Bilder
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Bild 3.9.1a: Übereinanderprojektion der Bildgebung vor der Behandlung (durchgezogene Linien) mit Primärtumor (1) und der Bildgebung nach der Behandlung (gestrichelte Linie) mit Rezidiv (2)
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Bild 3.9.1b: Bestrahlungsplanung Pat. Nr. 18
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Bild 3.9.1c: Präoperat. Bildgebung Pat. Nr. 18
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Bild 3.9.1d: Präoperative Bildgebung,multilokulärer Primärtumor Pat. Nr. 18 T2-Wichtung
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Bild 3.9.1e: Multilokuläres Rezidiv nach Operation und Strahlentherapie Pat. Nr. 18
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Bild 3.9.2a: Räumliche Beziehung vom Primärtumor zu Zentral-, Rand- und Fernrezidiven
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Bild 3.9.2b: Lokalisation der Raumforderungen im Strahlengang
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Bild 3.9.2.1a: Präoperative Bildgebung Pat. Nr. 14
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Bild 3.9.2.1b: Rezidiv nach Operation undStrahlentherapie Pat. Nr. 14
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Bild 3.9.2.2a: Präoperative Bildgebung Pat. Nr. 195
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3.9.2.2b: Kontrastmittelanreicherung im Bereich der Primärläsion nach Operation und Strahlentherapie Pat. Nr. 195
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3.9.2.2c: Zentrales und Randrezidiv im Bereich der Primärläsion Pat. Nr. 195
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3.9.2.3a: Präoperative Bildgebung Pat. Nr. 111
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3.9.2.3b: Kraniales Fernrezidiv und Zentralrezidiv Pat. Nr. 111
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Bild 3.10: Bildgebung vor Strahlentherapie, multifokaler Primärtumor Pat. Nr. 75
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Grafik 4.1.1a: Histogramm der Altersverteilung (alle Patienten)
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Grafik 4.1.2: Geschlechterverteilung, nach Histologie aufgeschlüsselt (n = 111)
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Grafik 4.2.2: Vom Primärtumor betroffene Hirnregionen, nach Histologie aufgeschlüsselt (n = 111)
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Grafik 4.2.5.1: Gesamtdosen, aufgeschlüsselt nach Histologie (n = 110)
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Grafik 4.2.5.2a: Histogramm über die mittleren Einzeldosen in Gy
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Grafik 4.2.5.2b: Gesamtdosen entsprechend der mittleren Einzeldosen (n = 108)
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Grafik 4.2.5.3: Fraktionierung, aufgeschlüsselt nach Histologie
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Grafik 4.3.1a: Histogramm über die rezidivfreien Intervalle - alle Patienten
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Grafik 4.3.1b: Boxplot der rezidivfreien Intervalle, aufgeschlüsselt nach Histologie
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Grafik 4.3.2a: Histogramm über die mittleren Überlebenszeiten
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Grafik 4.3.2b: Boxplot der mittleren Überlebenszeiten, aufgeschlüsselt nach Histologie
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Grafik 4.3.4: Mittlere Überlebenszeiten in Abhängigkeit vom Alter (n = 109)
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Grafik 4.3.5: Mittlere Überlebenszeiten in Abhängigkeit von der Histologie (n = 109)
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Grafik 4.3.6: Rezidivfreie Intervalle in Abhängigkeit vom Tumorvolumen vor Strahlentherapie (n = 82)
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Grafik 4.4.10: Überlebenszeiten, aufgeschlüsselt nach radiologischem Rezidivnachweis n = 109
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