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2  Literaturübersicht

2.1 Epidemiologie

Knapp 2% aller malignen Tumoren sind Hirntumoren (Kleihues et al. 2002). Maligne Gliome sind die häufigsten hirneigenen Tumoren des Erwachsenenalters und verursachen ca. 2% aller Todesfälle durch Krebserkrankungen (NCCN 1997). Unter den primären Gliomen stellen die Astrozytome mit 75-90% die größte Gruppe dar. Das Glioblastoma multiforme macht über 50% aller astrozytären Gliome aus (Wiestler und Schmidt 1998). In Deutschland erkranken jedes Jahr etwa 3.000 Menschen an einem Gliom.
Das SEER Programm des amerikanischen National Cancer Institute sammelt Inzidenz und Mortalität von malignen Tumoren aus ausgewählten populationsbasierten Krebsregistern der USA. Im Zeitraum von 1973-1997 zeigte sich hier, daß zwar Mortalität und Inzidenz von primären malignen Hirntumoren im höheren Alter (über 70 Jahre) zunehmen, die relativen Überlebensraten sich über die Zeit aber kontinuierlich verbessert haben. Glioblastompatienten, ältere Patienten und Patienten, welche nur eine Biopsie erhielten, haben die schlechteste Prognose (Barnholtz-Sloan et al. 2003).

2.2 Pathologie

Die Gliome werden nach einem histogenetischen Schema bezüglich ihrer wahrscheinlichen Ursprungszellen unterteilt. Dies kommt auch bei den malignen

WHO-Klassifikation ausgewählter Gliome

 

Astrozytäre Tumoren

 

Pilozytisches Astrozytom

WHO Grad I

Diffuses Astrozytom

WHO Grad II

Anaplastisches Astrozytom

WHO Grad III

Glioblastoma multiforme

WHO Grad IV

Nichtastrozytäre Tumoren

 

Oligodendrogliom

WHO Grad II

Anaplastisches Oligodendrogliom

WHO Grad III

Oligoastrozytom (sog. Mischgliom)

WHO Grad II

Anaplastisches Oligoastrozytom

WHO Grad III

Ependymom

WHO Grad II

Anaplastisches Ependymom

WHO Grad III

modifiziert nach Kleihues et al. 2002


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Gliomen zur Anwendung, wobei sich nach der jüngsten Änderung der WHO-Klassifikation (Kleihues und Cavenee 2000) einige Neubewertungen ergeben haben.

2.2.1 Pathohistologie

Die histopathologische Einteilung der malignen Gliome beruht im wesentlichen auf den mikroskopischen Merkmalen Tumorzelldichte, Zell- und Kernpolymorphie, Differenzierungsgrad, mitotische Aktivität, Endothelproliferate und Tumorgewebsnekrosen. In diesem Jahrhundert wurden mehrere Einteilungssysteme entwickelt. Am häufigsten werden die WHO-Klassifikation und das St.-Anne/Mayo-System verwendet. Die wichtigsten histologische Kriterien sind in diesen Klassifikationssystemen gleich. So sind Mikrozysten im allgemeinen mit niedriggradigen Tumoren und einer guten Prognose verbunden, während erhöhte Zelldichte, Mitosen, Gefäßproliferation, Zellatypien und Nekrosen in höhergradigen Tumoren zu finden sind und eine schlechte Prognose zur Folge haben. Unterschiede zwischen den Klassifikationssystemen ergeben sich aus der Bewertung dieser Kriterien. So ist z. B. eine eine einzelne Mitose im St.-Anne/Mayo-System das Zeichen eines Grad III Astrozytoms, während im WHO-System eine größere mitotische Aktivität notwendig ist (Prados und Levin 2000).
Unter Gefäßproliferation versteht man die Ausbildung von mehrschichtigen Blutgefäßen aus den bestehenden Kapillaren heraus. Die Angiogenese wird reguliert durch Induktoren und Inhibitoren, welche vom Tumor, von Endothelzellen und Makrophagen sekretiert werden. Hier wurden verschiedene immunhistochemische Marker entdeckt (VEGF, EGF, PDGF, bFGF), auf welche in 2.2.2 eingegangen wird.
Nekrotisierung ist ein typisches Zeichen für Glioblastoma multiforme und inkompatibel mit der Diagnose eines anaplastischen Astrozytoms. Zwei Typen von Nekrosen werden in Glioblastomen gefunden: zum einen großflächige zentrale Nekrosen, welche typischerweise in primären Glioblastomen auftreten, zum anderen multiple kleine irreguläre Strukturen mit umgebender Pseudopalisadisierung, welche in primären und sekundären Glioblastomen auftreten (Kleihues et al. 2000).
Die morphologische Klassifikation allein reicht aber nicht aus, um die Reaktion von anaplastischen Astrozytomen auf eine Behandlung sicher vorherzusagen, weshalb diesbezüglich die Hoffnung auf genetische oder immunhistochemische Typisierungen gesetzt wird, sowohl um die bisherige histologische Klassifikation zu unterstützen als [Seite 6↓]auch um neue, prognostisch relevante Subtypen zu identifizieren (Fuller et al. 2002).

2.2.2 Immunhistochemie und Genanalyse

Auf der molekulargenetischen und molekularbiologischen Ebene sind an den malignen Gliomen intensive Untersuchungen durchgeführt worden, die verschiedene Faktoren isoliert haben, welche mit den einzelnen Gliomtypen überzufällig häufig assoziiert sind. Zellkinetische Methoden mit der Verwendung von Proliferationsmarkern und proliferationsassoziierten Antigenen zur Einschätzung des proliferativen Potentials von Neoplasien wie z. B. MIB-1, einem monoklonalen Antikörper gegen Ki-67-Protein in Zellkernen (Nagashima et al. 1999) oder Antikörpern gegen PCNA (proliferationsassoziiertes Zellkernantigen), gewinnen zunehmend an Bedeutung, ihre Aussagefähigkeit ist aber noch nicht eindeutig bestimmt (Daumas-Duport 2002). So variiert etwa die Bestimmung des MIB-1 (Ki-67) Index deutlich zwischen einzelnen Laboren und kann noch nicht als absolutes Kriterium verwendet werden (Gudinaviciene et al. 2004).
Vermutlich ist eine Vielzahl von Entwicklungsschritten erforderlich, bevor aus einem Astrozyten ein Glioblastom entsteht. Ein wichtiger Teil dieses Prozesses sind die Inaktivierung von Tumorsupressionsgenen sowie die Aktivierung und vermehrte Expression von Onkogenen. Bei astrozytären Tumoren findet sich in etwa einem Drittel der Fälle eine Mutation des Gens p53 auf Chromosom 17, eine Veränderung, die auch bei zahlreichen anderen menschlichen Tumoren regelmäßig beobachtet wird. Dem Gen p53 wird eine wesentliche Rolle bei der Tumorsuppression zugeschrieben. Der Schlüsselregulator von p53 ist das Onkoprotein mdm2, welches p53 inaktivieren kann (Stark et al. 2003). Der Verlust von p53 auf Chromosom 17p ist assoziiert mit der vermehrten Expression von PDGFR (thrombozytenassoziierter Wachstumsfaktor-Rezeptor), welcher die Proliferation der Tumorzellen zu regulieren scheint.
Die Häufigkeit von Verlusten des kurzen Arms von Chromosom 9 steigt mit dem histologischen Tumorgrad (James 1991). Auch Allelverluste auf dem langen Arm von Chromosom 19 treten bei fast 50% der anaplastischen Astrozytome auf, jedoch nur bei wenigen Astrozytomen vom WHO-Grad II (von Deimling 1994). Ein Allelverlust auf dem langen Arm von Chromosom 10 findet sich bei über 90% der Glioblastome (Duerr et al. 1998), jedoch nur in 25% der anaplastischen Astrozytome und nur äußerst selten bei niedriggradigen Astrozytomen (Fults 1992).
[Seite 7↓]Auch die Amplifikation (Vervielfältigung) von Onkogenen scheint in der Pathogenese von Gliomen eine wichtige Rolle zu spielen. In bis zu 50% der Glioblastome finden sich sogenannte ”double-minute” (klein und doppelt) Chromosome, oft 50-100 an der Zahl, die es der Tumorzelle ermöglichen, ein bestimmtes Protein massiv verstärkt zu produzieren. Das auf Chromosom 7p befindliche EGFR (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor) -Gen ist bei ca. 40% amplifiziert (Kleihues et al. 2002). Die Zunahme von EGFR initiiert eine vermehrte DNA-Synthese und fördert die Zellteilung (Stark et al. 2003).
Die Amplifikation der Cyclin-abhängigen Kinase 4 (CDK4) auf Chromosom 12 ist in 10-20% der Glioblastome nachweisbar (Reifenberger et al. 1994).
Insgesamt ist angesichts der zahlreichen Entdeckungen der jüngeren Zeit zu hoffen, daß die Molekularbiologie eine Verbesserung der derzeitigen Gradierung von Gliomen ermöglichen wird und daß sich hier auch Perspektiven für die Therapie ergeben werden. Die neue WHO-Klassifikation versucht dieser Entwicklung gerecht zu werden und schließt deshalb das genetische Profil als Kriterium für die Klassifizierung eines Tumors soweit möglich mit ein (Kleihues et al. 2002).

2.2.3 Infiltratives Wachstum

Die Ausbreitung von Hirntumoren erfolgt zunächst durch die Anheftung von Tumorzellen an anliegende Strukturen. Im weiteren wird die umliegende extrazelluläre Matrix so moduliert, daß es die Migration der Tumorzellen ermöglicht. Eine wichtige Rolle in diesem Prozeß spielt die Sekretion verschiedener Proteasen, insbesondere von Metalloproteasen, welche mit ihrer lysierenden Wirkung auf umgebende Zellen und extrazelluläre Proteine als einer der Mediatoren der invasiven Qualität maligner Gliazellen identifiziert worden sind. Die Tumorzellen sind zusätzlich in der Lage, Inhibitoren dieser Proteasen zu sekretieren, wodurch sie eine Umgebung erzeugen, in der Wachstum und Stasis von ihnen kontrolliert werden (Uhm et al. 1997). Maligne Tumoren entwickeln außerdem die Fähigkeit, Blutgefäße zur Proliferation anzuregen. Anhand von in vivo-Studien an Nacktmäusen konnte gezeigt werden, daß die Tumorzellen ein massives und irreguläres Gefäßwachstum induzieren, das den Bedarf der Tumorzellen an PO2 und Nährstoffen zunächst deckt, bei zunehmendem Wachstum aber überfordert ist und dadurch die zentralen Nekrosen verursacht (Vajkoczy et al. 1998). Mediatoren dieses Prozesses sind unter anderen der VEGF [Seite 8↓](Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) und der Fibroblasten-Wachstumsfaktor (Nagashima et al. 1999).

2.2.4 Multizentrizität

Die Inzidenz multizentrischer maligner Gliome wurde lange Zeit als niedrig angesehen (Choucair et al. 1986, van Tassel et al. 1988). Jüngere Studien scheinen eine höhere Inzidenz anzudeuten (Kyritsis et al. 1993). Verschiedene Quellen weisen jedoch darauf hin, daß die Anzahl der Fälle, in denen Multifokalität festgestellt werden kann, eine Funktion der räumlichen Ausdehnung der untersuchten Gehirnsubstanz ist (Russell und Rubinstein 1977, Barnard und Geddes 1987). Angesichts der hohen infiltrativen Potenz der Tumorzellen und der oben beschriebenen Probleme, die Ausdehnung der Infiltration zu bestimmen, ist eine eindeutige Differenzierung zwischen multifokalen Gliomen, die sich von einer Läsion her ausgebreitet haben, und genuin multizentrischen Gliomen jedoch schwierig und höchstens histopathologisch möglich.

2.2.5 Natürlicher Verlauf

Unbehandelt beträgt die mittlere Überlebenszeit bei malignen Gliomen weniger als vier Monate (Walker et al. 1979). Die schnelle Größenzunahme des Tumors führt bereits in kurzer Zeit zu lebensbedrohlichen Einklemmungen. Dennoch sind die Todesursachen keinesfalls einheitlich. Auch ohne nachweisbares massives Tumorwachstum versterben Patienten an generalisierter neurologischer Deterioration (Silbergeld et al. 1991), ein Hinweis auf die ausgedehnte Infiltration der malignen Zellen.

2.3 Klinik

Patienten mit malignen Gliomen präsentieren sich gewöhnlich mit subakuten, progredienten neurologischen Defiziten, typischerweise fokalneurologische Ausfälle oder Persönlichkeitsveränderungen entsprechend der Lokalisation des Tumors im Gehirn. Bei Läsionen in der linken Hemisphäre überwiegen Einschränkungen der Sprache inklusive des sprachlichen Erinnerungs- und Schlußfolgerungsvermögens sowie der rechtsseitigen Kraft und Geschicklichkeit. Bei Läsionen in der rechten Hemisphäre treten vor allem Defizite der optischen Wahrnehmung, der linksseitigen [Seite 9↓]Aufmerksamkeit und der visuokonstruktiven Fähigkeiten sowie der linksseitigen Kraft und Geschicklichkeit auf. Frontale Tumoren beeinflussen die exekutiven Funktionen. Durch die Unterbrechung des Informationsflusses im Gehirn können aber auch Tumoren in anderen Hirnregionen diese Defizite verursachen (Gilbert et al. 2000). Epileptische Anfälle sind in 20-40% der Fälle eines der ersten Symptome (Moots et al. 1995). Unspezifischer Kopfschmerz und Hirndruckzeichen sind ebenfalls häufig (Matkovic et al. 1984). Die klinischen Symptome können sich aufgrund von Tumorblutungen auch sehr plötzlich mit massiven Defiziten manifestieren.

2.4 Diagnostik

Die Diagnostik maligner Gliome stützt sich neben der immer notwendigen histopathologischen Verifikation vor allem auf die bildgebenden Verfahren. Auch die Klinik kann Hinweise geben. Die Computertomographie und die Magnetresonanzbildgebung sind jedoch die wichtigsten nichtinvasiven diagnostischen Hilfsmittel. Fernerhin bieten PET (positron emission tomography), SPECT (single photon emission computed tomography) und MRS (magnetic resonance spectroscopy) die Möglichkeit, die Aktivität von Tumoren zu begutachten. Die Darstellung der metabolischen Aktivität des Tumors in der PET kann Hinweise auf das Ansprechen des Tumors auf eine Therapie geben oder bei der Differentialdiagnose Tumorrezidiv vs. Strahlennekrose hilfreich sein. Strahlennekrosen sind in der CT und der MR von Rezidiven oft kaum zu unterscheiden. Beide können auch klinisch ähnliche Zeichen aufweisen (Brada und Yung 2000).

2.4.1 Bildgebung

2.4.1.1 CT

Unbehandelte Gliome können in der CT ein recht unterschiedliches Bild zeigen. Sie können sowohl hypodense, isodense als auch hyperdense (aufgrund hoher Zelldichte und Blutungen) Areale aufweisen. Nach Gabe von Kontrastmittel können sie sich, sofern sie das Kontrastmittel überhaupt anreichern, als ring- oder girlandenförmige Zone um ein hypodenses Areal darstellen, wobei das hypodense Areal einer Nekrose entspricht. Die Kontrastmittel anreichernde Region entspricht einer Zone mit gestörter [Seite 10↓]Blut-Hirn-Schranke und nicht unbedingt der maximalen Ausdehnung des Tumors (Kelly et al. 1987a). Diese Region kann unter Kortikoidtherapie zusätzlich verringert sein (Müller 1998). Umgeben ist sie gewöhnlich von einem nicht Kontrastmittel anreichernden hypodensen Ödemgebiet.

2.4.1.2 MR

Der Vergleich von Magnetresonanzbildgebung (MR) und Computertomographie (CT) hat gezeigt, daß die MR die tatsächliche Ausdehnung der malignen Läsionen besser darstellt als die CT (Ten Haken et al. 1992), auch wenn bioptische Untersuchungen ausweisen, daß selbst in der MR unauffälliges Hirngewebe infiltrierende Tumorzellen enthalten kann. Selbst bei T2-gewichteten Aufnahmen gilt dies in über der Hälfte der Fälle (Earnest et al. 1988), allerdings vor allem bei niedrig malignen Gliomen (Watanabe et al. 1992). Auch in der MR kann mit Hilfe von Kontrastmitteln eine Störung der Blut-Hirn-Schranke aufgezeigt werden, und analog korrespondiert das Kontrastmittel anreichernde Areal mit der histopathologisch durch endotheliale Proliferation und Neuvaskularisation gekennzeichneten Region. Aber selbst die MR kann nicht sicher genug zwischen Gliomen, Hirninfarkt, Abszeß (und anderen infektiösen Prozessen) und demyelinisierenden Erkrankungen differenzieren, so daß die pathologische Abklärung unverzichtbar ist (Darwin et al. 1986). Überlegen ist die CT der MR in der Darstellung von Kalzifizierungen, was ihr einen gewissen Vorteil bei der Diagnose niedrigmaligner Gliome gibt (Byrne 1994). Thornton et al. (1992) fanden, daß im Durchschnitt 19% der Tumormasse, die mit den bildgebenden Verfahren CT und MR gezeigt werden konnte, nur in der CT zu sehen waren.
Grosu et al. (2002) berichten, daß die 123I-α-Methyl-Tyrosin-Single Photon Emission CT (IMT-SPECT) der MR in der postoperativen Identifikation von intrakraniellem Tumormaterial überlegen ist und perspektivisch eine wichtige Rolle in der Planung postoperativer Strahlentherapie einnehmen wird.

2.4.2 Biopsie

Zur histologischen Verifizierung der Diagnose erfolgt die Probengewinnung entweder über die offene Biopsie oder die stereotaktische Serien-Biopsie, wenn sich der Tumor in einer ungünstigen Lokalisation befindet, z. B. im Hirnstamm bzw. wenn der Patient [Seite 11↓]aus anderen Gründen nicht für eine offene Biopsie geeignet ist.
Die stereotaktische Biopsie erfolgt gewöhnlich in Intubationsnarkose, oft in Lokalanästhesie. Die aus der MR oder CT gewonnenen dreidimensionalen Daten werden dazu verwendet, die Koordinaten für die Biopsie im stereotaktischen Ring zu berechnen. Die histologische Auswertung der Biopsate und die daraus folgende Tumorgraduierung erfolgt im Optimalfall durch sofortige Schnellschnittdiagnostik. Bei entsprechender Durchführung ist die diagnostische Sicherheit bei stereotaktischer Serien-Biopsie der offenen Biopsie durchaus gleichwertig (McGirt et al. 2003).

2.5 Therapie maligner Gliome

Grundlagen der Gliomtherapie sind Operation und Bestrahlung des Tumors. Unter Umständen profitieren die Patienten auch von einer zusätzlichen Chemotherapie. In der Erprobung befinden sich neben der systemischen Behandlung mit Chemotherapeutika (einzeln oder in Kombination) Therapien, die auf die Behinderung des Zellwachstums, der Tumordifferenzierung, der Tumorinvasion und der Angiogenese abzielen. Gentherapie versucht die mutierten oder fehlenden Tumorsupressorgene in malignen Gliomen zu ersetzen oder Zellen selektiv für eine Chemotherapie empfindlich zu machen. Immuntherapeutische Ansätze schließen die Aktivierung des Immunsystems durch Zytokine, interstitielle Einbringung von aktivierten autologen T-Lymphozyten und radiomarkierten Antikörpern oder rekombinierten Proteinen, bestehend aus Tumorantigen und konjugierten Toxinen, sowie die lokale Applikation von aktivierten autologen T-Lymphozyten mit ein (Westphal 1998). Fernerhin wird die interstitielle Applikation von verschiedenen Substanzen entweder in Form von imprägnierten Polymeren oder durch langsame kontinuierliche Infusionen mittels Katheter untersucht (Chang et al. 2001).

2.5.1 Chirurgie

Eine akkurate Tumordiagnose setzt einen chirurgischen Eingriff voraus. Die Bildgebung allein kann die Diagnose nicht sicher stellen. Die Möglichkeiten neurochirurgischer Eingriffe sind allerdings durch die schlechte intraoperative Abgrenzbarkeit maligner Gliome eingeschränkt, insbesondere in der Nähe der Läsion zu vitalen Strukturen. Eine (radikale) Entfernung des gesamten Tumors mit einer großzügigen Sicherheitsmarge, [Seite 12↓]wie in anderen Bereichen des Körpers möglich, ist im Gehirn nicht praktikabel. Die Ziele der Operation sind entsprechend eine Sicherung der Diagnose durch die Gewinnung von Tumorgewebe zur histologischen Untersuchung sowie eine größtmögliche Extirpation bzw. Volumenreduktion des Tumors, um die neurologischen Ausfälle zur Rückbildung zu bringen, den Hirndruck zu reduzieren und die Voraussetzungen für weitere therapeutische Maßnahmen zu verbessern (Chemo-, Strahlentherapie). Durch intraoperatives Brain-Mapping, Magnetstimulation und evozierte Potentiale kann der Erhalt der neurologischen Funktionen geprüft werden (Skirboll et al. 1996). Absolute Indikationen für eine Operation sind Tumoren in funktionell stummen Hirngebieten ohne direkte Nachbarschaft zu funktionell relevanten Hirnarealen bei guter Zugänglichkeit. Sorgfältig abzuwägen gilt es bei Patienten, die diese Bedingungen nicht erfüllen. Als inoperabel aufgrund ihrer räumlichen Lage gelten Schmetterlingsgliome, Hirnstammgliome, Stammgangliengliome sowie multiple Gliome. Hier beschränkt sich das operative Vorgehen auf die stereotaktische Entnahme von Biopsaten (Schackert 1998).
Die Resektion des Tumors wird üblicherweise mit Hilfe eines Operationsmikroskops durchgeführt. Dabei wird der Tumor zunächst von innen her dekomprimiert und dann die makroskopische Tumorgrenze dargestellt. Nach Möglichkeit bis zu dieser Grenze bzw. sogar darüber hinaus wird das befallene Gewebe entfernt. Unterstützend können hierbei noch die Neuronavigation (Wirtz et al. 2000) und die Fluoreszenzmarkierung des Tumors mit Aminolävulinsäure zur besseren Darstellung der Tumorgrenzen unter Fluoreszenzlicht (Stummer et al. 2000) eingesetzt werden. Weitere intraoperative Hilfsmittel sind der Ultraschallaspirator und die bipolare Koagulation (Mehdorn und Stark 2004).

2.5.2 Strahlentherapie

2.5.2.1 Konventionelle Strahlentherapie

Postoperative Strahlentherapie maligner Gliome verbessert die mediane Überlebenszeit der Patienten. Bei Glioblastomen verdoppelt sie sich trotz relativer Strahlenresistenz der Tumoren von 4-5 Monaten auf 9-12 Monate (Walker et al. 1979). Aufgrund der geringen Inzidenz von multiplen Gliomen bei Überwiegen von Lokalrezidiven (Wallner et al. 1989) sowie signifikanten Nebenwirkungen bei gleicher [Seite 13↓]medianer Überlebenszeit ist man von der Ganzhirnbestrahlung abgekommen (Shibamoto et al. 1990). Statt dessen steht die höher dosierte, lokal begrenzte Strahlentherapie im Vordergrund. Möglich geworden ist dies durch die verbesserte Technik von Planung und Applikation. Üblich ist bei der externen Strahlentherapie derzeit die computergestützte Bestrahlungsplanung zur Erfassung der erweiterten Tumorregion zusätzlich eines Sicherheitsabstands von 2-3 cm (Aydin et al. 2001). Bestrahlt wird gewöhnlich mit täglichen Dosen von 1,8 bis 2 Gy über sechs Wochen, bis zu einer Gesamtherddosis von 60 Gy (Gray). Experimentelle Untersuchungen wie etwa die von Wild-Bode et al. (2001), welche andeuten, daß subletale Strahlendosen die Migrationsbereitschaft und Invasivität von Glioblastomzellen erhöhen, legen eine weitere Erhöhung der Gesamtherddosis nahe. Eine signifikante Verbesserung der medianen Überlebenszeit durch Hochdosistherapie konnte bislang jedoch noch nicht sicher nachgewiesen werden (Chan et al. 2002). Auch eine Hyperfraktionierung der Strahlendosen, also die häufigere Bestrahlung mit geringeren Einzeldosen über denselben Zeitraum sowie Versuche mit beschleunigten (akzelerierten) Schemata konnten die Überlebenszeiten nicht verbessern (Prados et al. 2001, Werner-Wasik et al. 1996). Ebenso wenig zeigten Therapien mit radiosensibilisierenden Substanzen wie BUdR über die Ergebnisse der Standardtherapie hinausgehende Erfolge auf (Prados et al. 1999). Bei Patienten mit schlechter Prognose, bei denen palliative Gesichtspunkte stärker im Vordergrund stehen, konnte sogar gezeigt werden, daß eine Reduktion der Gesamtdosis in hypofraktionierten Behandlungsprotokollen keine Verschlechterung der Überlebenszeit mit sich brachte (Chang-EL et al. 2003, Phillips et al. 2003).
Zur Planung der Therapie stehen inzwischen dreidimensionale computergestützte Planungssysteme zur Verfügung, mit deren Hilfe multiple Bestrahlungsfelder auf das Bestrahlungsvolumen ausgerichtet werden und so eine intensitätsmodulierte Strahlentherapie ermöglichen (Bördlein 2003). Die 3D-Bestrahlungsplanung führt allein noch nicht zu einer Verbesserung der lokalen Kontrolle und der Überlebensrate. Sie gibt jedoch die Möglichkeit, das gesunde Gewebe besser zu schützen (Grosu et al. 1998). Für die Durchführung der Bestrahlung verläßt man sich weiterhin auf rigide, nicht invasive Kopffixierungen wie etwa thermoplastische Gesichtsmasken zur reproduzierbaren Kopflagerung.


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2.5.2.2  Weitere strahlentherapeutische Verfahren: lokale Hochdosistherapie (”Boost”)

2.5.2.2.1 Brachytherapie

Hierunter versteht man die permanente oder vorübergehende Einführung radioaktiver Strahler in das erkrankte Gewebe. Ziel der Therapie ist, eine größtmögliche lokale Strahlendosis bei weitestgehender Schonung der gesunden, weiter entfernt liegenden Hirnareale zu erreichen. Durchgeführt wird die Therapie nach konventioneller externer Radiatio entweder mit der stereotaktischen Implantation radioaktiver ”Seeds” oder durch ein sogenanntes After-Loading nach stereotaktisch geführter Einbringung von Kathetern. Mit dieser Methode können sehr hohe Dosen im Tumorbereich verabreicht werden, was allerdings ein erhöhtes Risiko von Strahlennekrosen nach sich zieht. Ein Überlebensvorteil konnte bislang nicht gezeigt werden (Laperriere et al. 1998).

2.5.2.2.2 Stereotaktische Konvergenzbestrahlung oder Präzisionsstrahlentherapie

Auch hierbei zielt die Therapie auf die Einbringung einer hohen Strahlendosis ins befallene Gewebe unter weitestmöglicher Schonung des gesunden. Die externe, stereotaktische Einzeitstrahlentherapie nutzt die Möglichkeiten moderner bildgebender Verfahren und computergestützter, dreidimensionaler Bestrahlungsplanung aus, um mit speziellen Bestrahlungstechniken (isozentrische Bögen, kollimierte Einzelfelder, Intensitätsmodulation, Gamma-Knife) gezielt das Dosisvolumen auf einen kleinen Bereich zu konzentrieren. Ein eindeutiger Vorteil dieser Verfahren beim Glioblastom konnte bisher nicht gezeigt werden bzw. gilt allenfalls bei stark vorselektierten Patientenkollektiven (Grabenbauer 2004).
Weitere strahlentherapeutische Verfahren wie die Thermoradiotherapie (Sneed et al. 1998) oder die Neutroneneinfangtherapie (Laramore und Spence 1996) sind spezialisierten Zentren vorbehalten und bedürfen noch weiterer klinischer Studien.

2.5.3 Chemotherapie

Eine Chemotherapie kann vor, während und nach der Strahlentherapie sowie als Rezidivbehandlung durchgeführt werden. Am gebräuchlichsten ist die adjuvante Gabe, also die Durchführung einer Chemotherapie nach Abschluß der Strahlentherapie. [Seite 15↓]Substanzen wie Bromodesoxyuridin, welche die Empfindlichkeit von Tumorzellen gegenüber der Radiotherapie erhöhen sollen, werden während der Strahlenbehandlung gegeben. Die neoadjuvante Behandlung, also die Durchführung von Chemotherapiezyklen vor Beginn der Strahlentherapie wird untersucht, ein entscheidender Vorteil konnte aber noch nicht gezeigt werden (Mathieu et al. 2004). Die Therapie maligner Gliome mit chemischen Substanzen ist aufgrund ihrer schwierigen Zugänglichkeit im zentralen Nervensystem (Blut-Hirn-Schranke) und ihrer relativen Chemoresistenz (z. B. durch Mutationen von Onkogenen oder Tumorsupressorgenen, Überexpression von Multiresistenzgenen) begrenzt. Dennoch haben sich einige Chemotherapeutika herauskristallisiert, welche erfolgreich zur Behandlung maligner Gliome verwendet werden. Als Einzeltherapeutikum wurden vor allem Nitrosoharnstoffderivate eingesetzt, seit einigen Jahren wird auch Temozolomid zunehmend häufiger verwendet. Im Rahmen von Polychemotherapieschemata werden zudem Procarbazin, Vincristin und VM26 eingesetzt. Am häufigsten wird das PCV (Procarbazin, CCNU, Vincristin) -Schema verwendet. In Europa werden aufgrund des günstigen Toxizitätsprofils oft ACNU und VM26 als Kombinationstherapie eingesetzt (Weller et al. 2003). In der Metaanalyse konnte für die nitrosoharnstoffbasierte Chemotherapie in Kombination mit tumorverkleinernder Operation und Strahlentherapie ein Zugewinn an medianer Überlebenszeit von 2 Monaten im Vergleich zur alleinigen neurochirurgischen und radiotherapeutischen Behandlung nachgewiesen werden (Stewart et al. 2002).
Bromodeoxyuridin (BrdU) wurde vielfach als strahlensensibilisierende Substanz in der Behandlung maligner Gliome eingesetzt und zeigte in Phase II-Studien zumindest bei anaplastischen Astrozytomen positive Resultate, eine aktuelle Phase III-Studie der RTOG, welche die Gabe von BrdU bei Patienten mit anaplastischen Astrozytomen zusätzlich zur Strahlentherapie und Chemotherapie mit PCV untersuchte, kam aber zu dem Ergebnis, daß sich für die Patienten durch die zusätzliche Gabe von BrdU kein Überlebensvorteil ergab (Prados et al. 2004).
Das seit April 1999 in Deutschland für die Behandlung von Glioblastomrezidiven zugelassene Alkylans Temozolomid wird in den letzten Jahren zunehmend auch für die Ersttherapie von malignen Gliomen verwendet (Stupp et al. 2002, Chibbaro et al. 2004). Diese Substanz hat eine gute Liquorgängigkeit, ist oral applizierbar und gut verträglich mit wenig Nebenwirkungen auch bei der Applikation über einen längeren Zeitraum (Brada et al. 2001). In einer vergleichenden Studie (Yung et al. 2000) zeigte [Seite 16↓]sich Temozolomid in der Behandlung von Glioblastomrezidiven bezüglich der Länge des rezidivfreien Intervalls gegenüber Procarbazin überlegen und verursachte weniger unerwünschte Arzneimittelwirkungen, fernerhin waren die gesundheitsbezogenen Lebensqualitätsparameter der Temozolomidpatienten besser. Temozolomid wird inzwischen auch als Kombinationspräparat in unterschiedlichen Polychemotherapieschemata zur Behandlung von Glioblastomrezidiven untersucht und zeigt auch hier eine relativ gute Verträglichkeit und leichte Verbesserungen des progressionsfreien Intervalls (z. B. Gruber und Buster 2004, Chua et al. 2004).
Der lebensverlängernde Effekt der adjuvanten (Poly-) Chemotherapie konnte bislang überwiegend bei vorselektierten Kollektiven mit jüngeren Patienten in gutem Allgemeinzustand und Grad III-Tumoren gezeigt werden, so daß der Einsatz bei der Ersterkrankung mit Glioblastoma multiforme noch umstritten ist. Aufgrund der uneinheitlichen Datenlage werden Patienten mit Grad-III-Gliomen derzeit noch zentrumsabhängig unterschiedlich behandelt. Eine adjuvante Chemotherapie ist noch nicht Standard bei der Erstbehandlung von anaplastischen Astrozytomen, während für Grad-IV-Gliome der Einsatz einer Chemotherapie in der Ersttherapie noch gänzlich in Frage steht (Hau und Bogdahn 2004).
Einen Sonderstatus nehmen Tumoren mit oligodendroglialen Anteilen ein. Diese sprechen besser auf eine Chemotherapie an. PCV und Temozolomid sind die Substanzen, welche bei oligodendroglialen Tumoren lebensverlängernde Wirkung gezeigt haben (Jeremic et al. 2004). Es konnten fernerhin molekulargenetische Subtypen identifiziert werden, welche aufgrund des verbesserten Ansprechens auf Chemotherapie prognostisch günstig sind (Ino et al. 2001).
Um die Wirksamkeit einer Chemotherapie zu erhöhen, sind verschiedene Methoden erprobt worden. Hierzu zählen die intraoperative lokale Einbringung (Instillation) von zytotoxischen Substanzen, die intraarterielle Applikation von Chemotherapeutika und die Hochdosis-Chemotherapie. Bei umschriebenen Patientenkollektiven konnte das Einbringen von biologisch abbaubaren „Wafers“ mit BCNU eine Verlängerung der mittleren Überlebenszeit um 1 Monat bewirken (Westphal et al. 2003), die intraarterielle Applikation wurde aufgrund ihrer erheblichen Toxizität wieder verlassen (Shapiro et al. 1992). Bei der Hochdosis-Chemotherapie sind bisher lediglich die Ergebnisse bei den Oligodendrogliomen nicht enttäuschend gewesen (Burton und Prados 1999).
Insgesamt ist zu konstatieren daß die Suche nach neuen und effektiveren Wirkstoffen wie auch die Suche nach günstigen Kombinationen und Applikationen weiterhin [Seite 17↓]notwendig ist. Eine Übersicht über derzeit in der Erprobung befindliche Substanzen und Kombinationen geben Hau und Bogdahn (2004).

2.6 Behandlungsergebnisse

2.6.1 Operative Therapie

Eine möglichst umfassende Resektion der Tumormasse, welche aufgrund des infiltrativen Wachstums und der schlechten Abgrenzbarkeit der malignen Gliome allerdings vor allem eine zytoreduktive Funktion hat, verbessert die Prognose sowohl von anaplastischen Astrozytomen als auch von Glioblastoma multiforme. Eine über einen Zeitraum von 24 Jahren durchgeführte Analyse von 21.493 Patienten mit primären malignen Hirntumoren ergab, daß Patienten, bei welchen lediglich eine Biopsie durchgeführt wurde, verglichen mit den teilresezierten Patienten unabhängig von der Histologie schlechtere relative Überlebensraten hatten (Barnholtz-Sloan et al. 2003).
Lacroix et al. (2001) konnten in einer retrospektiven Analyse von 416 Patienten mit Glioblastoma multiforme nachweisen, daß eine Resektion von 98% oder mehr des makroskopisch sichtbaren Tumorvolumens einen deutlichen positiven Effekt auf die Verlängerung der Überlebenszeit hatte. Die Gruppe der Patienten, bei denen eine Resektion von 98% oder mehr des makroskopisch sichtbaren Tumorvolumens durchgeführt wurde, zeigte eine mediane Überlebenszeit von 13 Monaten, die Patienten mit einem geringeren Resektionsvolumen zeigten eine mediane Überlebenszeit von 8,8 Monaten.
Auch für infiltrative niedriggradige Gliome konnte in einer retrospektiven Studie (Schmidt et al. 2003) gezeigt werden, daß das rezidivfreie Intervall bei Patienten, welche eine größtmögliche Tumorresektion erhalten hatten, mit 49 Monaten länger war als bei Patienten nach einer subtotalen Resektion (25 Monate) oder Biopsie (24 Monate).
Einschränkend ist hierzu natürlich anzumerken, daß nicht oder schlecht operable Patienten ohnehin eine schlechtere Prognose haben, da entweder der Tumor sehr nah an essenziellen Hirnarealen liegt bzw. diese bereits infiltriert hat, oder es sich um ältere Patienten und Patienten in einem schlechten Allgemeinzustand handelt.


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2.6.2  Operation und Strahlentherapie

1979 veröffentlichten Walker et al. eine retrospektive Untersuchung, welche die Ergebnisse von drei Studien der Brain Tumor Study Group zur Behandlung maligner Gliome zusammenfaßte. Hier wurden die Überlebenszeiten von 621 Patienten mit malignen Gliomen verglichen, welche unterschiedliche Therapien erhielten. Die 194 Patienten, welche operiert, aber nicht bestrahlt wurden, hatten eine mediane Überlebenszeit von 18 Wochen. Die 56 Patienten, welche eine Operation und 50 Gy Strahlentherapie erhielten, hatten eine mediane Überlebenszeit von 28 Wochen. Die 33 Patienten, welche eine Operation und 55 Gy Strahlentherapie erhielten, hatten eine mediane Überlebenszeit von 36 Wochen. Die 270 Patienten, welche eine Operation und 60 Gy Strahlentherapie erhielten, hatten sogar eine mediane Überlebenszeit von 42 Wochen. Die Patientengruppen waren bezüglich der Faktoren Alter, Histologie und Klinik (Karnofsky-Index) vergleichbar. Die Unterschiede in der medianen Überlebenszeit waren statistisch signifikant. Diese Untersuchung untermauerte die Bedeutung der Kombination von Operation und Strahlentherapie als Standardtherapie der malignen Gliome. Auch neuere Untersuchungen belegen die Überlegenheit von Operation und postoperativer Radiotherapie gegenüber der alleinigen Operation (Laperriere et al. 2002).

2.7 Prognostische Kriterien

2.7.1 Patientenbezogen

Als aussagekräftigste Variable mit prognostischer Bedeutung, die auch einer multivariaten Analyse standhält, konnte bei Patienten mit malignen Gliomen das Alter der Patienten bei Diagnosestellung identifiziert werden (Barker et al. 1996). In der Altersgruppe bis 45 Jahre bei Diagnosestellung lag in der Studie von Würschmidt die mittlere Überlebenszeit von Patienten mit malignen Gliomen nach Operation und Radiatio bei 17,9 Monaten, verglichen mit 12,9 Monaten in der Altersgruppe 46-61 Jahre und 9,7 Monaten in der Altersgruppe über 61 Jahre. (Würschmidt et al. 1995). Eine weitere wichtige Variable, die mit der Überlebenszeit positiv korreliert, ist der Karnofsky-Status (KPS) bei Diagnosestellung; weniger bedeutsam erscheinen Faktoren wie Symptomdauer und neurologische Defizite (Grabenbauer 2004). Da der Karnofsky-Status allerdings auch stark mit dem Alter korreliert (Gilbert et al. 2000), wird er in [Seite 19↓]einigen Studien nicht zusätzlich zum Alter erhoben.

2.7.2 Tumorbezogen

Ein wesentlicher prognostischer Faktor bei Gliomen ist die histologische Diagnose, sowohl bezogen auf die Therapieplanung als auch auf die Überlebenszeit. Für niedriggradige Gliome werden nach 10 Jahren Überlebensraten nach Therapie von 21% und 16% selbst nach 20 Jahren berichtet (Laws et al. 1984). Bei höhermalignen Gliomen stellte eine prospektive randomisierte Studie mit 626 Patienten der RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) und der ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) nach Therapie für anaplastische Astrozytome eine mittlere Überlebenszeit von 28 Monaten und eine 18-Monats-Überlebensrate von immerhin 62% fest, während das Glioblastoma multiforme bei 8 Monaten mittlerer Überlebenszeit und nur 15% 18-Monats-Überlebensrate lag (Chang et al. 1983). Allerdings kommt hinzu, daß die Patienten mit anaplastischen Astrozytomen im Schnitt 10 – 20 Jahre jünger sind als Patienten mit Glioblastoma multiforme, so daß die bessere Prognose der anaplastischen Astrozytome eher aus der Kombination von jüngerem Lebensalter und Histologie begründbar ist als aus der Histologie allein (Brada und Yung 2000).
Für anaplastische Astrozytome ist ein Zugewinn an Lebenserwartung durch Strahlentherapie zusätzlich zur konventionellen externen Bestrahlung z. B. durch Brachytherapie nicht belegt und ist deshalb bei Patienten mit dieser histologischen Diagnose nicht Standard. Dafür scheinen anaplastische Astrozytome besser auf adjuvante Chemotherapie anzusprechen als Glioblastome (Prados und Levin 2000).

2.7.3 Therapiebezogen

Prognostisch relevant ist bei Patienten mit chirurgischen Eingriffen die Ausdehnung der Resektion bzw. das Resttumorvolumen, da eine größtmögliche Tumorentfernung die Überlebenszeit erhöht (Devaux et al. 1993). Strahlentherapeutisch wurde für die Gesamtherddosis (GHD) nur hinsichtlich einer Mindestdosis von über 50 Gy eine positive Bedeutung nachgewiesen (Walker et al. 1979). Verglichen mit Patienten, die postoperativ eine GHD von 60-80 Gy erhielten, konnte in der Studie von Nakagawa et al. (1998) bei Patienten, die postoperativ eine GHD von 90 Gy erhielten, keine Verlängerung der Überlebenszeit beobachtet werden. Die lokale Kontrolle in der [Seite 20↓]Hochdosisgruppe war zwar besser, doch dafür war die Strahlennekroserate in dieser Gruppe erhöht. Fernerhin fanden Kiebert et al. 1998 (EORTC trial 22844), allerdings in einer Studie zur Strahlenbehandlung von niedrigmalignen Gliomen, eine negative Korrelation zwischen Dosishöhe und Lebensqualität.

2.8 Lokale Ausbreitung

2.8.1 Pathologie, Pathohistologie und Tumorbiologie

Auch wenn hochmaligne Gliome in sehr unterschiedlichen Formen auftreten können, präsentieren sie sich gewöhnlich als dreischichtiges Phänomen: ein oder mehrere nekrotische Areale im Zentrum, umgeben von einem Saum variabler Breite mit einer hohen Zelldichte von teilweise bizarr verformten Zellen, und weiter außen eine Region, in der sich diffus infiltrierende maligne Zellen mit einem teilweise höheren Differenzierungsgrad in weniger hoher Zelldichte finden lassen (Burger 1988), welche mit Schnellschnittmethoden nicht sicher als Tumorzellen identifizierbar sind. Diese Tumorzellen weisen in vitro eine hohe Motilität auf, ein Hinweis auf ihre invasive Kapazität. Dieses Ausbreitungsschema konnte auch im Tierversuch nachgewiesen werden, wo maligne Gliomzellen in Versuchstiere injiziert wurden. Hier ließen sich ebenfalls Tumorzellen jenseitig des Bereichs der Blut-Hirn-Schrankenstörung, der Tumorvaskularisierung und der soliden Tumormasse nachweisen, alles Parameter, die in der Diskussion um die Sichtbarmachung der Tumorgrenzen eine Rolle spielen (Silbergeld und Chicoine 1997). Histopathologische Untersuchungen identifizieren den Infiltrationsmodus des Tumors als entlang von kompakten Fasersträngen wie dem Corpus callosum und der Gratioletschen Sehstrahlung (Maxwell 1946) und entlang dem subependymalen Gewebe sowie durch Aussaat über den cerebrospinalen Liquor, sofern der Tumor Zugang zum Liquorsystem hat, aber auch als transkortikal. Bei der Ausbreitung über den Liquor ist sowohl eine Streuung innerhalb der Ventrikel als auch über den Subarachnoidalraum beobachtbar (Arita et al. 1994, Tamura et al. 1993). Eine Metastasierung außerhalb des ZNS ist äußerst selten, kommt jedoch vor (Trattnig 1990). Tierexperimente legen die Vermutung nahe, daß die geringe Neigung zur Metastasierung keine natürliche Eigenschaft der malignen Gliome ist, sondern durch die spezifischen topographischen Gegebenheiten des Gehirns bedingt ist (Huang et al. [Seite 21↓]1995).

2.8.2 Lokalisation

Bei Erwachsenen sind maligne Gliome überwiegend supratentoriell (Atlas 1991) zu finden. In der Reihenfolge der Häufigkeit der betroffenen Hirnregion treten sie vorwiegend frontal, parietal und temporal auf, ohne daß die rechte oder die linke Hirnhälfte bevorzugt wird. Beidseitige oder zentrale Prädilektionsstellen sind selten, aber um so schwieriger zu behandeln, da insbesondere die zentralen Tumoren weder der operativen noch der radiologischen Therapie leicht zugänglich sind (Barker et al. 1996).

2.8.3 Blut-Hirn-Schranke

Die Ausbildung einer gliomassoziierten mikrovaskulären Hyperpermeabilität mit dadurch bedingten vasogenen Ödemen der Hirnsubstanz ist einer der wesentlichen Faktoren für die ungünstige Prognose von malignen Gliomen (Vajkoczy et al. 1998). Diese faktische Aufhebung der Blut-Hirn-Schranke wurde mit der Sekretion von VEGF durch die Tumorzellen sowie durch sie umgebende nicht entartete Astrozyten in Verbindung gebracht (Nagashima et al. 1999). Weiterhin konnte im Tiermodell gezeigt werden, daß auch die Strahlentherapie die Permeabilität der Tumorgefäße erhöht (Krueck et al. 1994). Die Hyperpermeabilität der tumoralen Gefäßneubildungen wird diagnostisch genutzt, da sie in der CT und der MRI zur Kontrastmittelanreicherung im erkrankten Gewebe führen (Watanabe et al. 1992).

2.8.4 Sekundäre Glioblastome

Niedrigmaligne Gliome weisen im Rezidivfall häufig eine höhergradige, maligne Histologie auf (Rudoler et al. 1998). Als Ursache hierfür wird die vorgezeichnete Transformation von niedrigmalignen zu höhermalignen Gliomen angenommen, was durch Ergebnisse der Molekularbiologie gestützt wird. Es war möglich, eine kontinuierliche Zunahme von Genomdefekten bei sich im Verlauf zunehmend entdifferenziert präsentierenden Tumoren darzustellen (Weber et al. 1996). Diese Progression spiegelt sich auch in den Gradierungssystemen wieder (Kleihues et al. [Seite 22↓]2002). Allerdings haben diese sogenannten sekundären Glioblastome eine etwas günstigere Prognose, so daß hier auch andere molekulare Entstehungswege möglich erscheinen (Wiestler und Schmidt 1998). Zum anderen spielen sicher auch die aggressiven Therapieformen der Strahlen- und Chemotherapie bei der Entdifferenzierung niedrigmaligner Gliome eine Rolle, ohne daß hier jedoch der Kausalzusammenhang aufgezeigt werden konnte (Hellwig et al. 1995).

2.9 Bildgebung

Die Schwierigkeiten der Nutzung von bildgebenden Verfahren in Diagnostik und Prognose maligner Gliome sind bereits angesprochen worden. Aber auch für die Planung und Durchführung der Therapie maligner Gliome sind CT und MRI trotz der bekannten Probleme unverzichtbar. Burger et al. konnten nachweisen, daß die Masse des neoplastischen Gewebes innerhalb des Kontrastmittel anreichernden Bereiches sowie der peritumoralen hypodensen Areale in der CT liegt. Die genauen Grenzen der Läsion können in der CT jedoch nicht sicher festgestellt werden, da sie sowohl größer als auch kleiner als die Ausdehnung der peritumoralen hypodensen Areale sein können (Burger et al. 1988). Das Ansprechen des Tumors auf eine Therapie kann zudem neben der verbesserten Klinik und dem verminderten Bedarf an Kortikoiden auch an der Größenabnahme des Kontrastmittel anreichernden Bereiches in der Bildgebung festgestellt werden. Allerdings ist die exakte Feststellung der Tumorgröße allein auf Grundlage der Kontrastmittelanreicherung schwierig. Die Kontrastmittel anreichernden Ränder eines malignen Glioms haben oft sehr unregelmäßige Formen. Variationen in der Durchführung der Bildgebung haben großen Einfluß auf die Interpretation der Bilder. Der zeitliche Ablauf der Bildgebung nach Kontrastmittelgabe und Veränderungen der Darstellungsebene verändern die scheinbare Ausdehnung des Kontrastmittel anreichernden Gewebes in CT und MRI. Fernerhin verändern Operationen, Kortikoide und hohe Strahlendosen den Kontrastmittel anreichernden Bereich (Brada und Yung 2000).
In der T2-gewichteten Aufnahme reichen die veränderten Areale in der MRI oft weit in Gebiete hinein, in denen die CT unauffällig ist. Anhand von Biopsaten konnten in diesen veränderten Arealen, und selbst jenseits von ihnen, infiltrierende maligne Zellen nachgewiesen werden (Kelly et al. 1987b). Dabei ist die MRI ein guter Indikator für den Wassergehalt von Gewebe und damit präzise in der Dimensionierung von Ödemen. [Seite 23↓]Prinzipiell kann ein morphologisches Verfahren jedoch nicht zwischen Ödemen, die durch diffus infiltrierende Tumorzellen verursacht werden, und solchen, die etwa durch Radiotherapie oder Operationen entstanden sind, unterscheiden. Die Veränderungen in der Intensität von T1- wie T2-gewichteten Aufnahmen sind abhängig von unspezifischen Veränderungen der Gewebszusammensetzung, insbesondere eben des Gehalts an freiem Wasser und bestimmter Lipide. Sie sind so ein guter Indikator für den Grad der Ödemisierung, des Myelinverlusts oder anderer degenerativer Erkrankungen. Dementsprechend ist T1- und T2-gewichtete MRI allein nicht in der Lage, den Grad maligner Gliome sicher festzustellen (Komiyama et al. 1987). Allerdings korreliert die zunehmende Signalheterogenität maligner Gliome mit dem zunehmenden Entdifferenzierungsgrad, insbesondere auf T2-gewichteten Aufnahmen, und kann hier zumindest als Indikator genutzt werden (Watanabe et al. 1992).
Die routinemäßige Verwendung von MRI hat jedoch nachweislich zu einer Verbesserung der Überlebenszeit von Patienten mit malignen Gliomen geführt. In einer retrospektiven Untersuchung verglichen Fujimura et al. (2004) ältere Patienten (> 60 J.) mit einem anaplastischen Astrozytom oder Glioblastoma multiforme, bei denen keine präoperative MR-Bildgebung durchgeführt wurde, mit Patienten, bei denen präoperative MR-Bilder angefertigt wurden und mit Patienten, welche präoperative MRI und funktionelles brain mapping sowie intraoperatives Navigationssystemmonitoring erhielten. Die mediane Überlebenszeit in der ersten Gruppe war 8,8 Monate, in der zweiten Gruppe 12,7 Monate und in der dritten Gruppe 17,6 Monate. Die Glioblastome für sich genommen hatten jeweils kürzere Überlebenszeiten (erste Gruppe: 6 Monate, zweite Gruppe 11,7 Monate, dritte Gruppe 16 Monate). Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren statistisch signifikant. Es konnte somit gezeigt werden, daß die Verbesserung der Bildgebung zu einer Verlängerung der Überlebenszeit beitragen konnte.

2.10 Multifokale Ausbreitung

Multifokale Gliome sind lange Zeit als selten angesehen worden. In einem Überblick von Barnard und Geddes über die publizierten postmortalen Untersuchungen 1912-1980 schwanken die Angaben mit einer Ausnahme (Scherer 1940) zwischen 9,1% und 2,3% der untersuchten Gliome. Sie selbst kamen bei 241 Autopsien von Patienten mit Gliomen auf 18 (7,5%) genuin multizentrische Gliome bei 40 Fällen mit multifokaler [Seite 24↓]Inzidenz (Barnard und Geddes 1987). Multiple separate Läsionen bei Diagnosestellung sind jedoch seltener. Von 1047 Gliompatienten präsentierten sich in der Studie von Choucair et al. nur 1,1% initial mit multiplen Läsionen (Choucair et al. 1986). Die Zunahme an multifokalen Gliomen in neueren Studien ist möglicherweise den zunehmend wirksameren Behandlungsmethoden zu verdanken, die eine bessere lokale Kontrolle des Primärherdes ermöglichen und so den weiter ausschwärmenden Zellen Zeit zum Wachstum geben (Kyritsis et al. 1993). Umgekehrt muß ein Tumor, der sich als unizentrisch präsentiert, nicht so entstanden sein. Er kann auch durch das Verschmelzen mehrerer Herde entstehen. Insgesamt ist zu konstatieren, daß die infiltrative Natur der malignen Gliome es schwer macht zu entscheiden, ob sich Läsionen separat entwickelt haben oder eine Verbindung zwischen ihnen besteht. Dies hatte einige Autoren sogar dazu geführt, maligne Gliome als Erkrankung des ganzen Gehirns zu sehen (Madison et al. 1994).

2.11 Ausbreitungsmuster bei unbehandelten Patienten

Bei unbehandelten Patienten erfolgt die Ausbreitung von Glioblastomen so gut wie immer lokal, meist nach dem oben beschriebenen Muster von zentraler Nekrose, zelldichtem Ring und diesen umgebender ödematöser Zone mit diffuser Infiltration von malignen Zellen, mit der Folge, daß lokale Masseneffekte und die Zerstörung funktionell wichtiger Strukturen nach lokaler Invasion schwere bis letale Folgen für den Patienten haben (Zimmerman 1991). Bei histopathologischen Untersuchungen von resezierten Hirnteilen und autoptischen Ganzhirnschnitten von unbehandelten Patienten fanden Burger et al. allerdings bei keinem der Präparate infiltrierende Tumorzellen jenseits von 3 cm vom Rand des nekrotischen Areals, vermuteten aber, daß auch dort vereinzelte Tumorzellen vorhanden seien, da in der Vergangenheit selbst großzügige Lobektomien nicht in der Lage waren, Glioblastome komplett zu extirpieren. Im zelldichten Ring um die zentrale Nekrose fanden sich zahlreiche große, dünnwandige Kapillaren und Venen sowie massive Gefäßproliferation und -neubildung. Zytologisch dominierten dort kleine anaplastische Zellen, größere, teilweise bizarr verformte Zellen und kleine fibrillenreiche Zellen (Burger et al. 1983).


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2.12  Rezidivmuster bei behandelten Patienten

2.12.1 Pathologie

Die Pathologie behandelter Gliome unterscheidet sich nicht wesentlich von denen unbehandelter Patienten. Auch hier rezidiviert der überwiegende Teil der Patienten radiographisch im Bereich des Primärtumors bzw. in dessen unmittelbarer Nähe. Allerdings ist hier die diffuse Infiltration des radiographisch hypodensen, ödematösen Areals sowie unauffälliger Hirnteile meist wesentlich weiter fortgeschritten. Infiltrierende Tumorzellen können weit jenseits des zelldichten Rings und des hypodensen ödematösen Areals gefunden werden (Silbergeld und Chicoine 1997). Häufig sind die kontralaterale Hirnhälfte und andere entfernter liegende Hirnteile betroffen. Auch histopathologisch ist das Bild verändert. Die Gefäßproliferation und -neubildung im zelldichten Ring ist ausgeprägter. Eine Pseudopalisadierung entlang der Ränder der nekrotischen Areale ist häufig. Fernerhin ist in den Resektionshöhlen fibrotisches und nekrotisches Gewebe zu finden, gelegentlich auch Zysten. Histopathologisch dominieren massenhaft kleine anaplastische Zellen - wesentlich homogener als bei unbehandelten Läsionen. Große, bizarr verformte Zellen beschränken sich im wesentlichen auf das originale Tumorbett und sind möglicherweise auch Folge der Therapie (Burger et al. 1983).

2.12.2 Bildgebung

Auch in der bildgebenden Diagnostik findet sich der überwiegende Teil der Rezidive in der unmittelbaren Nähe der Primärläsion. In der Studie von Liang et al. rezidivierten sogar alle 42 Patienten posttherapeutisch innerhalb von 2 cm Entfernung von der radiographisch als Kontrastmittelanreicherung definierten primären Läsion (Liang et al. 1991). Dieses trifft jedoch vor allem auf die Patienten zu, die mit der gängigen Therapie, also Operation plus externe Strahlentherapie bis 60 Gray behandelt wurden. Dosiseskalationsstudien zeigen, daß bei Strahlendosen von 90 Gray zwar die Anzahl der Lokalrezidive zurückgeht, dafür aber die Anzahl der Strahlennekrosen sowie weiter entfernt gelegener Rezidive zunimmt, ohne daß sich die Überlebenswahrscheinlichkeit wesentlich ändert (Nakagawa et al. 1998). Auch bei der Therapie mit Seedimplantaten ist die Rate der Fernrezidive erhöht (Sneed et al. 1994).
Schwierigkeiten macht bei der radiologischen Diagnostik von Gliomrezidiven die [Seite 26↓]Differenzierung von Tumorrezidiv und Behandlungsfolgen. Mit den üblichen bildgebenden Verfahren (CT, MRI) sind therapiebedingte Gewebsnekrosen von Tumorrezidiven nicht klar abzugrenzen. Hier können nur Biopsien oder möglicherweise funktionelle, d. h. die Stoffwechselleistung darstellende Verfahren wie die PET (positron emission computed tomography) (Roelcke und Leenders 1998) oder die SPECT (single photon emission computed tomography) helfen, da auch Kontrastmittelbilder mit CT oder MRI lediglich die Areale des Zusammenbruchs der Blut-Hirn-Schranke darstellen können. Diese Zusammenbrüche der Blut-Hirn-Schranke aber können unterschiedliche Ursachen haben.


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10.11.2005