4  Ergebnisse

Das durchschnittliche Alter der ausgewerteten Patienten bei Behandlungsbeginn war 54,5 Jahre (SD 12,5) mit einem Bereich von 21-78 Jahren. Der Median lag bei 56 Jahren. Die Altersverteilung zeigt zwei Gipfel, den kleineren um das 30., den größeren um das 60. Lebensjahr. Fernerhin ist zu erkennen, daß das Durchschnittsalter bei höherem Tumorgrad ebenfalls höher liegt (siehe Tabelle 4.1.1 und Grafik 4.1.1a).

Tabelle 4.1.1: Altersverteilung, nach Histologie aufgeschlüsselt

	Grafik 4.1.1a: Histogramm der Altersverteilung (alle Patienten)

87 (64,4 %) der Patienten insgesamt waren männlich und 48 (35,6 %) weiblich. Von den Patienten mit anaplastischen Astrozytomen waren 18 (75%) männlich und 6 (25%) weiblich, von den Patienten mit Glioblastoma multiforme waren 53 (60,9%) männlich und 34 (39,1%) weiblich (siehe Grafik 4.1.2).

	Grafik 4.1.2: Geschlechterverteilung, nach Histologie aufgeschlüsselt (n = 111)

Nach der histologischen Klassifizierung handelte es sich bei den behandelten Tumoren der untersuchten Patienten um Glioblastome (87 Patienten: 78,4%) und anaplastische Astrozytome (24 Patienten: 21,6%).

Der überwiegende Teil der Tumoren trat in den Großhirnhemisphären auf. Davon lagen 37 (33,3%) parietal, 29 (26,1%) temporal, 22 (19,8%) frontal und 11 (9,9%) okzipital. Weitere 8 (7,2%) lagen zentral. Auf das Dienzephalon entfiel eine (0,9%) primäre Läsion. Der einzige infratentorielle Tumor lag im Hirnstamm (0,9%).
Zwei Tumoren (1,8%) traten bereits primär in mehreren Hirnregionen auf (multilokulär) (siehe Tabelle 4.2.2 und Grafik 4.2.2).

Tabelle 4.2.2: Lokalisation der Primärtumoren, nach Histologie aufgeschlüsselt

	Grafik 4.2.2: Vom Primärtumor betroffene Hirnregionen, nach Histologie aufgeschlüsselt (n = 111)

Das geschätzte Tumorvolumen, berechnet nach der Ellipsoidformel (Länge x Höhe x Breite / 2), betrug im Mittel 33,3 cm³ (Median 24,0 cm³). Die anaplastischen Astrozytome waren mit 40,5 cm³ im Mittel bei Therapiebeginn deutlich größer als die Glioblastome mit durchschnittlich 32,0 cm³ (siehe Tabelle 4.2.3a und 4.2.3b).

Tabelle 4.2.3a: Maße der Primärläsionen - gesamt

Tabelle 4.2.3b: Maße der Primärläsionen, nach Histologie aufgeschlüsselt

Der überwiegende Teil der Patienten, insgesamt 87 (78,4%), wurde vor Beginn der Strahlentherapie einmal am Tumor operiert. Bei 17 Patienten (15,3%) wurden zwei Operationen vor Beginn der Strahlentherapie durchgeführt, ein Patient (0,9%) wurde viermal operiert. Bei 6 Patienten (5,4%) war die Anzahl der operativen Eingriffe vor [Seite 46↓]Strahlentherapie nicht mehr rekonstruierbar (siehe Tabelle 4.2.4.1).

Tabelle 4.2.4.1: Operationen vor Radiatio, aufgeschlüsselt nach Histologie

* Unterlagen nicht mehr verfügbar

Bei 22 Patienten (19,8%) wurde lediglich eine Biopsie durchgeführt. 61 Patienten (55,0%) erhielten eine Teilresektion mit Verbleib von Tumorgewebe in der Läsion. Bei 22 Patienten (19,8%) wurde der Tumor makroskopisch im Gesunden entfernt. Bei 6 Patienten (5,4%) ließ sich das Ausmaß des operativen Eingriffes aufgrund der Aktenlage nicht ermitteln (siehe Tabelle 4.2.4.2).

Tabelle 4.2.4.2: Ausmaß der Resektion, aufgeschlüsselt nach Histologie

* Unterlagen nicht mehr verfügbar** makroskopisch im Gesunden

Die Gesamtdosis am Referenzpunkt (GHD) der ausgewerteten Strahlentherapie bei 110 Patienten betrug im Mittel 57,5 (+/-10,7) Gy. Bei einer Patientin mußte die Gesamtdosis abgeschätzt werden.
48 Patienten (43,2%) erhielten die Zieldosis von 60 Gy und 20 Patienten (18,0%) erhielten eine Zieldosis von 54 Gy. 16 Patienten (14,4%) erhielten eine Zieldosis von 70 Gy (Siehe Tabelle 4.2.5.1a). Zur Gruppe der Patienten mit 60 Gy Gesamtdosis wurden alle gezählt, welche eine Dosis von mindestens 59 und maximal 61 Gy erhalten hatten. Zur Gruppe der Patienten mit 54 Gy Gesamtdosis wurden alle gezählt, welche mindestens 53 und maximal 55 Gy erhalten hatten. Zur Gruppe der Patienten mit 70 Gy wurden alle gezählt, welche mindestens 69 und maximal 71 Gy erhalten hatten.
Bei den übrigen 27 Patienten (24,3%) handelte es sich um Therapieabbrüche aufgrund [Seite 47↓]von massiver Verschlechterung oder Tod sowie um einzelne besondere Therapieschemata bei spezifischen Vorbedingungen (z. B. Seedimplantation, siehe 3.2).

Tabelle 4.2.5.1a: Gesamtdosen, aufgeschlüsselt nach Histologie

Entsprechend den Fraktionierungsschemata (Siehe Tabelle 4.2.5.1b) besteht eine Häufung der Gesamtdosen bei den Glioblastomen bei 54, 60 und 70 Gy, bei den anaplastischen Astrozytomen bei 54 und 60 Gy (siehe Grafik 4.2.5.1),

Tabelle 4.2.5.1b: Fraktionierungsschemata

	Grafik 4.2.5.1: Gesamtdosen, aufgeschlüsselt nach Histologie (n = 110)

58 der Patienten (52,3%) wurden entsprechend den Fraktionierungsschemata (siehe Tabelle 4.2.5.1b) mit Einzeldosen von 2 oder 3 Gy behandelt. Bei 50 weiteren Patienten (45,0%) wurden die Fraktionierungsschemata nicht konsequent durchgeführt, teilweise wegen akuter klinischer Verschlechterung oder Tod der Patienten. Andere erhielten im Verlauf der Behandlung unterschiedlich hohe Einzeldosen. 4 Patienten erhielten beispielsweise initial eine einmalige Einzeldosis von 5 Gy, bevor mit niedrigeren Dosen weiter behandelt wurde. Für 3 Patienten (2,7%) war die mittlere [Seite 48↓]Einzeldosis aus den Akten nicht mehr rekonstruierbar (siehe Grafik 4.2.5.2a und Tabelle 4.2.5.2).

	Grafik 4.2.5.2a: Histogramm über die mittleren Einzeldosen in Gy

Tabelle 4.2.5.2: Fraktionierung und Gesamtdosis in Gy bei mittleren Einzeldosen von 2 und 3 Gy

62 Patienten (55,9%) wurden mit einer mittleren Einzeldosis von unter 2,2 Gy behandelt, 46 Patienten (41,4%) mit einer darüber liegenden mittleren Dosis (hypofraktionierte Behandlung). In Grafik 4.2.5.2b ist zu erkennen, daß die höheren Gesamtdosen (60 und 70 Gy) vor allem mit den kleineren mittleren Einzeldosen assoziiert sind, während bei den geringeren Gesamtdosen (54 Gy) die höheren mittleren Einzeldosen überwiegen. Bei letzterem handelt es sich um ein älteres Behandlungsschema mit einem hypofraktionierten protrahierten Bestrahlungsregime (siehe Tabelle 4.2.5.1b).

	Grafik 4.2.5.2b: Gesamtdosen entsprechend der mittleren Einzeldosen (n = 108)

Die durchschnittliche Anzahl von Fraktionen pro Patient betrug 25 (+/- 7,2). Der häufigste Wert (30 Fraktionen) wurde bei 30 Patienten (27,0%) erreicht. Diese erhielten Einzeldosen von 2 Gy für eine Gesamtdosis von 60 Gy. Weitere Häufungen befanden sich bei 18 Fraktionen (10 Patienten, 9,0%), welche mit Einzeldosen von 3 Gy für eine Gesamtdosis von 54 Gy appliziert wurden, und bei 35 Fraktionen (8 Patienten, 7,2%), was einer Einzeldosis von 2 Gy und einer Gesamtdosis von 70 Gy entspricht (siehe Grafik 4.2.5.3 und Tabellen 4.2.5.3a und 4.2.5.3b). Hierbei handelt es sich um die drei Schemata in Tabelle 4.2.5.1b.

	Grafik 4.2.5.3: Fraktionierung, aufgeschlüsselt nach Histologie

n = 108

Für Tabellen 4.2.5.3a und 4.2.5.3b wurden drei Patienten mit einer Gesamtdosis von 61 Gy der Gruppe “60 Gy” zugeordnet, ein Patient mit 69 Gy wurde der Gruppe “70 Gy” zugeordnet. Für drei Patienten (2,7%) lagen nur unvollständige Daten vor.

[Seite 50↓]

Tabelle 4.2.5.3a: Zahl der Fraktionen, aufgeschlüsselt nach mittlerer Einzeldosis und Gesamtdosis: anaplastische Astrozytome (n = 24)

Tabelle 4.2.5.3b: Zahl der Fraktionen, aufgeschlüsselt nach mittlerer Einzeldosis und Gesamtdosis: Glioblastome (n = 84)

86 der Patienten (77,5%) wurden mit Photonen bestrahlt. Die übrigen wurden mit Elektronen allein (10,8%) oder mit einer Kombination beider Strahlenarten (9,0%) behandelt (siehe Tabelle 4.2.5.4). Bei 3 Patienten (2,7%) war die Bestrahlungstechnik nicht mehr ermittelbar.

Tabelle 4.2.5.4: Bestrahlungstechnik, aufgeschlüsselt nach Histologie

Mehrheitlich wurden die untersuchten Patienten mit einer 2-Felder-Bestrahlung (66,7%) behandelt (siehe Tabelle 4.2.5.5).

Tabelle 4.2.5.5: Bestrahlungspläne, aufgeschlüsselt nach Histologie

Bei 108 Patienten konnte die räumliche Beziehung von Bestrahlungsvolumen und Primärläsion festgestellt werden. Hierbei ergab sich, daß bei 79 (71,2%) Raumforderungen der Primärtumor im Zentrum des Zielfeldes lag. 12 (10,8%) Primärläsionen hatten Anteile, welche einen Abstand von weniger als 1 cm von der Referenzlinie der 95%-Isodosis aufwiesen (Randbereich des Zielfeldes). Bei 17 (15,3%) Patienten lagen Anteile des Primärtumors sogar außerhalb der 95%-Isodosis (siehe Tabelle 4.2.6a).

Tabelle 4.2.6a: Lokalisation der Primärtumoren im Bestrahlungsfeld, nach Histologie aufgeschlüsselt

Die 17 Behandlungen, bei welchen Tumoranteile außerhalb der 95%-Isodosis lagen, fanden in über drei Vierteln der Fälle (76,5%) zu der Zeit statt, in der die Bestrahlungsplanung noch zweidimensional durchgeführt wurden. Bei den Läsionen, welche im Randbereich der 95%-Isodosis lagen, ist das Verhältnis noch klarer. Über 90% dieser Planungen wurden zweidimensional durchgeführt (siehe Tabelle 4.2.6b und

Tabelle 4.2.6b: Geographic misses, aufgeschlüsselt nach Bestrahlungsplanung

Tabelle 3.5.1.2). Der Strahlengang war in diesen Fällen meist zu weit kranial für nahe der oder unterhalb der Sellaregion (z. B. im Temporallappen) gelegene Tumoren.

Bei allen Patienten wurden die Diagnosen der Primärtumoren histologisch gesichert. Bei 6 Patienten (5,4%) konnte die Art des durchgeführten neurochirurgischen Eingriffs (Biopsie, Teilresektion, Resektion makroskopisch im Gesunden) aufgrund der [Seite 52↓]Aktenlage nicht mehr zurückverfolgt werden.

Bei 109 von 111 Patienten (98,2%) konnte der klinische Verlauf evaluiert werden. Im Mittel lag das rezidivfreie Intervall bei 207 Tagen (SD 277), also bei fast 7 Monaten. Die maximale krankheitsfreie Zeit lag bei ca. 6 Jahren (2201 Tage), es gab jedoch auch Patienten, bei denen bereits unter der Bestrahlung ein Progreß auftrat (siehe Grafik 4.3.1a). Der Median lag bei 112 Tagen, also gut dreieinhalb Monaten.
2 Patienten konnten nicht evaluiert werden, da der genaue Beginn der Strahlentherapie aus der Akte nicht ersichtlich war.

	Grafik 4.3.1a: Histogramm über die rezidivfreien Intervalle - alle Patienten

Die anaplastischen Astrozytome wiesen ein mittleres rezidivfreies Intervall von 409 Tagen (SD 495), also von fast 13½ Monaten auf, während das rezidivfreie Intervall bei den Glioblastomen nur bei 150 Tagen (SD 130), also knapp 5 Monaten lag (siehe Tabelle 4.3.1).

Tabelle 4.3.1: Rezidivfreie Intervalle, aufgeschlüsselt nach Histologie

Grafik 4.3.1b zeigt, daß das mittlere rezidivfreie Intervall bei den Glioblastomen nicht nur kürzer ist, sondern auch eine deutlich geringere Streuung aufweist.

	Grafik 4.3.1b: Boxplot der rezidivfreien Intervalle, aufgeschlüsselt nach Histologie

Die mittlere Überlebenszeit lag insgesamt bei 11½ Monaten. Bei den anaplastischen Astrozytomen betrug die mittlere Überlebenszeit fast 20 Monate, bei den Glioblastomen waren es etwas über 9 Monate. Der Median der Überlebenszeit lag ebenfalls bei etwas über 9 Monaten (283 Tage) (siehe Tabelle 4.3.2 und Grafik 4.3.2a).

Tabelle 4.3.2: Mittlere Überlebenszeiten, nach Histologie aufgeschlüsselt

	Grafik 4.3.2a: Histogramm über die mittleren Überlebenszeiten

Auch bei den Überlebenszeiten zeigt sich die deutlich schlechtere Prognose der Glioblastompatienten (siehe Grafik 4.3.2b), bei denen analog die Schwankungen [Seite 54↓]geringer sind.

	Grafik 4.3.2b: Boxplot der mittleren Überlebenszeiten, aufgeschlüsselt nach Histologie

85 von 111 Patienten erlitten innerhalb des Beobachtungszeitraums ein radiologisch nachweisbares Rezidiv. Bei allen diesen Patienten war auch ein Rezidivwachstum im Bereich der Primärläsion zu beobachten, selbst bei multilokulären Rezidiven und Fernrezidiven. Weitere 14 Patienten sind innerhalb des Beobachtungszeitraumes verstorben, ohne daß davor ein CT- oder MR-Bild von ihnen angefertigt wurde, auf dem ein Rezidiv nachweisbar war. Insgesamt verstarben 86 von 111 Patienten (77,5%) innerhalb des Beobachtungszeitraumes. 12 Patienten gingen in der Nachsorge verloren, ohne daß vorher ein Rezidiv nachgewiesen werden konnte (siehe Tabelle 4.3.3).

Tabelle 4.3.3: Status am Ende der mittleren Überlebenszeit, aufgeschlüsselt nach Histologie

Das Alter der Patienten war für das Gesamtkollektiv der untersuchten Patienten in der univariaten Analyse ein Einflußfaktor für die Dauer sowohl des rezidivfreien Intervalls (mit p = 0,023 signifikant) als auch deutlicher noch für die mittlere Überlebenszeit (mit p = 0,0001). In Grafik 4.3.4 ist zu erkennen, daß die Kurven der 71-80jährigen und 60-70jährigen deutlich steiler abfallen, der Tod in diesen Gruppen also früher eintritt als in [Seite 55↓]den Gruppen der 40-59jährigen und 18-39jährigen.
Zwei Patienten konnten aufgrund des nicht mehr feststellbaren zeitlichen Beginns ihrer Strahlentherapie nicht mitanalysiert werden.
Eine Abhängigkeit von Geschlecht oder Lokalisation des Primärtumors konnte nicht festgestellt werden.

	Grafik 4.3.4: Mittlere Überlebenszeiten in Abhängigkeit vom Alter (n = 109)

Signifikant wird die mittlere Überlebenszeit durch die histologische Diagnose beeinflußt. Mit einer Signifikanz von p = 0,0001 sind die Überlebenszeiten der Patienten mit anaplastischen Astrozytomen in der univariaten Analyse länger als die Überlebenszeiten der Patienten mit einem Glioblastoma multiforme (Grafik 4.3.5).

	Grafik 4.3.5: Mittlere Überlebenszeiten in Abhängigkeit von der Histologie (n = 109)

Die Art der Operation (nicht operiert, biopsiert, Teilresektion oder makroskopisch im Gesunden reseziert) erwies sich mit p = 0,78 in der univarianten Analyse als nicht signifikant für die Überlebenszeit. Auch die Analyse der Untergruppen rezidivierter und nicht rezidivierter Patienten sowie der Patienten mit einem anaplastischen Astrozytom und der Patienten mit einem Glioblastoma multiforme brachte keine signifikanten Zusammenhänge. Gleiches galt für die Anzahl der Eingriffe vor der Strahlentherapie. Das geschätzte Tumorvolumen vor Beginn der Bestrahlung (siehe 4.2.3) konnte für 82 Patienten mit dem zeitlichen Verlauf verglichen werden. Das Resttumorvolumen als Parameter der Radikalität des operativen Eingriffs war mit p = 0,002 in der univariaten Analyse deutlich signifikant für die Dauer des rezidivfreien Intervalls aller Patienten, nicht jedoch für die Überlebenszeit (p = 0,105). Grafik 4.3.6 zeigt für die Gruppe der Patienten mit einem Tumorvolumen von unter 25 ccm einen weniger steilen Abfall, also eine längere rezidivfreie Zeit als für Patienten mit einem Resttumorvolumen von mehr als 25 ccm.

	Grafik 4.3.6: Rezidivfreie Intervalle in Abhängigkeit vom Tumorvolumen vor Strahlentherapie (n = 82)

Weder zwischen den Therapiegruppen 54 Gy, 60 Gy, 70 Gy, noch zwischen den einzelnen Gruppen und der Gruppe der Therapieabbrecher ließen sich signifikante Unterschiede in der Dauer von Überlebenszeit oder rezidivfreiem Intervall ermitteln. Auch die Methodik der Bestrahlungsplanung, die Anzahl der verwendeten Fraktionen [Seite 57↓]und die Höhe der mittleren Einzeldosis zeigten keinen signifikanten Effekt auf die zeitlichen Verläufe. Auch für die Gruppe der Patienten, welche sowohl eine optimale Strahlentherapie erhalten hatten als auch vollständig dokumentierbar waren, konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede von Überlebenszeit oder rezidivfreiem Intervall bezüglich der genannten Parameter gezeigt werden.

Die Lokalisation der Rezidive bezogen auf den Primärtumor, welche in der Einteilung Zentral-, Rand- und Fernrezidive untersucht wurde (siehe 3.9.2), hatte keinen signifikanten Einfluß auf die zeitlichen Verläufe. Auch die Lokalisation der Rezidive im Strahlengang, also die Unterscheidung, ob die Rezidive vollständig innerhalb des Areals der 95%-Isodosis auftraten oder ganz bzw. teilweise außerhalb dieses Areals, zeigte keinen signifikanten Effekt auf die Dauer des rezidvifreien Intervalls oder die Überlebenszeit.
Auch wenn sich zwischen Zentral-, Rand- und Fernrezidiven keine statistisch signifikanten Unterschiede in den rezidivfreien Intervallen und Überlebenszeiten zeigten, lassen die absoluten Zahlen doch erkennen, daß die Zentralrezidive die ungünstigsten Verläufe aufwiesen (siehe Tabelle 4.3.8).

Tabelle 4.3.8: Rezidivfreies Intervall und Überlebenszeit, aufgeschlüsselt nach Rezidivtyp

Im folgenden wird die Verteilung der Merkmale und prognostischen Faktoren bei den radiologischen Rezidiven im Verhältnis zum Gesamtkollektiv beschrieben.

Im Beobachtungszeitraum (im Mittel 11½ Monate) wurde bei 85 Patienten (76,6%) ein radiographisch erkennbares Rezidiv nachgewiesen. 14 weitere Patienten (12,6%) starben im Beobachtungszeitraum, ohne daß vor ihrem Tod eine radiologische oder histologische Rezidivdiagnose gestellt werden konnte. Zu 12 Patienten (10,6%) konnte nach der letzten unauffälligen Kontrolluntersuchung keine weitere Information eingeholt werden (siehe Tabelle 4.3.3).

Unter den Rezidiven waren 14 anaplastische Astrozytome (16,5%) und 71 Glioblastome (83,3%). Während bei den anaplastischen Astrozytomen im Beobachtungszeitraum 58,3% der Patienten ein radiologisches Rezidiv erlitten, waren es bei den Patienten mit Glioblastomen 81,6%. Die relativen Zahlen zeigen den deutlichen Unterschied in der Rezidivneigung zwischen anaplastischen Astrozytomen und Glioblastoma multiforme (siehe Tabelle 4.3.3).

Die Merkmale Alter, Geschlecht und Lokalisation des Primärtumors sind bei den Patienten mit radiologisch nachgewiesenen Rezidiven ähnlich verteilt wie im ursprünglichen Kollektiv.

Bei 4 Patienten mit einem Glioblastom (4,7% von 85 Rezidiven) konnte eine Ausbreitung des Rezidivs durch ventrikuläre Streuung diagnostiziert werden. Alle 4 Patienten hatten ein Glioblastom. Bei zwei weiteren Patienten mit einem anaplastischen Astrozytom (2,4%) wurde eine Ausbreitung des Rezidivtumors durch meningeale Aussaat festgestellt. Die übrigen 12 anaplastischen Astrozytome und 67 Glioblastome rezidivierten lokal.

Die Patienten mit radiologisch nachgewiesenem Rezidiv sind durch größere Primärläsionen charakterisiert (siehe Tabellen 4.4.5a und 4.4.5b). So beträgt das mittlere Tumorvolumen nach Operation, aber vor der Strahlentherapie bei den Patienten mit radiologisch nachgewiesenem Rezidiv 36,1 cm³, während das postoperative Tumorvolumen bei den Patienten ohne radiologischen Rezidivnachweis mit 20,4 cm³ fast nur die Hälfte davon beträgt.

Tabelle 4.4.5a: Maße der Primärläsionen - Rezidivpatienten mit radiologischem Nachweis

Tabelle 4.4.5b: Maße der Primärläsionen - Patienten ohne radiologischen Rezidivnachweis

Die Patienten mit radiologisch nachgewiesenem Rezidiv haben eine höhere Zahl von Operationen vor Radiatio (siehe Tabelle 4.4.6.1a und 4.4.6.1b). Insbesondere entwickelten im Beobachtungszeitraum fast alle Patienten mit zwei oder mehr Operationen ein radiologisch nachweisbares Rezidiv (siehe Tabelle 4.4.6.1c).

Tabelle 4.4.6.1a: Operationen vor Radiatio, aufgeschlüsselt nach Histologie - Rezidivpatienten mit radiologischem Nachweis

* Unterlagen nicht mehr verfügbar

[Seite 60↓]

Tabelle 4.4.6.1b: Operationen vor Radiatio, aufgeschlüsselt nach Histologie - Patienten ohne radiologisch nachweisbares Rezidiv

* Unterlagen nicht mehr verfügbar

Tab 4.4.6.1c Mittlere Anzahl der Operationen im Vergleich von Patienten mit und ohne radiologisch nachweisbares Rezidiv

Innerhalb der Gruppe der Patienten mit einem radiologisch nachweisbaren Rezidiv zeigen sich Unterschiede in der Art der initial durchgeführten Eingriffe. So sind anfängliche Biopsien mit späteren Fernrezidiven assoziiert. Umgekehrt verhält es sich bei den Resektionen. Diese wurden am häufigsten bei Patienten durchgeführt, die später ein zentrales Rezidiv erlitten (Tabelle 4.4.6.2).

Tabelle 4.4.6.2: Ausmaß der initialen Resektion in Abhängigkeit vom Rezidivtyp

* Unterlagen nicht mehr verfügbar**makroskopisch im Gesunden

Bezüglich der Gesamtdosen, der mittleren Einzeldosen, der Fraktionierung, der Bestrahlungstechnik und der Felderplanung unterscheidet sich die Gruppe der Patienten mit einem im Beobachtungszeitraum aufgetretenen radiologisch nachweisbaren Rezidiv nicht wesentlich vom Gesamtkollektiv.
Leichte Differenzen zeigten sich im Vergleich der Planungsmethoden. Die zu vergleichenden Planungsmethoden waren:
Bis zum Februar 96 (76 Patienten) wurde mit der 2-D-Planung gearbeitet. Bestrahlt wurden das Tumorvolumen plus 3 cm Sicherheitsabstand mit einem Dosismaximum von 100 - 111%.
[Seite 61↓]Vom Februar 1996 bis zum März 1997 (24 Patienten) wurde eine dreidimensionale Planung mit dem Helax-3D durchgeführt. Bestrahlt wurden das Tumorvolumen bzw. das Operationsgebiet plus Resttumor und eine Sicherheitsmarge von 2 bis 2,5 cm. Die Dosis im Zielvolumen lag im Bereich von 95 - 107 %.
Seit März 1997 (11 Patienten) wurde nach dreidimensionaler Planung mit dem Helax-3D das Tumorvolumen plus 2,5 cm Sicherheitsabstand bestrahlt und mit einem Boost auf das Tumorvolumen plus 0,5 cm Sicherheitsmarge auf 70 Gy aufgesättigt.
Von den 76 bis Februar 96 behandelten Patienten erlitten 77,6% ein Rezidiv. Von den 24 zwischen Februar 96 und März 97 behandelten Patienten erlitten 79,2% ein Rezidiv, während von den 11 ab Mrz 97 behandelten Patienten 63,6% rezidivierten (siehe Tabelle 4.4.7).

Tabelle 4.4.7: Planungsmethoden

Deutliche Unterschiede zwischen Patienten mit einem radiologisch nachweisbaren Rezidiv (siehe Tabelle 4.4.8.1a) und Patienten ohne im Beobachtungszeitraum radiologisch nachgewiesenem Rezidiv (siehe Tabelle 4.4.8.1b) ergeben sich bei der Abdeckung der Primärtumoren durch das Bestrahlungvolumen.

Tabelle 4.4.8.1a: Lokalisation der Primärtumoren im Bestrahlungsfeld - radiologisches Rezidiv

Während der Anteil der Patienten, deren Primärtumor ausschließlich im Zentrum des Zielfeldes lag, bei den Rezidivpatienten 65% beträgt, lag er bei den Patienten ohne [Seite 62↓]radiologisch nachgewiesenes Rezidiv bei 92%, bei den radiologisch rezidivfreien Glioblastomen sogar bei 100%. Dies deutet auf Defizite bei der Abdeckung durch das bestrahlte Volumen bei den radiologisch nachweisbaren Rezidive hin.

Tabelle 4.4.8.1b: Lokalisation der Primärtumoren im Bestrahlungsfeld - Patienten ohne radiologisch nachweisbares Rezidiv

Relativ häufig (über 40%) fanden sich Rezidivanteile außerhalb des bestrahlten Volumens. In knapp 57% der Fälle waren Rezidive eindeutig mitten im Bestrahlungsvolumen entstanden (siehe Tabelle 4.4.8.2).

Tabelle 4.4.8.2: Lokalisation der radiologisch nachgewiesenen Rezidive im Bestrahlungsfeld

Unter den ausgewerteten radiologischen Rezidiven befanden sich 69 zentrale Rezidive, fernerhin 7 Randrezidive und 9 Fernrezidive (siehe Tabelle 4.4.9). Allerdings ist sowohl bei den Randrezidiven als auch bei den Fernrezidiven zum Diagnosezeitpunkt zusätzlich ein zentrales Rezidiv in der Primärläsion aufgetreten.

Tabelle 4.4.9: Lokalisation der radiologisch nachweisbaren Rezidive bezogen auf den Primärtumor

Das rezidivfreie Intervall betrug bei den Patienten, die ein radiologisch nachweisbares Rezidiv erlitten (siehe Tabelle 4.4.10), im Mittel knapp 5 Monate. Die darunter befindlichen Patienten mit anaplastischen Astrozytomen erlitten im Mittel nach knapp 6½ Monaten ein Rezidiv, die Glioblastompatienten bereits nach knapp 4½ Monaten.

Tabelle 4.4.10: Rezidivfreies Intervall und Überlebenszeit bei den Patienten mit radiologisch nachweisbaren Rezidiven und den Patienten ohne radiologischen Rezidivnachweis, aufgeschlüsselt nach Histologie

Die Überlebenszeiten sind bei den Patienten mit radiologischem Rezidivnachweis im Vergleich zu den Patienten ohne radiologischen Rezidivnachweis signifikant (p = 0,045) kürzer (siehe Grafik 4.4.10). Zwei Patienten konnten nicht evaluiert werden (siehe 4.3.1).

	Grafik 4.4.10: Überlebenszeiten, aufgeschlüsselt nach radiologischem Rezidivnachweis n = 109

Insgesamt 23 radiologisch nachweisbare Rezidive (27,1%) traten an mehr als einer Lokalisation auf. Dies war bei den Glioblastomen mit 29,5% häufiger als bei den [Seite 64↓]anaplastischen Astrozytomen mit 14,3% (siehe Tabelle 4.4.11).

Tabelle 4.4.11: Anzahl der Rezidivlokalisationen, aufgeschlüsselt nach Histologie

Unter den 23 multifokalen Rezidiven waren 7 zentrale Rezidive. In diesen 7 Fällen handelt es sich also um Patienten, bei denen bereits der Primärtumor an mehreren Lokalisationen aufgetreten war und welche nun an diesen primären Lokalisationen radiologisch eine erneute Größenzunahme der Läsionen aufweisen. Fernerhin traten bei 16 Patienten Rezidive an radiologisch bislang unauffälligen Lokalisationen auf, zusätzlich zur erneuten Größenzunahme der primären Läsion. Hierbei handelt es sich um die 7 genuinen Rand- (siehe 4.6) und 9 Fernrezidive (siehe 4.7).

Von den 85 radiologisch nachgewiesenen Rezidiven insgesamt waren 69 Rezidive ausschließlich zentrale Rezidive. Dies entspricht einem Prozentsatz von 81,2% der radiologischen Rezidive (siehe Tabelle 4.4.9) und von 62,2% bezogen auf die Grundgesamtheit von 111 Patienten.

Von den 69 zentralen Rezidiven waren 57 Glioblastome (82,6%). 12 zentrale Rezidive (17,4%) wurden anaplastischen Astrozytomen zugeordnet (siehe Tabelle 4.4.9).

Von den 69 zentralen Rezidiven verteilte sich der überwiegende Teil (58 Fälle: 84,1%) auf die temporalen (23 Fälle: 33,3%), parietalen (22 Fälle: 31,9%) und frontalen (13 Fälle: 18,8%) Hirnareale (siehe Tabelle 4.5.3). Zwei Rezidive rezidivierten multilokulär,

[Seite 65↓]

Tabelle 4.5.3: Histologie und Lokalisation der zentralen Rezidive

also in verschiedenen Hirnarealen zugleich. In beiden Fällen war aber bereits der Primärtumor multilokulär, es handelt sich hierbei also um zentrale Rezidive.

Das rezidivfreie Intervall bei den Patienten mit einem zentralen Rezidiv betrug im Mittel knapp 5 Monate (Siehe Tabelle 4.5.4.1). Es war bei den anaplastischen Astrozytomen mit fast 7 Monaten deutlich länger als bei den Glioblastomen, welche im Mittel bei knapp 4½ Monaten lagen.

Tabelle 4.5.4.1: Rezidivfreies Intervall bei den zentralen Rezidiven, aufgeschlüsselt nach Histologie

Die mittlere Überlebenszeit der Patienten mit einem radiologisch nachgewiesenen zentralen Rezidiv betrug 10½ Monate und liegt damit unter der mittleren Überlebenszeit aller Patienten von 11½ Monaten (siehe 4.3.2). Die Patienten mit einem anaplastischen Astrozytom lebten in dieser Gruppe im Mittel mit knapp 17 Monaten länger als die Patienten mit einem Glioblastom bei gut 9 Monaten Überlebenszeit (siehe Tabelle 4.5.4.2).

[Seite 66↓]

Tabelle 4.5.4.2: Mittlere Überlebenszeit bei den zentralen Rezidiven, aufgeschlüsselt nach Histologie

6 Patienten (8,7%) mit einem radiologisch nachgewiesenen zentralen Rezidiv erhielten eine Gesamtdosis von 70 Gy. 35 Patienten (50,7%) wurden mit 60 Gy behandelt und 11 (15,9%) mit 54 Gy (siehe Tabelle 4.5.5).

Tabelle 4.5.5: Gesamtdosen bei den zentralen Rezidiven, aufgeschlüsselt nach Histologie

Ein Zehntel (7 Patienten) der radiologisch nachgewiesenen zentralen Rezidive rezidivierten multifokal, also an mehreren Lokalisationen im selben Hirnareal (siehe Tabelle 4.5.6). In allen von diesen 7 Fällen war bereits der Primärtumor multifokal aufgetreten (siehe 4.4.11). Zwei dieser Tumoren waren zudem primär multilokulär, also in verschiedenen Hirnarealen aufgetreten (siehe Tabelle 4.5.3 und 4.2.2).

Tabelle 4.5.6: Anzahl der Rezidivlokalisationen der Lokalrezidive, aufgeschlüsselt nach Histologie

Verglichen mit der Gruppe der Patienten ohne radiologischen Rezidivnachweis, welche eine Abdeckung von über 90% aufwiesen (siehe 4.4.8.1), erhielten die Patienten mit einem radiologischen Rezidiv eine schlechtere Abdeckung der Primärläsion. Bei 30% [Seite 67↓]der späteren zentralen Rezidive lagen Anteile des Primärtumors außerhalb der 95%-Isodose (siehe Tabelle 4.5.7.1).

Tabelle 4.5.7.1: Lokalisation der Primärtumoren der zentralen Rezidive im Bestrahlungsfeld

Die zentralen Rezidive sind ähnlich im Bestrahlungsvolumen angeordnet wie die Primärläsionen. Daher sind auch die zentralen Rezidive zum größten Teil im bestrahlten Bereich gelegen, also mindestens 1 cm von der Feldgrenze entfernt (siehe Tabelle 4.5.7.2). Immerhin bei einem Drittel fanden sich Anteile außerhalb des Bestrahlungsvolumens.

Tabelle 4.5.7.2: Lokalisation der zentralen Rezidive im Bestrahlungsfeld

Insgesamt 7 Rezidive (8,2%) erfüllten die Bedingungen, um als Randrezidive gewertet zu werden (siehe Tabelle 4.4.9) Sie waren definitionsgemäß radiologisch nicht weiter als 3 cm vom Rand des Primärherdes entfernt, ohne aber mit ihm in einer radiologisch nachweisbaren kontinuierlichen Verbindung zu stehen. Bei allen Randrezidiven war auch ein zentrales Tumorwachstum zu verzeichnen.

Auch bei den Randrezidiven waren die Glioblastome deutlich in der Mehrheit. 6 der 7 Randrezidive waren Glioblastome (85,7%), nur ein anaplastisches Astrozytom (14,3%) [Seite 68↓]war dabei.

5 der Randrezidive befanden sich parietal, und jeweils eines zentral und okzipital. Das anaplastische Astrozytom befand sich unter den parietalen Lokalisationen.
Bei den Randrezidiven erfolgte die Ausbreitung ausschließlich durch lokale Infiltration.

Das rezidivfreie Intervall betrug bei den 7 Randrezidiven im Mittel fast 3½ Monate, wobei das anaplastische Astrozytom mit knapp 7 Monaten deutlich über diesem Schnitt lag (siehe Tabelle 4.6.4.1). Das rezidivfreie Intervall ist bei den Glioblastomen unter den Randrezidiven besonders kurz.

Tabelle 4.6.4.1: Rezidivfreies Intervall der radiologisch nachgewiesenen Randrezidive, aufgeschlüsselt nach Histologie

Die mittlere Überlebenszeit der Patienten mit einem radiologisch nachgewiesenen Randrezidiv liegt mit knapp 11 Monaten etwas unter der Überlebenszeit aller Patienten (siehe 4.3.2) von 11½ Monaten und über der Überlebenszeit der Patienten mit einem radiologisch nachgewiesenen zentralen Rezidiv (4.5.4.2) von 10½ Monaten (siehe Tabelle 4.6.4.2).

Tabelle 4.6.4.2: Mittlere Überlebenszeit der radiologisch nachgewiesenen Randrezidive, aufgeschlüsselt nach Histologie

In der Gruppe der Patienten mit einem radiologisch nachgewiesenen Randrezidiv stellten die Patienten, welche eine Gesamtdosis von 54 Gy erhielten, mit 3 Personen (42,9 %) die größte Gruppe dar (siehe Tabelle 4.6.5).

Tabelle 4.6.5: Gesamtdosen der radiologisch nachgewiesenen Randrezidive, aufgeschlüsselt nach Histologie

Alle 7 Randrezidive waren bifokal, das heißt bei den betroffenen Patienten trat neben dem Randrezidiv auch noch ein Lokalrezidiv am Ort der Primärläsion auf (siehe Tabelle 4.6.6).

Tabelle 4.6.6: Anzahl der Rezidivlokalisationen bei den Randrezidiven, aufgeschlüsselt nach Histologie

Der Mindestabstand zwischen der äußeren Kante der 7 Randrezidive und dem Rand des Primärherdes betrug im Mittel 1,4 cm. Der maximale Abstand betrug 2,0 cm, der kleinste Abstand betrug 0,8 cm (siehe Tabelle 4.6.7.1).

Tabelle 4.6.7.1: Distanz zwischen Primärtumor und Randrezidiv, aufgeschlüsselt nach Histologie

Die Distanz zwischen der äußeren Kante der 7 Randrezidive und der Mitte der Primärläsion, berechnet als Summe aus dem halben Durchmesser der Primärläsion und dem Mindestabstand zwischen der äußeren Kante von Randrezidiv und Primärläsion, betrug im Mittel 2,8 cm (siehe Tabelle 4.6.7.2).

Tabelle 4.6.7.2: Distanz zwischen Zentrum des Primärtumors und Randrezidiv, aufgeschlüsselt nach Histologie

Auch bei den Randrezidiven überwiegen die noch vollständig im Bestrahlungsvolumen der Primärläsion gelegenen Rezidive, allerdings nur knapp mit 57,1% (siehe Tabelle 4.6.8b). Die Abdeckung durch das Bestrahlungsvolumen ist sowohl bei den Primärtumoren (Tabelle 4.6.8a) als auch bei den Rezidiven (Tabelle 4.6.8b) gleich.

Tabelle 4.6.8a: Lokalisation der Primärtumoren der Randrezidive im Bestrahlungsfeld

Tabelle 4.6.8b: Lokalisation der Randrezidive im Bestrahlungsfeld

Bei 9 (10,6%) der 85 radiologisch nachgewiesenen Rezidive sind zusätzlich zu den zentralen Rezidiven Fernrezidive aufgetreten (siehe Tabelle 4.4.9), also Rezidive ohne radiographisch sichtbare Verbindung zur Primärläsion und mehr als 3 cm von ihr [Seite 71↓]entfernt.

8 der 9 Fernrezidive (88,9%) waren Glioblastome. Ein Fernrezidiv (11,1%) war ein Astrozytom (siehe Tabelle 4.3.3).

4 der 9 Fernrezidive breiteten sich durch ventrikuläre Streuung aus. Das anaplastische Astrozytom bildete sein Fernrezidiv mittels meningealer Aussaat.

Frontale (drei Patienten), parietale (zwei Patienten), okzipitale (zwei Patienten, darunter das anaplastische Astrozytom) und zentrale Lokalisationen kommen bei den Primärläsionen von Tumoren vor, die im weiteren Verlauf zu Fernrezidiven führten.

Zwei der 9 Fernläsionen befanden sich im rechten Seitenventrikel. Jeweils zwei wurden im Kleinhirn sowie parietal auf der kontralateralen Hemisphäre lokalisiert und je eine Läsion im Hirnstamm (das anaplastische Astrozytom), dem linken Seitenventrikel und zentral im Thalamus.

Bei den Fernrezidiven betrug das rezidivfreie Intervall im Mittel etwas über 5 Monate. Die längste rezidivfreie Zeit betrug 14 Monate. Das kürzeste rezidivfreie Intervall dauerte nur 2 Monate (siehe Tabelle 4.7.4.1).

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Tabelle 4.7.4.1: Rezidivfreies Intervall, aufgeschlüsselt nach Histologie - Fernrezidive

Die mittlere Überlebenszeit der Patienten mit einem radiologisch nachgewiesenen Fernrezidiv (Glioblastom) liegt mit knapp 11 Monaten (siehe Tabelle 4.7.5.2) etwas günstiger als die Überlebenszeit aller Patienten mit Glioblastom (siehe 4.3.2) von etwa 9 Monaten. Die mittlere Überlebenszeit der Patienten mit einem Fernrezidiv war auch länger als die Überlebenszeit der Patienten mit einem Randrezidiv (ca. 10 Monate, siehe 4.6.4.2) und länger als die Überlebenszeit der Patienten mit einem radiologisch nachgewiesenen zentralen Rezidiv (siehe 4.5.4.2) von 9 Monaten.

Tabelle 4.7.4.2: Mittlere Überlebenszeit, aufgeschlüsselt nach Histologie - Fernrezidive

Von den Patienten mit einem radiologisch nachgewiesenen Fernrezidiv erhielten drei (33,3%) eine Gesamtdosis von 70 Gy, zwei (22,2 %) wurden mit 54 Gy behandelt, und einer (11,1%) mit 60 Gy (siehe Tabelle 4.7.5).

Tabelle 4.7.5: Gesamtdosen, aufgeschlüsselt nach Histologie - Fernrezidive

Bei den Patienten mit einem Fernrezidiv überwiegen die multifokalen Rezidive mit mehr als 2 Herden (55,5%) (siehe Tabelle 4.7.6).

Tabelle 4.7.6: Anzahl der Rezidivlokalisationen, aufgeschlüsselt nach Histologie - Fernrezidive

Bei den 9 Fernrezidiven betrug die Distanz vom Rand des Rezidivs bis zum Rand des Primärtumors im Mittel 6,1 cm (SD 2,5 cm). Die kürzeste Entfernung war 3 cm, die weiteste 10 cm (siehe Tabelle 4.7.7).

Tabelle 4.7.7: Distanz zwischen Primärtumor und Fernrezidiv, aufgeschlüsselt nach Histologie

Bei den Fernrezidiven finden sich ausschließlich Rezidive außerhalb des zentralen Zielfeldes (siehe Tabelle 4.7.8b). Die Primärtumoren der Fernrezidive zeigen eine bessere Abdeckung von zwei Dritteln der Tumoren (siehe Tabelle 4.7.8b).

Tabelle 4.7.8a: Lokalisation der Primärtumoren der Fernrezidive im Bestrahlungsfeld

Tabelle 4.7.8b: Lokalisation der Fernrezidive im Bestrahlungsfeld

10 Patienten haben länger als zwei Jahre überlebt. 4 dieser Patienten (40%) erlitten im Beobachtungszeitrum ein Rezidiv. Das Durchschnittsalter lag mit 40 +/- 12,27 (21...57) Jahren deutlich unter den Altersdurchschnitt aller Patienten von 54,5 Jahren (siehe 4.1.1). Unter den 10 Patienten, welche länger als 2 Jahre überlebten, waren 7 Männer und drei Frauen.

Bei 9 der Langzeitüberlebenden handelte es sich um anaplastische Astrozytome (90%), bei einem um Glioblastoma multiforme (10%). Bei den 4 Rezidiven handelte es sich um drei Astrozytome (75%) und ein Glioblastom (25%). Das Volumen der Primärtumoren der Patienten, welche länger als 2 Jahre überlebten war mit durchschnittlich 15,72 cm³ (+/- 6,74 (8,12...22,50), n = 5) deutlich kleiner als das Primärtumorvolumen aller Patienten von 33,3 cm³ (siehe 4.2.3).

Alle 10 Läsionen befanden sich supratentoriell und traten nur an einer Lokalisation auf. Die Primärläsionen teilten sich in frontale (drei Patienten), parietale (drei Patienten, hierunter das Glioblastom), temporale (zwei Patienten), dienzephale (ein Patient) und zentrale Lokalisationen (ein Patient) auf.
Alle 4 Rezidive, welche in der Gruppe der länger als zwei Jahre überlebenden Patienten auftraten, waren ausschließlich zentrale Rezidive. Entsprechend waren die Rezidive jeweils einmal frontal, parietal, temporal und dienzephal lokalisiert.

Alle Patienten , welche länger als 2 Jahre überlebten wurden radiotherapeutisch und chirurgisch behandelt. Keiner dieser Patienten erhielt eine Chemotherapie. 8 der länger als zwei Jahre überlebenden Patienten erhielten Kortikoide.

Die durchschnittliche Gesamtherddosis der Patienten, welche länger als 2 Jahre überlebten, lag mit 49,56 Gy deutlich unter den angestrebten Dosen von 54, 60 oder 70 Gy (siehe Tabelle 4.8.3.1.1). 4 Patienten erhielten zwar eine Gesamtdosis von 60 Gy, diese lagen jedoch mit einer mittleren Überlebenszeit von 31½ Monaten (961,5 Tage +/- 156,96 (823...1147)) zwar deutlich über der Überlebenszeit aller Patienten von 11½ Monaten (siehe 4.3.2), aber verglichen mit den übrigen Patienten, welche länger als 2 Jahre überlebten, war die Überlebenszeit dieser 4 Patienten im Durchschnitt 4 Monate kürzer (siehe Tabelle 4.8.4.2).
Der Patient mit dem Glioblastom brach die Strahlentherapie ab.

Tabelle 4.8.3.1.1: Gesamtdosen, aufgeschlüsselt nach Histologie - Langzeitüberlebende

Bei 8 der 10 Patienten, welche länger als 2 Jahre überlebten, lag der Primärtumor vollständig im Bestrahlungsvolumen (siehe Tabelle 4.8.3.1.2). 4 dieser Patienten erlitten ein Rezidiv. Lediglich eines dieser Rezidive lag teilweise außerhalb des Bestrahlungsvolumens. Hierbei handelte es sich um ein anaplastisches Astrozytom.

Tabelle 4.8.3.1.2: Lokalisation der Primärtumoren der Langzeitüberlebenden im Bestrahlungsfeld

Drei Patienten, welche länger als 2 Jahre überlebten, wurden biopsiert, bei 5 Patienten wurde der Tumor teilreseziert (darunter auch der Patient mit dem Glioblastom), bei einem Patienten wurde der Tumor makroskopisch im Gesunden reseziert und bei einem Patienten konnte retrospektiv nicht mehr geklärt werden, welche Form der [Seite 76↓]chirurgischen Intervention verwendet wurde. 7 Patienten einschließlich des Patienten mit dem Glioblastom wurden einmal operiert und zwei Patienten wurden zweimal operiert.

Bei den Patienten, welche länger als 2 Jahre überlebten, betrug das rezidivfreie Intervall im Mittel knapp 2½ Jahre. Der Patient mit Glioblastoma multiforme lag etwa drei Monate darunter (siehe Tabelle 4.8.4.1).

Tabelle 4.8.4.1: Rezidivfreies Intervall, aufgeschlüsselt nach Histologie - Langzeitüberlebende

Die mittlere Überlebenszeit der Patienten, welche länger als 2 Jahre überlebten, ist mit knapp drei Jahren (siehe Tabelle 4.8.4.2) dreimal so lang wie die aller Patienten (siehe 4.3.2).

Tabelle 4.8.4.2: Mittlere Überlebenszeit, aufgeschlüsselt nach Histologie - Langzeitüberlebende