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5  Diskussion

Es wurden bereits einige Rezidivanalysen durchgeführt (z. B. Chan et al. 2002, Aydin et al. 2001). Vom Umfang her liegt unser Kollektiv mit 85 analysierten Rezidivpatienten im oberen Bereich. Ziel der vorliegenden Untersuchung war zum einen eine Überprüfung vorliegender Daten, zum anderen sollte ein historisches Vergleichskollektiv für zukünftige innovative Therapieansätze gebildet und deren Rationale abgeschätzt werden.

5.1 Patienten

5.1.1 Alter

Das Alter von Patienten bei der Erstdiagnose eines malignen Glioms hat sich in vielen Studien als wichtiger prognostischer Parameter herausgestellt, ältere Patienten mit malignen Gliomen haben eine deutlich ungünstigere Prognose. Dies konnte auch in großen epidemiologischen Untersuchungen bestätigt werden (Barnholtz-Sloan et al. 2003). In der vorliegenden Untersuchung zeigte sich dieser Zusammenhang ebenfalls. Die Differenz in der Dauer des rezidivfreien Intervalls in den einzelnen Altersgruppen war statistisch signifikant (siehe 4.3.4). Verglichen mit prospektiven Studien (z. B. Chang-CN et al. 2003) lag das mittlere Alter unserer ausgewerteten Patienten mit 54,5 Jahren (+/- 12,5) im oberen Bereich, während retrospektive Untersuchungen eine ähnliche Altersverteilung aufweisen (so etwa bei Lutterbach et al. 2003). In prospektiven klinischen Studien werden häufig Therapien untersucht, welche nur für ein stark vorselektiertes Patientenkollektiv geeignet sind, was beispielsweise bei den Therapieverfahren Seedimplantation oder Radiochirurgie gewöhnlich der Fall ist, so daß in diesen Studien vor allem jüngere Patienten mit besserer Prognose untersucht werden (Brada und Yung 2000). Nur etwa ein Drittel aller malignen Gliome sind für eine Brachytherapie geeignet, und dies ist genau das Drittel mit den günstigsten prognostischen Faktoren und Ergebnissen (Laperriere et al. 1998). In unserem Kollektiv sind fast ausschließlich Patienten, für welche die Standardtherapie Operation plus externe Strahlentherapie vorgesehen war. Daher ist der Anteil älterer Patienten mit schlechter Prognose hier größer. Patienten mit anaplastischen Astrozytomen sind erwartungsgemäß im Mittel mit 47 Jahren deutlich jünger als die Patienten mit [Seite 78↓]Glioblastoma multiforme mit 57 Jahren (vgl. Davis et al. 1998 und Tabelle 4.1.1).

5.1.2 Geschlecht

Die Geschlechtsverteilung weist typischerweise ein Überwiegen von männlichen Patienten auf. In unserem Kollektiv waren 87 (64,4 %) der Patienten männlich und 48 (35,6 %) weiblich. Dies ist bei den Patienten mit anaplastischen Astrozytomen mit 18 (75%) männlichen und 6 (25%) weiblichen deutlicher ausgeprägt als bei den Patienten mit Glioblastoma multiforme mit 53 (60,9%) männlichen und 34 (39,1%) weiblichen Patienten (siehe 4.1.2). Diese Verteilung ist in anderen größeren Studien ähnlich (Halperin et al. 1993, Chang et al. 1983).

5.2 Tumoren

5.2.1 Histologie

Bei 87 Patienten (78,4%) im untersuchten Kollektiv lautete die histologische Diagnose Glioblastoma multiforme, bei 24 Patienten (21,6%) anaplastisches Astrozytom (siehe 4.2.1). Die separate Betrachtung dieser beiden Diagnosegruppen ist notwendig und findet sich in vielen Untersuchungen aus dem Bereich der Rezidivanalyse (z. B. Kim et al. 1997, Salminen et al. 1996). Beide Gruppen haben bei ähnlicher therapeutischer Herangehensweise deutliche Unterschiede im befallenen Kollektiv und der Prognose (Chang et al. 2001). Diese Differenz wurde auch in der vorliegenden Untersuchung deutlich, insbesondere bei der lokalen Kontrolle. Wie unter 4.4.2 beschrieben, waren 14 der 85 radiologisch nachgewiesenen Rezidive anaplastische Astrozytome (16,5%) und 71 Glioblastome (83,3%). Nur bei 58,3% der Patienten mit anaplastischem Astrozytom wurde also im Untersuchungszeitraum ein Rezidiv radiologisch nachgewiesen, bei den Patienten mit Glioblastoma multiforme waren es 81,6%. Die Differenz in der Dauer des rezidivfreien Intervalls zwischen anaplastischen Astrozytomen und Glioblastoma multiforme war statistisch signifikant (siehe 4.3.5).


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5.2.2  Lokalisation

Die primäre Lokalisation der untersuchten Neoplasien waren die Großhirnhemisphären, und hier vor allem die parietalen, temporalen und frontalen Areale (siehe 4.2.2). Untersuchungen, welche die Lokalisation mit berücksichtigen (Nakagawa et al. 1998, Shrieve et al. 1995, Garden et al. 1991), insbesondere jedoch jene mit größeren Patientenzahlen (Barker et al. 1996, Chang et al. 1983), zeigen ähnliche Verteilungsmuster auf.

5.2.3 Größe der Primärtumoren

Mit einem medianen Tumorvolumen von 24,0 cm3 (siehe 4.2.3) liegt das untersuchte Patientenkollektiv im oberen Bereich (z. B. Aydin et al. 2001: mittleres präoperatives Tumorvolumen von 19 cm3), vor allem verglichen mit Studien, welche radiochirurgische Verfahren mit einbeziehen (Graves et al 2001: 8,7 cm3). Bei radiochirurgischen Studien handelt es sich zumeist um ein stark nach Tumorgröße vorselektiertes Patientenkollektiv. Die Größe des Primärtumors scheint, wie in anderen Untersuchungen festgestellt (z. B. Lacroix et al. 2001), so auch in unserer Studie prognostisch von Bedeutung zu sein. In der vorliegenden Arbeit war der Unterschied zwischen den beiden Gruppen mit einem Resttumorvolumen vor der Strahlentherapie von über oder unter 25 cm3 bezüglich des rezidivfreien Intervalls statistisch signifikant (4.3.6). Zudem betrug das mittlere Ellipsoidvolumen des Primärtumors nach Operation, jedoch vor der Strahlentherapie der Patienten mit einem radiologisch nachgewiesenen Rezidiv 36,1 cm3, das der Patienten ohne diesen Nachweis jedoch nur 20,4 cm3, also fast die Hälfte davon (4.4.5). Dies unterstreicht die Bedeutung des Tumorvolumens vor der Strahlentherapie für die Prognose und erklärt die relativ kurzen Verläufe bis zur Wiedererkrankung in unserer Untersuchung.

5.3 Therapie

76 Patienten wurden mit chirurgischer Tumorreduktion bzw. Biopsie (siehe 4.2.4.2) und externer zweidimensionaler geplanter Bestrahlung (siehe 4.4.7) mit zumeist 54 oder 60 Gy (siehe 4.2.5.1) behandelt. 24 Patienten erhielten neben der Operation eine 3D-geplante Bestrahlung von bis zu 70 Gy. Ein kleineres Kollektiv von 11 Patienten wurde [Seite 80↓]operiert, mit bis zu 60 Gy 3D-geplant bestrahlt und mit einer Boost-Bestrahlung von 10 Gy auf 70 Gy aufgesättigt (siehe 4.2.5.1). Bei Bedarf wurde Kortison angeboten. Im Ergebnis zeigte sich, wie unter 4.4.9 beschrieben, eine Reduktion der radiologisch nachgewiesenen Rezidive von 77,6% über 79,2% zu 63,6%, wobei jedoch zu beachten ist, daß der Beobachtungszeitraum in der letzten Gruppe kürzer ist, was die Rezidivrate in dieser Gruppe fälschlich niedrig halten könnte. In der statistischen Analyse nach Kaplan-Meier führten weder die Art der Operation (p = 0,78, siehe 4.3.6) noch die Höhe der Gesamtherddosis (siehe 4.3.7) zu einer signifikanten Verlängerung des rezidivfreien Intervalls.

5.3.1 Strahlentherapie

5.3.1.1 Planung

Deutlich zeigt sich dennoch die Wichtigkeit einer sorgfältigen und präzisen Bestrahlungsplanung. Nur bei 64,7% der Patienten mit einem radiologisch nachgewiesenen Rezidiv lag der Primärtumor vollständig im Zentrum des Zielfeldes (innerhalb der 95%-Isodose), war also gut erfaßt. Bei den Patienten ohne Rezidivnachweis lagen hingegen 92,3% der Primärläsionen im Zentrum des Zielfeldes, bei den rezidivfreien Glioblastomen sogar 100% (4.4.8.1). Auch hier ist allerdings zu bedenken, daß prognostisch günstigere Primärtumoren tendenziell schärfer abgegrenzt und leichter zugänglich liegen, wodurch diese Beobachtung zumindest relativiert wird. Die Planungsmethode hatte keinen signifikanten Einfluß auf die Rezidivrate (siehe 4.4.7). Sowohl Gesamtkollektiv als auch Rezidive und darunter die Gruppe der zentralen Rezidive wurden zu zwei Dritteln zweidimensional geplant. Unter den Randrezidiven lag der Anteil der Patienten, bei denen eine zweidimensionale Planung durchgeführt wurde, etwas höher, unter den Fernrezidiven lag er etwas niedriger. Die Planungsmethode hatte jedoch einen deutlichen Einfluß auf die Rate der ”geographic misses” (siehe 5.3.1.3).


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5.3.1.2  Dosis

Die in der Strahlentherapie der Primärtumoren verwendete Dosis (54, 60 oder 70 Gy) hatte keinen statistisch signifikanten Einfluß auf die Prognose und auch nicht auf das Risiko, ein Rand- oder Fernrezidiv zu entwickeln. Die große Gruppe der zentralen Rezidive (siehe 4.5.5) läßt auch in den absoluten Zahlen kaum Unterschiede gegenüber dem Gesamtkollektiv (siehe 4.2.5.1) erkennen. Bei den 7 Randrezidiven überwiegt dagegen die Strahlendosis von 54 Gy (siehe 4.6.5), was auf die geringere Wirksamkeit dieses Therapieschemas hindeutet. Die 9 Fernrezidive erhielten in fast der Hälfte der Fälle eine Dosis von 70 Gy (siehe 4.7.5). Dies unterstützt die These, daß Fernrezidive zumeist erst bei guter lokaler Kontrolle der Primärläsion klinisch relevant werden, worauf unter 5.7.2.2 noch ausführlicher eingegangen werden soll.

5.3.1.3 Geographic miss

Die Aufschlüsselung der Primärtumoren, welche Anteile außerhalb des Bestrahlungsvolumens aufwiesen, zeigt, daß diese Tumoren zum überwiegenden Teil (76,5%) zu einem Zeitpunkt behandelt wurden, als die Bestrahlungsplanung noch zweidimensional durchgeführt wurde. In diesen Fällen handelte es sich zumeist um Tumoren, welche nahe an oder unterhalb der Sellaregion, meist im Temporallappen lagen, und der Strahlengang zu weit kranial war (siehe 4.2.6). Hier hat der Strahlentherapeut die unzureichende Abdeckung des Tumors in Kauf genommen, um den Sehnerv des Patienten zu schützen.
Die retrospektive Bildanalyse hat zudem den großen Vorteil gegenüber dem Behandler, daß sie aus den späteren Bildern erkennen kann, aus welchen grenzwertigen Befunden sich ein Rezidiv entwickelt hat. Die MR-Bilder 3.9.1b-e zeigen ein Beispiel für einen solchen Fall. Zusammenfassend kommt eine strahlentherapeutische Verfehlung (”geographic miss”) des primären Tumors unter den Bedingungen der CT-gestützten 3D-Planung mit DRR-gestützter Therapiesimulation und Kontrolle durch Portal Images (Megavolt-Bildgebung) nur noch selten vor. Bei so maligne infiltrierenden Tumoren wie den beschriebenen, welche sich zusätzlich noch in unmittelbarer Nähe zu essentiellen Hirnstrukturen befinden oder diese bereits durchdringen, wird sich der Strahlentherapeut jedoch immer wieder in Situationen finden, wo er die optimale Bestrahlung des Tumors gegen den größtmöglichen Schutz des funktionell aktiven [Seite 82↓]Hirngewebes abwägen muß.

5.3.2 Operative Therapie

Die Anzahl der Reoperationen vor der Strahlentherapie ist bei den Patienten mit einem radiologisch nachgewiesenen Rezidiv höher, was auf die ungünstige Prognose hindeutet (4.4.6.1). Schlechte Erreichbarkeit und Resektabilität, schon vorangegangene Rezidivierung und mit häufigen Eingriffen verbundene Traumatisierung bzw. Gewebealteration stellen natürlich allesamt ungünstige prognostische Faktoren dar, welche die radiologisch nachweisbare Re-Rezidivierung begünstigen.
Die Extensivität der Operation korreliert von den absoluten Zahlen her mit der Streuung der Rezidive (siehe 4.4.6.2). Auch wenn das Ausmaß der Resektion für die Dauer des rezidivfreien Intervalls bzw. der Überlebenszeit in der statistischen Analyse nicht signifikant war (4.3.6), werden solche Zusammenhänge durch andere Untersuchungen gestützt, welche eine Korrelation zwischen Extensivität der Operation und günstiger Prognose gefunden haben (Lacroix et al. 2001). Daß der Zusammenhang keine statistische Signifikanz erreichte, kann wiederum an dem ungünstigen Patientenkollektiv in unserer Untersuchung gelegen haben.

5.4 Nachsorge

Kontrollaufnahmen lagen im Mittel bis 7,8 Monate (Median: 4,4 Monate) nach Beginn der Strahlentherapie vor (siehe 3.1.2). Die längste rezidivfreie Kontrolluntersuchung nach Diagnosestellung lag bei 6,1 Jahren. Die Dauer der Nachsorge wird natürlich durch die hohe Wiedererkrankungsrate (rezidivfreies Intervall: ca. 7 Monate im Mittel, Median ca. dreieinhalb Monate) und die dadurch bedingte Mortalität verkürzt (siehe 4.3.1). So lag das beobachtete rezidivfreie Intervall bei den Patienten mit radiologischem Rezidivnachweis im Mittel bei knapp 5 Monaten. Die Dauer der Nachsorge wiederum lag bei diesen Patienten im Mittel bei 7,0 Monaten (Median: 5,7). Der höhere Medianwert bei der Nachsorge der Rezidivpatienten läßt sich möglicherweise dadurch erklären, daß diese Patienten aufgrund des Verlaufs sich häufiger in der Strahlenambulanz zu Beratungen und Kontrollen vorstellten. Bei den günstigeren Verläufen übernehmen eher niedergelassene Ärzte die Nachsorge und stellen den Patienten nur bei klinischer Verschlechterung wieder vor, so daß diese [Seite 83↓]Patienten relativ bald aus dem Blickfeld der Klinik verschwinden.
Deutlich zeigte sich die Bedeutung der CT- und MRI-Kontrollaufnahmen für die Einschätzung der Prognose. Während die Patienten ohne radiologischen Rezidivnachweis eine mittlere Überlebenszeit von 14 Monaten aufwiesen, lag die mittlere Überlebenszeit der Patienten, bei denen Kontrollaufnahmen ein radiologisches Rezidiv zeigten, bei nur 10½ Monaten. Dieser Unterschied war statistisch signifikant (siehe 4.4.10) und bestätigt die prognostische Bedeutung von radiologischen Rezidivnachweisen (Barker et al. 1996).

5.5 Verlauf

5.5.1 Rezidivfreies Intervall und Überlebenszeit

Verglichen mit prospektiven Studien ( z. B. Aydin et al. 2001: 6,4 Monate, Nakagawa et al. 1998: 5 Monate) ist das mediane rezidivfreie Intervall mit 3½ Monaten (siehe 4.3.1) in der vorliegenden Untersuchung deutlich verkürzt. Hierfür können mehrere Faktoren mitverursachend sein. Zum einen ist das hier beschriebene Kollektiv älter als in den genannten Untersuchungen. Zum anderen liegt das Tumorvolumen bei unseren Patienten im Mittel deutlich höher. Und schließlich schließt der retrospektive Charakter dieser Untersuchung eine Vorselektion nach Tumorgröße, klinischem Bild, Alter, Vorerkrankungen und ähnlichen üblichen Ausschlußkriterien weitgehend aus. Man könnte sogar noch weiter gehen und annehmen, daß diejenigen Patienten, bei denen eine aggressivere Therapie (z. B. interstitieller Boost) indiziert schien, aus dem untersuchten Kollektiv herausfielen, wodurch in diesem überproportional Patienten mit schlechter Prognose übrig blieben. Brada und Yung (2000) weisen darauf hin, daß für neue, experimentelle Therapieverfahren gewöhnlich junge Patienten mit einer günstigen Prognose und gut resezierbarer Tumorlokalisation ausgewählt werden, so daß hier die Vorselektion der Patienten die entscheidende Determinante der positiven Ergebnisse in vielen publizierten Studien ist und nicht unbedingt die verwendeten Verfahren. Darüber hinaus wurden bis 1997 (also für die Mehrzahl der Patienten) keine Versuche unternommen, die lokale Kontrolle durch Aufsättigung oder Chemotherapie zu verbessern. Das frühere protrahierte Schema (2 x 3 Gy bis insgesamt 54 Gy) ist dabei als besonders wenig wirksam anzusehen.
Auch die mediane Überlebenszeit erscheint mit 9,3 Monaten verkürzt (Aydin et al. [Seite 84↓]2001: 14,5 Monate, Nakagawa et al. 1998: 17 Monate), nicht jedoch verglichen mit retrospektiven Studien, die eine ähnliche Altersverteilung wie die vorliegende Untersuchung aufweisen (Lutterbach et al. 2003: mediane Überlebenszeit 8,2 Monate, Durchschnittsalter 59 Jahre).

5.5.2 Langzeitüberlebende

Bei der Datenanalyse fiel eine kleine Gruppe von Patienten auf, welche deutlich länger überlebten (siehe 4.8). Nur eine Minderheit (40%) dieser Patienten erlitt im Beobachtungszeitraum ein Rezidiv und es war lediglich ein Glioblastom darunter. Das Tumorvolumen war im Vergleich zur Gesamtkollektiv klein (4.8.1), und die Läsionsorte lagen eher peripher. Es gab nur einen Läsionsort und alle Rezidivierungen waren ausschließlich zentral (4.8.2). Die Patienten erhielten eher geringe Strahlendosen, wobei die höher dosierten eine kürzere Überlebenszeit hatten (4.8.3.1.1). Es wurden überwiegend wenig massive operative Eingriffe durchgeführt, und weniger Reoperationen als im Gesamtkollektiv (4.8.3.2). Diese Untergruppe, welche in der Überlebenszeitverteilung des Gesamtkollektivs die 90. Perzentile darstellt, zeigt noch einmal deutlich die Problematik in der Behandlung maligner Gliome auf: junge Patienten mit gut resezierbaren, kleinen, nicht gestreut auftretenden Grad III Läsionen haben die relativ beste Prognose, therapeutische Parameter wie Strahlendosis oder Ausmaß der Resektion sind weniger deutliche prognostische Kriterien.

5.6 Klassifikation von Rezidiven

Wie bereits beschrieben, wurde die Einteilung der Rezidivlokalisationen nach zwei unterschiedlichen Bezugssystemen vorgenommen: zum einen nach der Entfernung des Rezidivs von der Primärlokalisation, und zum anderen nach der Lage des Rezidivs bezogen auf die Lokalisation der Bestrahlungsfelder. Die Einteilungen stehen für unterschiedliche Fragestellungen an das Problem der Ausbreitungsmuster maligner Gliome. In der Literatur finden sich beide Formen. Histopathologisch orientierte Studien (z. B. Burger et al. 1988) benutzen gewöhnlich die Distanz des Rezidivs zur Primärlokalisation, während klinische Studien (z. B. Lee et al. 1999) eine Einteilung nach der Rezidivlokalisation bezogen auf das bestrahlte Volumen bevorzugen. Beide Einteilungen sind wichtig für die Frage des Sicherheitsabstandes bei der [Seite 85↓]Strahlentherapie. Dank der zunehmend präziser werdenden Planungs- und Bestrahlungstechnik gewinnt die Entscheidung, wieviel radiographisch unauffälliges Gewebe mitbehandelt wird, an Bedeutung. Die Distanz des Rezidivs zur radiographisch sichtbaren Primärlokalisation gibt Hinweise darauf, in welchem Abstand vom Primärtumor die Mehrheit der Rezidive zu erwarten ist, wieviel unauffälliges (d. h. nicht makroskopisch befallenes) Gewebe also noch mit eingeschlossen werden sollte (Hochberg und Pruitt 1980). Die Lokalisation des Rezidivs bezogen auf das bestrahlte Volumen gibt Aufschluß darüber, wie wirksam die Strahlentherapie von radiographisch nicht auffälligem Hirngewebe als Rezidivprophylaxe ist.
In älteren Untersuchungen wird aufgrund der unpräziseren diagnostischen und therapeutischen Gerätetechnik sowie großzügiger Bestrahlungsvolumina bis hin zur Ganzhirnbestrahlung die Differenz zwischen den beiden Einteilungen deutlicher, da hier das bestrahlte radiographisch unauffällige Gewebe deutlich umfangreicher war (Thornton et al. 1992). Mit der neueren Technik (z. B. dreidimensionale konformale Planung und Therapie) besteht die Möglichkeit, das zu bestrahlende Planungszielvolumen dem intendierten klinischen Zielvolumen immer mehr anzunähern, so daß sich die Frage nach dem adäquaten Sicherheitsabstand in zunehmendem Maße aufdrängt. Denn mit der Möglichkeit, umschriebene Lokalisationen präzise zu bestrahlen, bietet sich auch die Gelegenheit, höhere Dosen zu applizieren, welche sich bei der Ganzhirnbestrahlung als nicht verträglich erwiesen haben (Salazar et al. 1979).
In unserer Untersuchung galt aufgrund der beschriebenen Problematik des Sicherheitsabstandes das Hauptinteresse den Randrezidiven und ihrem räumlichen Verhältnis zu Primärlokalisation und Strahlengang. Die beschriebene Unterteilung in Lokal-, Rand- und Fernrezidive findet sich in den meisten Arbeiten zum Thema (z. B. Chan et al. 2002, Aydin et al. 2001, Lee et al. 1999). Die Entscheidung, bei 3 cm die Grenze zwischen Rand- und Fernrezidiv zu setzen, ist zweifach begründet. Zum einen schwankt die in der Literatur gegebene Marge des Sicherheitsabstandes zwischen radiographisch sichtbarem Tumor und Rand des Zielfeldes zwischen 2 und 4 cm, zum anderen wurde bei den hier untersuchten Strahlentherapien ein Sicherheitsabstand von 2 bis 3 cm gewählt (3.5.1.3). Rezidive jenseits der 3-cm-Marge lagen also in der Regel außerhalb des Zielvolumens und würden in signifikanter Anzahl für eine Erhöhung des Sicherheitsabstandes sprechen.


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5.7  Verteilung der Rezidive bezüglich der Primärläsion (Lokal-, Rand- und Fernrezidive)

5.7.1 Verteilungsmuster

5.7.1.1 Lokale Kontrolle

Von den ausgewerteten 111 Patienten erlitten im Beobachtungszeitraum 85 ein radiologisch nachgewiesenes Rezidiv. Darunter befanden sich 69 zentrale Rezidive (81,2%), 7 Randrezidive (8,2%) und 9 Fernrezidive (10,6%). Allerdings rekurrierten auch die Rand- und Fernrezidive zusätzlich im Bereich der Primärläsion, so daß sie strenggenommen als zentrale Rezidive mit peripherer Zweitmanifestation gewertet werden müßten (siehe 4.4.9). Mehrere Studien berichten von ähnlichen Ergebnissen, also auch bei Rand- oder Fernrezidiven von einer zusätzlichen zentralen Rezidivierung (z. B. Liang et al. 1991, Garden et al. 1991). Auch bei den übrigen Untersuchungen sind Rand- und Fernrezidive selten, insbesondere ausschließliche Rand- und Fernrezidive ohne gleichzeitige Rezidivierung am Ort der Primärläsion (Chan et al. 2002, Lee et al. 1999). Von der Rezidivverteilung her gesehen fällt die vorliegende Untersuchung also nicht aus dem Rahmen, weist aber eher auf ungenügende lokale Kontrolle im Bereich der Primärläsion hin, da alle Rezidivpatienten auch lokal (zentral) rekurrierten.

5.7.1.2 Verteilungsmuster der zentralen und Randrezidive

Bereits 1980 zeigten Hochberg und Pruitt, daß in 90% der Fälle Glioblastome innerhalb von 2 cm vom Rand der Primärläsion (also zentral und randständig) rezidivieren. Bei Liang et al. (1991) lag die Rate der zentralen Rezidive und Randrezidive innerhalb von 2 cm sogar bei 95,2%. Lee et al. (1999) fanden zu 97% zentrale und Randrezidive vor, allerdings sind diese Ergebnisse nur bedingt vergleichbar, da ihre Definition von zentralen und Randrezidiven sich auf das Volumen des Rezidivs inner- und außerhalb des behandelten Volumens bezieht. Shrieve et al. (1995) fanden nur 30,7% der Rezidive innerhalb von 2 cm von der Primärläsion, allerdings handelt es sich hier um eine Studie über die Behandlung von Rezidiven, so daß hier ausschließlich Zweitrezidive untersucht wurden, also deutlich weiter fortgeschrittene Fälle. Nakagawa et al. (1998) fanden nur 62,5% zentrale Rezidive, allerdings geben sie keine klare [Seite 87↓]Definition ihrer Einteilung an. In unserer Untersuchung traten in 89,4% der Fälle die Rezidive innerhalb von 2 cm vom Rand der Primärläsion auf (siehe 4.4.8.2 und 4.6.7.1). Es zeigt sich also deutlich, daß der überwiegende Teil der Rezidive bei malignen Gliomen am Ort der Primärläsion auftreten.

5.7.2 Ausbreitung und Malignität

5.7.2.1 Histologie

82,6% der zentralen Rezidive waren Glioblastome, verglichen mit 85,7% bei den Rand- und 88,9% bei den Fernrezidiven. Es ist zu erkennen, daß die Glioblastome tendenziell weiter entfernt von der Primärläsion rezidivieren als anaplastische Astrozytome.

5.7.2.2 Rezidivfreies Intervall

Der mit dem Grad der Entfernung assoziierte Malignitätsanstieg spiegelt sich nicht eindeutig in der Dauer des rezidivfreien Intervalls wieder. So betrug das rezidivfreie Intervall bei den zentralen Rezidiven im Mittel 5 Monate, bei den Randrezidiven knapp 3½ Monate, aber bei den Fernrezidiven wieder knapp 5½ Monate. Dies scheint die Vermutung zu stützen, daß Fernrezidive ein späteres Stadium der Entwicklung maligner Gliome darstellen, welches erst bei einer relativ höheren lokalen Kontrolle im Bereich der Primärläsion erreicht werden kann (Barnard und Geddes 1987). Diese These geht davon aus, daß maligne Gliome sich unterhalb der radiologischen Wahrnehmungsgrenze rasch infiltrierend ausbreiten und so zahlreiche Sekundärlokalisationen bilden, die gewöhnlich aber nicht klinisch relevant werden, da das massive Wachstum der Primärläsion über die Prognose entscheidet. Unterstützt wird diese Vermutung in unserer Untersuchung auch durch die mittlere Überlebenszeit der Patienten. Während die Patienten mit einem radiologisch nachgewiesenen Rezidiv etwas früher verstarben als die Gesamtzahl der Patienten, waren es von diesen Patienten diejenigen mit einem Fernrezidiv, welche am längsten überlebten, während die Patienten mit einem zentralen Rezidiv die kürzeste Überlebenszeit hatten (siehe 4.7.4.2). Auch die relativ hohe Zahl von Patienten mit Fernrezidiven, welche eine Strahlendosis von 70 Gy erhielten, unterstützt diese These (siehe 5.3.1.2).


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5.7.2.3  Multifokale Rezidive

Mit einem Anteil von 27,1% multifokaler Rezidive (4.4.11) liegt unser Wert etwas über den Ergebnissen neuerer Studien (Aydin et al. 2001, Lee et al. 1999), welche allerdings auch deutlich kleinere und im Mittel jüngere Patientenkollektive untersucht haben. Wie bereits Russell und Rubinstein (1977) anmerkten, ist die Anzahl der gefundenen Tumorfoci eine Funktion der Sorgfalt des Suchens. Deswegen ist es nicht überraschend, daß bei unserer Studie, die verstärkt auf MR-Bilder zurückgreift, eine höhere Anzahl von multizentrischen Gliomen gefunden wurde als bei Studien, die sich primär auf CT-Daten stützen (z. B. Choucair et al. 1986), aber wiederum nicht so viele, wie sie in Autopsie-Studien gefunden wurden (Burger et al.1988).
Auch die Multifokalität zeigte sich abhängig vom Malignitätsgrad mit 29,5% multifokaler Rezidive bei Glioblastomen, verglichen mit 14,3% bei den anaplastischen Astrozytomen (4.4.11).
Zudem steigt mit der Entfernung des Rezidivs von der Lokalisation des Primärtumors auch die Neigung zur Multifokalität. Sind die Lokalrezidive noch zu 89,7% auf eine Läsion begrenzt, so sind bereits alle Randrezidive an mindestens zwei Lokalisationen vorhanden. Und bei den Fernrezidiven treten 55,5% der Rezidive an drei und mehr Lokalisationen auf. Verknüpft man dies mit der oben genannten längeren Überlebenszeit von Patienten mit Fernrezidiven, bestätigt sich die Vermutung, daß es sich bei den Fernrezidiven um ”spätere” Stadien der Tumorentwicklung handelt.

5.8 Rezidivlokalisationen im Strahlengang

Bei der Lokalisation der Rezidive im Bestrahlungsfeld zeichnet sich ein Trend ab. Zum Vergleich: bei den Patienten ohne radiologischen Rezidivnachweis waren über 90% der Primärläsionen mit ihrem Zentrum im Isozentrum des Bestrahlungsvolumens. Bei den zentralen Rezidiven waren immer noch 63,8% der Rezidivlokalisationen vollständig im ehemaligen Bestrahlungsvolumen (95%-Isodose) der Primärläsion und nur ein Drittel hatten überhaupt Anteile außerhalb. Die Randrezidive dagegen liegen nur noch zu 57,1% vollständig im ehemaligen Bestrahlungsvolumen, und von den Fernrezidiven liegt keine einzige der Fernmanifestationen im ehemaligen Zielfeld, d. h. alle liegen ganz oder teilweise außerhalb der 95%-Isodose. Da das Verhältnis von Rezidivlokalisation zu ehemaligem Bestrahlungsvolumen aber keinen signifikanten [Seite 89↓]Einfluß auf das Überleben hatte (siehe 4.3.8), stellt sich die Frage, ob es sich bei den weiter von der Primärläsion rezidivierten Läsionen eher nicht um Fälle mit ungenügender lokaler Kontrolle des Primärtumors handelt, dessen Zellen sich im Verlauf immer weiter in der Hirnsubstanz ausgebreitet haben, sondern um tiefer in die Hirnsubstanz infiltrierte Tumorzellen, welche erst zu einem späteren Zeitpunkt eine klinische Verschlechterung des Patienten verursachen als die schnell und massiv zentral rezidivierenden Tumorzellen (siehe 4.7.4.2). Hierfür spricht auch, daß die zentralen Rezidive von den absoluten Zahlen her (siehe Tabelle 4.3.8) mit der kürzesten Überlebenszeit verbunden sind.

5.9 Therapeutische Konsequenzen

5.9.1 Dosis

Für die Therapie stützt unsere Untersuchung die Bedeutung der präzise geplanten lokalen Hochdosistherapie (Chan et al. 2002) gegenüber der großzügigeren (bis hin zur Ganzhirn-) Bestrahlung (Salazar et al. 1979), wobei erstere schon aufgrund der besseren Verträglichkeit vorzuziehen ist. Mit der Methode der 3D-Bestrahlungsplanung ist es möglich geworden, die Strahlenbelastung für das gesunde Gewebe weiter zu reduzieren. Bereits 1986 wies die Brain Tumour Cooperative Group nach, daß 43 Gy Ganzhirnbestrahlung plus 17.2 Gy Boost auf den Tumor genau so effektiv waren wie 60.2 Gy Ganzhirnbestrahlung, wie Gaspar et al. berichten, welche 1992 ähnliche Ergebnisse erzielten. Inzwischen liegen Ergebnisse von Studien vor, die sowohl mit deutlich höheren Dosen von 80 oder 90 Gray arbeiten als auch das Bestrahlungsvolumen immer weiter reduziert haben (Nakagawa et al. 1998). Die Überlebenszeit konnte jedoch bisher nicht wesentlich geändert werden. Was sich jedoch zu verändern scheint, ist das Rezidivmuster. So fanden Nakagawa et al. in ihrer Untersuchung, daß in der Hochdosisgruppe (90 Gy) signifikant weniger zentrale Rezidive auftraten als in der Vergleichsgruppe (60-80 Gy), ohne daß dies jedoch das Überleben verbesserte. Erhöht war in der Hochdosisgruppe allerdings auch die Anzahl der Strahlennekrosen. So muß eine Aufsättigung über 70 Gy genau überlegt werden, da bei Studien mit Dosen von 80-90 Gy sogar geringere Überlebenszeiten beobachtet wurden (Nelson et al. 1993) bzw. die Anzahl der Strahlennekrosen anstieg.


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5.9.2  Sicherheitsabstand

In der überwiegenden Zahl der Studien wird der Sicherheitsabstand in cm Entfernung von der makroskopischen Primärläsion definiert (sog. gross tumor volume). Das Planungszielvolumen (planning tumor volume = PTV) entspricht also der Kontrastmittel anreichernden Läsion zuzüglich des Sicherheitsabstandes (Lee et al. 1999, Kim et al. 1997, Barker et al. 1996). Alternativ wird von einigen Arbeitsgruppen der Bereich des ”Ödems”, also der in der T2-gewichteten MRI signalintensive Bereich zuzüglich eines Sicherheitsabstandes als PTV verwendet (Halperin et al. 1989) oder eine Kombination aus beiden Optionen (Nakagawa et al. 1998). In unserer Untersuchung wurde das Kontrastmittel anreichernde Gewebe plus Sicherheitsabstand entsprechend 3.5.1.2 als PTV verwendet.
Zwar traten auch in unserem Kollektiv Fernrezidive auf, welche in der Diskussion um die Ganzhirnbestrahlung als Begründung für diese genannt wurden (Sheline 1977). Doch handelt es sich nur um 10,6% der ausgewerteten Patienten, was zum einen mit den Ergebnissen anderer Studien konform geht (siehe 5.7.1.2), zum anderen mit aller Deutlichkeit zeigt, daß das wesentliche Problem bei der Behandlung maligner Gliome zur Zeit die unzureichende lokale Kontrolle am Ort der Primärläsion ist und nicht die Fernrezidive. Wichtigstes Ergebnis ist deshalb zweifellos, daß sich keines der untersuchten Randrezidive weiter als 2 cm vom Rand der Primärläsion bei der Bestrahlungsplanung entfernt befand, bei einer mittleren Distanz von 1,4 cm (4.6.7.1). Denn dies, wie auch die hohe Rate an zentralen Rezidiven, unterstreicht die Bedeutung einer präzisen Planung der Bestrahlung und einer punktgenauen Einbringung der Strahlendosis unter maximaler Schonung des gesunden Gewebes, weil es zeigt, daß die Bestrahlung des radiographisch sichtbaren Tumorvolumens plus einer Sicherheitsmarge von 2-3 cm offensichtlich in fast 90% der Fälle genau die Zellen trifft, von denen ein zukünftiges Rezidiv ausgehen könnte. Von den 7 Randrezidiven (<10% der radiologischen Rezidive) waren weniger als die Hälfte mit einem zu geringen Sicherheitsabstand assoziiert, eine zu kleine Zahl (<5% der radiologischen Rezidive), um generell eine Vergrößerung des Sicherheitsabstands zu empfehlen.


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der Humboldt-Universität zu Berlin
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10.11.2005