Aus dem Institut für Radiologie
der Medizinischen Fakultät der Charité - Universitätsmedizin Berlin

Dissertation

Differenzierung von Hirntumoren mittels
dynamischer Magnetresonanztomographie

Zur Erlangung des akademischen Grades
Doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät der Charité -
Universitätsmedizin Berlin

von

Wolfgünter Helwig Grieger

aus Berlin

Dekan: Prof. Dr. med. Martin Paul

Gutachter:
1. Prof. Dr. med. C. Zimmer
2. Prof. Dr. med. A. Villringer
3. Priv.-Doz. Dr. med. M. Hartmann

Eingereicht: 29. Juli 2004

Datum der Promotion: 26. September 2005

Zusammenfassung

Die hier verwendete Methode der dynamischen Magnetresonanztomographie (dMRT) erlaubte bei Hirntumorpatienten erstmals, gleichzeitig neben dem regionalen zerebralen Blutvolumen (rCBV) und dem regionalen zerebralen Blutfluß weitere Parameter, wie Permeabilitäten, die interstitiellen Volumina und das Zellvolumen, zu bestimmen.

Anhand dieser Parameter sollte erstens geprüft werden, inwieweit diese zu einer besseren Malignitätseinstufung von Hirntumoren beitragen. Zweitens sollte geklärt werden, inwiefern sich die untersuchten Tumorgruppen voneinander unterscheiden lassen. Drittens war es Ziel, ein in-vivo-Grading für die Gliome zu entwickeln.

Es wurden 60 Patienten mit verschiedenen Tumoren, wie Gliome, Metastasen, Meningeome und Lymphome, untersucht. Die aus der dMRT-Untersuchung erhaltenen Daten wurden mit einem pharmakokinetischen Modell ausgewertet. Für jeden Patienten wurden die oben genannten Parameter in Form von Bildern dargestellt und quantitativ berechnet.

Für die Tumordifferenzierung eignete sich das mittlere rCBV am besten: Innerhalb der Gliome konnte signifikant zwischen den Grad-II- und Grad-III-Gliomen und den Grad-II- und Grad-IV-Gliomen unterschieden werden. Weiterhin konnten die Meningeome signifikant von den anderen untersuchten Tumorentitäten abgegerenzt werden. Das in-vivo-Grading der Gliome erlaubte in 71 % der Fälle eine korrekte Zuordnung zum WHO-Grad. Die Parameterbilder lieferten neben Informationen für die Tumordifferenzierung auch beispielsweise Hinweise auf den heterogenen Tumoraufbau. Des weiteren ermöglichten sie, Narbengewebe gegenüber Tumorgewebe abzugrenzen und Folgen einer Strahlentherapie zu beobachten. Schließlich waren Aussagen über die Gefäßarchitektur und das Wachstum unterschiedlicher Tumorgruppen möglich.

Die mit der hier verwendeten Methode der dMRT erhaltenen Parameter boten mehrere Vorteile: Eine Differenzierung einzelner Tumorgruppen war möglich. Für die Gliome konnte mittels des in-vivo-Gradings eine quantitative Malignitätseinschätzung erfolgen. Die gewonnenen Informationen über den heterogenen Tumoraufbau erlauben bessere Biopsieergebnisse. Zusätzlich wurden Hinweise auf die Tumorpathophysiologie erhalten und es erschien möglich Veränderungen nach Therapie zu beobachten.

Schlüsselwörter: Hirntumore, Dynamische MRT, Magnetresonanztomographie, Gliome, Grading, Tumordifferenzierung

Abstract

A method of dynamic magnet resonance imaging (dMRI) was used, which allowed for the first time to determine simultaneously several parameters in patients with brain tumors. These parameters were the regional cerebral blood volume (rCBV), the regional cerebral blood flow, and in addition, permeabilities, interstitial volumes, and the cell volume.

First, it should be determined to what extent these parameters allow a better classification of the malignancy of brain tumors. Second, it should be evaluated how far it is possible to differentiate the examined tumor groups from each other. Third, a method for an in-vivo-grading specifically for gliomas should be developed.

Altogether 60 patients with different tumors such as gliomas, metastasis, meningiomas, and lymphomas were examined. The data of the dMRI examination were evaluated using a pharmacokinetic model. For every patient, the parameters mentioned above were shown in maps and calculated quantitatively.

The mean rCBV resulted in the best tumor differentiation: within the group of gliomas it was possible to differentiate significantly between grade-II- and grade-III-gliomas and grade-II- and grade-IV-gliomas. Furthermore, meningiomas were differentiated significantly from the other tumors. In respect to the group of gliomas, the tumor grades determined by the developed in-vivo-grading corresponded with the WHO grade of each glioma in 71 % of the cases. The parameter maps were not only usefull for tumor differentiation, but also yielded information concerning the heterogenous tumor structure. Additionally, these maps allowed to differentiate scar tissue from tumor tissue and effects of a radiotherapy could be observed. Finally, information about the vessel architecture and the growth of different tumor groups could be obtained.

The parameters determined by the dMRI method used here offered several advantages: it was possible to differentiate between single tumor groups. For the gliomas, a quantitative malignancy classification resulted from the in-vivo-grading. The information concerning the structure of the heterogeneity of the tumor allows for better biopsy results. Additionally, information was also obtained concerning the pathophysiology of the tumors and it seemed possible to observe changes after a therapy.

Keywords: Brain Tumors, Dynamic MRI, Magnet Resonance Imaging, Glioma, Grading, Tumor Differentiation

INHALTSVERZEICHNIS

• 1 EINLEITUNG
• 2 FRAGESTELLUNG UND ZIELSETZUNG
• 3 GRUNDLAGEN
  • 3.1 Gliome
    • 3.1.1 Epidemiologie
    • 3.1.2 Genetische Grundlagen und Angiogenese
    • 3.1.3 Verwendete Klassifikationen und Gradierungen
    • 3.1.4 Therapie von Gliomen
      • 3.1.4.1 Aktuelle Therapien
      • 3.1.4.2 Neue Therapieansätze
  • 3.2 Magnetresonanztomographie
    • 3.2.1 Entstehung
    • 3.2.2 Physikalische und technische Grundlagen
    • 3.2.3 Relaxationszeiten
    • 3.2.4 Signalintensität und Kontrast
    • 3.2.5 Kontrastmittel
    • 3.2.6 Bilderzeugung
    • 3.2.7 Dynamische Meßverfahren in der MRT
      • 3.2.7.1 Relaxationsgewichtete dMRT
      • 3.2.7.2 Suszeptibilitätsgewichtete dMRT
  • 3.3 Pharmakokinetische Modelle
    • 3.3.1 Ein-Kompartimente-Modelle
      • 3.3.1.1 Modell nach Kety
      • 3.3.1.2 Modell nach Rosen
    • 3.3.2 Zwei-Kompartimente-Modelle
      • 3.3.2.1 Berechnung nach Tofts et al.
      • 3.3.2.2 Berechnung nach Larsson et al.
      • 3.3.2.3 Berechnung nach Brix et al.
• 4 PATIENTEN UND METHODEN
  • 4.1 Patienten
  • 4.2 MR-Untersuchung
    • 4.2.1 Vorbereitungen
    • 4.2.2 Durchführung
    • 4.2.3 Datentransfer
  • 4.3 Datenauswertung
    • 4.3.1 Aufbereitung der Daten
    • 4.3.2 Verwendetes pharmakokinetisches Modell
    • 4.3.3 MR-Signalkonvertierung
    • 4.3.4 Erstellung der Parameterbilder
    • 4.3.5 Meßfehler
    • 4.3.6 Quantitative Ermittlung der verschiedenen Tumorparameter
    • 4.3.7 Statistische Auswertung
• 5 ERGEBNISSE
  • 5.1 Visuelle Darstellung der bestimmten Parameter
    • 5.1.1 Vorbemerkungen
    • 5.1.2 Darstellung verschiedener Tumorarten
      • 5.1.2.1 Gliome mit WHO-Grad II
      • 5.1.2.2 Gliome mit WHO-Grad III
      • 5.1.2.3 Gliomrezidiv mit WHO-Grad III
      • 5.1.2.4 Gliome mit WHO-Grad IV
      • 5.1.2.5 Lymphome
      • 5.1.2.6 Meningeome
      • 5.1.2.7 Meningeom aus Kapitel 5.1.2.6 unter Bestrahlung
      • 5.1.2.8 Metastasen
    • 5.1.3 Darstellung spezieller Tumore und Strukturen
      • 5.1.3.1 Darstellung eines Ganglioglioms
      • 5.1.3.2 Darstellung eines inhomogen vaskularisierten Glioblastoms
      • 5.1.3.3 Darstellung eines nichtanreichernden Glioblastoms
      • 5.1.3.4 Darstellung von Narbengewebe nach Operation
  • 5.2 Statistische Darstellung und Beschreibung der einzelnen Parameter
    • 5.2.1 Mittlere rCBV
    • 5.2.2 Mittlere rCBF
    • 5.2.3 Mittlere Permeabilitäten P’_f und P’_s
    • 5.2.4 Mittlere interstitielle Volumina und mittleres Zellvolumen
  • 5.3 Tumordifferenzierung anhand der untersuchten Parameter
    • 5.3.1 Darstellung der verschiedenen Tumorgruppen
    • 5.3.2 Darstellung der Gliomgrade mittels mittlerem rCBF und rCBV
    • 5.3.3 Gliomdifferenzierung mittels dMRT-Tumorgrading
• 6 DISKUSSION
  • 6.1 Dynamisches Meßverfahren
  • 6.2 Pharmakokinetisches Modell
  • 6.3 Unterscheidung der Tumore anhand der ermittelten Parameter
  • 6.4 Nützlichkeit des verwendeten dMRT-Gradings
  • 6.5 Eignung der Parameterbilder gegenüber konventionellen MRT-Aufnahmen zur Diagnosefindung
  • 6.6 Beobachtete Veränderungen nach Therapie
• 7 ZUSAMMENFASSUNG
• VERZEICHNIS DER ABKÜRZUNGEN
• LITERATURVERZEICHNIS
• PUBLIKATIONEN
• ANHANG
• DANKSAGUNG
• LEBENSLAUF
• ERKLÄRUNG AN EIDES STATT

Tabellen

• Tabelle 1: WHO-Klassifikation 2000 der Tumore des Nervensystems vereinfacht dargestellt; aus (Kleihues und Cavenee, 2000)
• Tabelle 2: Gradeinteilung und Prognose; aus (Zülch, 1979)
• Tabelle 3: Überblick über die epidemiologischen Daten der untersuchten Tumore
• Tabelle 9: Übersicht über die Standardabweichung des rCBV
• Tabelle 4: Übersicht über die untersuchten Patienten mit Hirntumoren und deren entsprechendem WHO-Grad
• Tabelle 6: Überblick über die nach den verschiedenen Tumoren zusammengefaßten Parameter
• Tabelle 7: Statistische Auswertung der einzelnen Parameter anhand des Kruskal-Wallis-H-Tests
• Tabelle 8: Statistische Auswertung der einzelnen Parameter mit dem Mann-Whitney-U-Test

Bilder

• Abbildung 1: Genetische Veränderungen in der Gliomentwicklung; aus (Behin et al., 2003)
• Abbildung 2: Aufbau einer gesunden Hirnkapillare; aus (Plate, 1998)
• Abbildung 3: Circulus vitiosus der Angiogenese; abgewandelt übernommen aus (Puduvalli und Sawaya, 2000)
• Abbildung 4: Schema des Modells nach Kety
• Abbildung 5: Schema des Modells nach Rosen
• Abbildung 6: Schema des Zwei-Kompartimente-Modells
• Abbildung 7: Simulierter Signal-Zeit-Verlauf der Extravasation des KM im interstitiellen Kompartiment C _i (s. Gl. 17) des Zwei-Kompartimente-Modells bei gleichzeitiger Darstellung des Signals des applizierten arteriellen Bolus
• Abbildung 8: Altersverteilung der untersuchten Patienten mit histologisch gesicherten Hirntumoren für beide Geschlechter
• Abbildung 9: Applikationsschema des Kontrastmittels und der Kochsalzlösung zu Beginn der Untersuchung
• Abbildung 10: Diagramm des verwendeten Drei-Kompartimente-Modells, welches die Austauschkinetik des KM zwischen dem Blutplasma und den beiden interstitiellen Kompartimenten darstellt
• Abbildung 11: Darstellung des gemessenen Signals der Extravasation und der simulierten Konzentrations-Zeit-Verläufe der KM-Extravasationen in dem Zwei-Kompartimente-Modell (C _i) und dem Drei-Kompartimente-Modell (C _if und C _is)
• Abbildung 12: Darstellung des schnellen und des langsamen Anteils des interstitiellen Volumens eines Patienten (Patient 36, s. Tabelle 4 im Anhang) mit Glioblastom
• Abbildung 13: Darstellung der beiden Permeabilitätskonstanten P’ _f und P’ _s eines Patienten (Patient 36, s. Tabelle 4 im Anhang) mit Glioblastom
• Abbildung 14: Morphologische Aufnahmen eines Patienten (Patient 3, s. im Anhang Tabelle 4) mit Astrozytom WHO-Grad II
• Abbildung 15: Dynamische Parameterbilder des rCBV, rCBF, interstitiellen Volumens und des Zellvolumens des aus Abbildung 14 bekannten Patienten mit Astrozytom Grad II
• Abbildung 16: Morphologische Aufnahmen eines Patienten (Patient 12, s. Tabelle 4 im Anhang) mit anaplastischem Oligoastrozytom WHO-Grad III
• Abbildung 17: Dynamische Parameterbilder des rCBV, rCBF, interstitiellen Volumens und des Zellvolumens des aus Abbildung 16 bekannten Patienten mit Astrozytom Grad III
• Abbildung 18: Morphologische Aufnahmen eines Patienten (Patient 14, s. Tabelle 4 im Anhang) mit einem Rezidiv eines Astrozytoms WHO-Grad III
• Abbildung 19: Dynamische Parameterbilder des aus Abbildung 18 bekannten Patienten mit einem Rezidiv eines Astrozytoms Grad III
• Abbildung 20: Morphologische Aufnahmen eines Patienten (Patient 36, s. Tabelle 4 im Anhang) mit einem Glioblastom
• Abbildung 21: Dynamische Parameterbilder des aus Abbildung 20 bekannten Patienten mit Glioblastom
• Abbildung 22: Morphologische Aufnahmen eines Patienten (Patient 44, s. Tabelle 4 im Anhang) mit einem Lymphom
• Abbildung 23: Parameterbilder des aus Abbildung 22 bekannten Patienten mit Lymphom (weißer Pfeil)
• Abbildung 24: Morphologische Aufnahmen eines Patienten (Patient 48, s. Tabelle 4 im Anhang) mit einem Meningeom und links temporal gelegenem Operationsdefekt
• Abbildung 25: Parameterbilder des aus Abbildung 24 bekannten Patienten mit Meningeom
• Abbildung 26: Morphologische Aufnahmen des bekannten Patienten (Patient 48, s. Tabelle 4, Anhang) aus Kapitel 5.1.2.6
• Abbildung 27: Parameterbilder des aus Abbildung 26 bekannten Patienten mit Meningeom
• Abbildung 28: Morphologische Aufnahmen eines Patienten (Patient 57, s. Tabelle 4, Anhang) mit einer von einem Nierenzellkarzinom stammenden Hirnmetastase
• Abbildung 29: Parameterbilder des aus Abbildung 28 bekannten Patienten mit Metastase
• Abbildung 30: Morphologische Aufnahmen des Patienten 1 (s. Tabelle 4, Anhang) mit einem Gangliogliom
• Abbildung 31: Dynamische Parameterbilder des aus Abbildung 30 bekannten Patienten mit Gangliogliom
• Abbildung 32: Morphologische Aufnahmen des Patientens 41 (s. Tabelle 4, Anhang) mit Glioblastom
• Abbildung 33: Parameterbilder des Patienten aus Abbildung 33 mit Glioblastom
• Abbildung 34: Morphologische Aufnahmen eines Patienten (Patient 42, s. Tabelle 4, Anhang) mit Glioblastom
• Abbildung 35: Parameterbilder des Patienten aus Abbildung 34 mit Glioblastom
• Abbildung 36: Histologischer Schnitt des Glioblastoms von Patient 42 bei 400facher Vergrößerung nach immunhistochemischer Behandlung mit Faktor 8
• Abbildung 37: Morphologische Aufnahmen einer Patientin nach der operativen Entfernung eines Glioblastoms
• Abbildung 38: Parameterbilder des Patienten aus Abbildung 37 nach Entfernung eines Glioblastoms
• Abbildung 39: Boxplots der jeweiligen mittleren rCBV der einzelnen Tumorgruppen
• Abbildung 40: Boxplots des mittleren rCBV der einzelnen Gliomgrade bei jeweiliger Unterteilung in Primärtumore und Rezidive
• Abbildung 41: Boxplots der jeweiligen mittleren rCBF der einzelnen Tumorgruppen
• Abbildung 42: Boxplots des mittleren rCBF der einzelnen Gliomgrade bei jeweiliger Unterteilung in Primärtumore und Rezidive
• Abbildung 43 a-b: Boxplots der mittleren Permeabilitäten der einzelnen Tumorgruppen
• Abbildung 44 a-b: Boxplots der mittleren Permeabilitäten der einzelnen Gliomgrade bei jeweiliger Unterteilung in Primärtumore und Rezidive
• Abbildung 45 a-d: Boxplots der mittleren interstitiellen Volumina und des mittleren Zellvolumens
• Abbildung 46 a-b: Boxplots des mittleren gesamten interstitiellen Volumens V _i /V _voxel und des mittleren Zellvolumens V _cell /V _voxel der einzelnen Gliomgrade bei jeweiliger Unterteilung in Primärtumore und Rezidive
• Abbildung 47: Darstellung des Verhaltens des rCBV gegenüber des rCBF von allen Tumoren einer Tumorgruppe
• Abbildung 48: Darstellung des Verhaltens des rCBV gegenüber dem interstitiellen Volumen V _i /V _voxel von allen Tumoren einer Tumorgruppe
• Abbildung 49: Darstellung der Gruppe der Gliome anhand des mittleren rCBF und des mittleren rCBV eines jeden Patienten
• Abbildung 50 a-c: Histogramme der Vaskularisationsverteilung in Gliomen
• Abbildung 51 a-b: Ermittlung der Schwellenwerte
• Abbildung 52: Beispiel eines Histogramms der Vaskularisation mit eingezeichneten Schwellen
• Abbildung 53: Vergleich des histologischen WHO-Gradings mit dem dynamischen MRT-Grading