Den größten Anteil bei den primär neu auftretenden Hirntumoren im zentralen Nervensystem (ZNS) bildet die Gruppe der Gliome mit ungefähr 40 % (Poeck und Hacke, 2001). Hierbei liegt die Inzidenz bei 4-5 Neuerkrankungen pro 100 000 Einwohner und Jahr. Innerhalb der Gliome sind die Glioblastome mit 50 %, die Astrozytome mit ca. 20 % und die Oligodendrogliome mit 3-8 % vertreten. Allgemein erkranken Männer häufiger an Hirntumoren als Frauen.

Für die einzelnen unterschiedlichen Tumore existieren teilweise charakteristische Altersgipfel. So liegt dieser beispielsweise innerhalb der astrozytischen Tumore bei den Glioblastomen bei 60 Lebensjahren. Mit abnehmender Malignität (WHO-Grad) verschiebt sich dieser Gipfel zu einem jüngeren Patientengut. Demzufolge treten die niedriggradigen pilozytischen Astrozytome ausschließlich in den ersten zwei Dekaden auf. Bei anderen Tumoren wie zum Beispiel den Oligodendrogliomen existiert im Vergleich dazu kein typischer Altersgipfel.

Die am häufigsten vorkommenden astrozytären Tumore und Oligodendrogliome entstehen aus Zellen der Astro- beziehungsweise der Oligodendroglia. Molekulargenetische Studien zeigten, daß für die Pathogenese und Progression dieser Gliome unterschiedliche Mechanismen verantwortlich sind. Einen Überblick hierüber gibt Nagane et al. (Nagane et al., 1997). Die Tumore weisen häufig einen Verlust oder eine Mutation der Chromosomen 17p, 9p, 19q, 10 und 22q auf, was auf die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen (TSG) hinweist. Zusätzlich können Onkogene durch Genamplifikation aktiviert werden, was wiederum zu einer veränderten Exprimierung ihrer Genprodukte führt. Als Produkte entstehen dann beispielsweise der Epidermal-Growth-Factor-Receptor (EGFR), der Platelet-Derived-Growth-Factor (PDGF) oder die Cyclin-Dependant-Kinase-4 (CDK4). Letztere entsteht durch Amplifikation einer bestimmten Region des Chromosoms 12q, wo das Gen für diese lokalisiert ist. CDK4 ist ein positiver Regulator des Zellzyklus, was bei Ausfall oder Verminderung der Zellzyklusinhibitoren wie p16, lokalisiert auf Chromosom 9p (s. oben), zu weiteren Mitosen und damit zum verstärkten Tumorwachstum führen kann.

Untersuchungen zeigten ferner, daß die hier teilweise beschriebenen genetischen Veränderungen sowohl zwischen den einzelnen Gliomen als auch bei der Entstehung der Glioblastome in charakteristischer Weise unterschiedlich ausgeprägt sind (Behin et al., 2003). So ist für 50-70 % der Oligodendrogliome ein Verlust der Chromosomen 1p und 19q typisch. Demgegenüber weisen niedriggradige Astrozytome als erste Veränderungen eine verstärkte Bildung vom PDGF und dessen Rezeptor auf. Zusätzlich besteht meistens eine Inaktivierung vom TSG p53. Bei sekundären Glioblastomen, welche aus den niedriggradigen Astrozytomen durch Progression hervorgehen, kommen zusätzliche genetische Veränderungen wie homozygote Verluste des p16/CDKN2A-Gens vor. Im Gegensatz hierzu weisen die primären, „de novo“ entstandenen Glioblastome selten p53-Mutationen auf. Dafür ist bei ungefähr 40 % von ihnen eine Amplifikation des EGFR-Gens nachweisbar. Einen Überblick über die einzelnen Veränderungen zeigt Abbildung 1.

Abbildung 1: Genetische Veränderungen in der Gliomentwicklung; aus (Behin et al., 2003)

LOH: Loss of heterozygosity; GBMO: Glioblastoma multiforme mit oligodendroglialem Anteil;
Orange Quadrate bezeichnen genetische Veränderungen im Bereich der Zellzykluskontrolle. TP53: p53-Mutation; RB: Retinoblastom-Genmutation; P16/CDKN2A: Homozygote Deletion; CDK4: Amplifikation.
Grüne Quadrate entsprechen genetischen Veränderungen, welche die Signaltransduktion beeinflussen. EGFR: Amplifikation; PDGFR: Überexprimierung; PTEN: Phosphatase und Tensin homologe-Mutation.
Blaue Quadrate entsprechen LOH auf den Chromosomen 1p/10q oder 10q.

Als weitere Folge neben der oben erwähnten Zellzyklusregulation beeinflussen diese genetischen Veränderungen auch die Apoptose von Zellen (beispielsweise liegt p53 auf Chromosom 17p) und die Angiogenese.

Die Angiogenese ist für Hirntumore von besonderer Bedeutung, da es bei diesen zur Bildung pathologischer neuer Gefäße kommt, bei denen die normalerweise vorhandene BHS gestört ist.

Bei gesunden Menschen wird die BHS durch das Endothel der Gefäßwände gebildet, das sich vom Endothel peripherer Organe unter anderem durch interzelluläre Verbindungsstellen, den Tight-Junctions, unterscheidet. Zusätzlich ist die die Endothelzellen und die Perizyten umkleidende Basalmembran eng von Astrozytenfortsätzen („Astrozytenfüßchen“) umgeben (s. Abbildung 2).

Abbildung 2: Aufbau einer gesunden Hirnkapillare; aus (Plate, 1998)

Endothelrohr und Perizyten sind unmittlebar von einer Basalmembran und peripher von astrozytären Fortsätzen umgeben. Die BHS wird durch das geschlossene Endothel gebildet.

Bei den pathologischen Gefäßen kommt es zu mehreren Veränderungen im Bereich der Kapillarstruktur. Diese reichen von einigen Strukturveränderungen im Bereich der Tight-Junctions bis hin zu einem sehr unterschiedlich erscheinenden Endothel mit vielen Fenestrationen (nicht bei Gliomen) und in der Anzahl und Größe vermehrter pinozytischer Vakuolen oder aber einer vollkommen irregulären Basallamina (Shibata, 1989).

Eine wesentliche Ursache für die verstärkte pathologische Gefäßneubildung in Hirntumoren ist der VEGF (Klagsbrun und D'Amore, 1996). Neben diesem Wachstumsfaktor existieren jedoch noch weitere Faktoren, wie die Fibroblast-Growth-Factors (FGFs), die Transforming-Growth-Factors (TGFs) und der bereits vormals erwähnte PDGF und Epidermal-Growth-Factor (EGF) (Dunn et al., 2000). Diese Faktoren beeinflussen die Angiogenese auf unterschiedliche Weise. So können sie direkt auf die Proliferation von Gefäßendothelzellen wirken und durch Ausbildung entsprechender Schlüsselproteasen zur Migration dieser Zellen in das umliegende Gewebe führen. Weiterhin kann aber auch durch eine vermehrte Expression von VEGF oder anderen Wachstumsfaktoren durch Tumor- oder Endothelzellen wiederum indirekt durch diese Faktoren das Endothel stimuliert werden.

Im folgenden soll vorwiegend auf die Schlüsselrolle des VEGF und seiner Rezeptoren (VEGFRs) eingegangen werden. Eine Übersicht über die molekularbiologischen Eigenschaften, die Funktionen und die Rolle bei der Angiogenese geben Machein und Plate (Machein und Plate, 2000).

Außer der Gefäßneubildung bewirkt der VEGF eine erhöhte Permeabilität der Blutgefäße. So trägt er unter anderem auch dadurch wenigstens partiell zu dem Verlust der BHS-Funktion bei. Auf Grund seiner Wirkung auf die Permeabilität wurde er auch ursprünglich als Vascular-Permeability-Factor (VPF) beschrieben und ist mit diesem identisch. Ferner kann er auch indirekt über eine Induktion von Stickstoffmonoxid (NO) zu einer erhöhten Vasodilatation und einem vermehrten Blutfluß führen. Gleichzeitig zeigte sich, daß der VEGF für die Bildung neuer Gefäße benötigt wird.

Innerhalb der Gruppe der Gliome wiesen niedriggradige Astrozytome einen etwas erhöhten, Glioblastome dagegen einen sehr hohen Anteil von VEGF-mRNA auf. Dies korreliert mit der Ausprägung der Vaskularisation in diesen beiden Tumorgruppen: Die Vaskularisation niedriggradiger Astrozytome ähnelt der des gesunden Gehirngewebes, Glioblastome hingegen sind hochgradig vaskularisiert. Somit müssen auf molekulargenetischer Ebene während der Progression von einem niedriggradigen Astrozytom zu einem Glioblastom entsprechende Veränderungen im Sinne eines sogenannten „angiogenetic switch“ vorhanden sein. Angedeutet zeigt sich dies bei den einzelnen Tumoren durch die unterschiedlich ausgeprägten, oben angesprochenen genetischen Veränderungen.

Eine unterschiedliche Verteilung ergibt sich auch für VEGFR-mRNAs von VEGFR-1 und VEGFR-2. So ist die VEGFR-2-mRNA in höhergradigen Gliomen, beide VEGFR-mRNAs gleichzeitig jedoch in niedriggradigen Gliomen zu finden. Die VEGFR-Expression ist abhängig vom VEGF und erfolgt vermutlich über einen parakrinen Mechanismus.

Einen entscheidenden Beitrag zu der VEGF-Expression in Glioblastomen leistet die Hypoxie. Durch das schnelle Tumorwachstum und die damit verbundene unreichende Sauerstoffversorgung des Gewebes erfolgt über die Ausschüttung von Wachstumsfaktoren - wie VEGF - eine verstärkte Gefäßneubildung (s. Abbildung 3).

Abbildung 3: Circulus vitiosus der Angiogenese; abgewandelt übernommen aus (Puduvalli und Sawaya, 2000)

Unter Hypoxie akkumuliert der Hypoxia-Inducible-Factor-1 (HIF-1), bindet an eine entsprechende Sequenz des VEGF-Gens, und durch Transkription erfolgt die Synthese von VEGF-mRNA. Weiterhin bewirkt die Hypoxie eine Stabilisierung dieser mRNA.

Im Gegensatz zu den Glioblastomen spielt die Hypoxie in niedriggradigen Astrozytomen keine Rolle. Hier wird vermutet, daß die Expression von VEGF-mRNA in Zusammenhang mit dem in diesen Tumoren häufig anzutreffenden Verlust des TSG p53 (s. oben) steht.

Erste wesentliche Grundgedanken für eine systematische Klassifizierung der einzelnen Hirntumore gehen auf den Pathologen R. Virchow zurück. Er definierte 1862 die Neuroglia als Gewebsbestandteil des ZNS (Virchow, 1862) und hat für die Geschwülste, die aus dieser „interstitiellen Substanz“ hervorgingen, die Bezeichnung als Gliome durchgesetzt (Virchow, 1864-1865). Diese Tumore unterschied er nach sekundären Merkmalen wie weiche und harte oder genauer zellreiche oder medulläre, fibröse und teleangiektatische Gliome.

In der weiteren Entwicklung, im speziellen mit den Fortschritten in der Neurochirurgie, wurde die Frage nach der klinischen Relevanz der Tumore größer. Diese konnte mit dem bekannten allgemeinpathologischen Wissen ohne spezielle Kenntnisse der Morphologie bis dahin nicht ausreichend beantwortet werden. 1926 stellten darum der Neuropathologe P. Bailey in Zusammenarbeit mit dem Neurochirurgen H. Cushing eine auf den histogenetischen Ursprung bezogene Klassifikation (Bailey und Cushing, 1926) auf. In dieser wurden 15 Gruppen der vom Medullarepithel abzuleitenden Tumore beschrieben. Letztlich blieben nur wenige nicht zu klassifizierende Tumoren übrig.

1930 veröffentlichten Bailey und Cushing erste Korrelationen der histologisch ermittelten Diagnosen zu den mittleren postoperativen Überlebenszeiten (Bailey und Cushing, 1930). Diese Korrelation ließ erstmals Rückschlüsse auf das biologische Verhalten und die Malignität zu.

Im weiteren zeitlichen Verlauf wurden unterschiedliche Systeme zur Einteilung der biologischen Malignität bei den Hirntumoren entwickelt. So kann die Einteilung der Malignität nach Kernohan (Kernohan et al., 1949), Ringertz (Ringertz, 1950), St. Anne-Mayo (Daumas-Duport et al., 1988) und nach der World Health Organization, WHO, (Kleihues und Cavenee, 2000;Kleihues et al., 2002;Zülch, 1979) erfolgen. Heutzutage ist die zuletzt erwähnte Klassifikation nach der WHO die am weitesten verbreitete, weswegen sie auch in dieser Arbeit verwendet wird.

Die Ursprünge der heutigen WHO-Klassifikation gehen auf Zülch zurück. Bereits 1956 (Zülch, 1956) griff er die grundlegenden konzeptionellen Ansätze von Bailey und Cushing auf und erweiterte diese in einer eigenen Klassifikation. Im Jahre 1962 erarbeitete er ein Drei-Grad-Schema, welches sich an den mittleren postoperativen Überlebenszeiten orientierte (Zülch, 1962). Diese Einteilung fand später auch in der WHO-Klassifikation von 1979 (Zülch, 1979) Verwendung.

Zur Einteilung der gehirneigenen Neoplasien wird ein histogenetisches Schema verwandt, das die einzelnen Entitäten nach den wahrscheinlichen Ursprungszellen klassifiziert. Weiterhin berücksichtigt dieses Schema der WHO-Klassifikation in ihrer Systematik histologische, klinische, prognostische und - in der neuen überarbeiteten Fassung aus dem Jahre 2000 (Kleihues und Cavenee, 2000;Kleihues et al., 2002) - auch molekularpathologische Befunde (s. Tabelle 1).

A. Tumore des neuroepithelialen Gewebes

1. Astrozytäre Tumore

2. Oligodendrogliale Tumore

3. Mischgliome

4. Ependymale Tumore

5. Tumore des Plexus choroideus

6. Gliale Tumore unklaren Ursprungs

7. Neuronale und gemischte glioneuronale Tumore

8. Neuroblastäre Tumore

9. Pinealistumore

10. Embryonale Tumore

B. Tumore der peripheren Nerven

1. Schwannom (Neurinom)

2. Neurofibrom

3. Perineurinom

4. Maligner peripherer Nervenscheidentumor (MPNST)

C. Tumore der Meningen

1. Meningotheliale Tumore (Meningeome)

2. Mesenchymale, nicht-meningotheliale Tumore

3. Primäre melanozytäre Läsionen

4. Tumore unklarer Histogenese

D. Lymphome und hämopoetische Tumore

E. Germinalzelltumore

F. Tumore der Sellaregion

G. Metastatische Tumore

Tabelle 1: WHO-Klassifikation 2000 der Tumore des Nervensystems vereinfacht dargestellt; aus (Kleihues und Cavenee, 2000)

Neben dieser Artdiagnose erfolgt mit Hilfe von histologischen Kriterien eine Zuordnung des biologischen Verhaltens der Tumore zu den vier Malignitätsgraden (I-IV) . Bei dieser Einteilung werden folgende, als Zeichen der Anaplasie gewertete, histologische Merkmale betrachtet:

• Erhöhte Zelldichte

• Ausmaß der Zell- und Kernpolymorphie

• Differenzierungsgrad

• Mitotische Aktivität

• Endothel-/Gefäßproliferation

• Nekrosen

So ist ein „benigner“ Tumor, entsprechend Grad I, zellarm und weist keine Mitosen, Gefäßproliferationen oder Nekrosen auf. Im Gegensatz hierzu sind „maligne“ Tumore (Grad IV) zellreich und zeigen die zuvor genannten Veränderungen. Zwischenstufen bilden die Grade II und III („semibenigne“ und „semimaligne“).

Für die Gruppe der astrozytären Tumore ähnelt die Gradeinteilung weitgehend der des St. Anne-Mayo-Systems. Eine Ausnahme bildet hier das pilozytische Astrozytom, welches den WHO-Grad I hat. Außerdem unterscheidet sich Grad III von Grad II nicht länger zwingend durch das Vorhandensein einer einzelnen Mitose. Vielmehr kann zu einer Unterscheidung dieser beiden Grade ein Nachweis einer hohen Proliferationsaktivität durch die Immunhistochemie mittels des MIB-1-Antikörpers beitragen. Grad-IV-Tumore weisen unter anderem zusätzlich Gefäßproliferationen und vor allem Nekrosen auf.

Die WHO-Gradierung erlaubt zusätzlich Aussagen über die Prognose der einzelnen Tumore nach makroskopisch vollständiger Tumorentfernung (s. Tabelle 2).

WHO-Grad:

Dignität:

Überlebenszeit:

I

II

III

IV

benigne

semibenigne

semimaligne

maligne

> 5 J.

3-5 J.

2-3 J.

6-15 Monate

Tabelle 2: Gradeinteilung und Prognose; aus (Zülch, 1979)

Wie bereits eingangs erwähnt, geht eine erhöhte Malignität mit einer verstärkten Vaskularisation einher. Die Vaskularisation geht als histologisches Merkmal auch bei dieser Einteilung in Form der beobachteten Endothel- bzw. Gefäßproliferationen in die Bestimmung des WHO-Grades mit ein. Mit Hilfe der dMRT sollte somit eine Korrelation zwischen der Vaskularisation und dem WHO-Grad nachgewiesen werden können. Außerdem sollten diesbezüglich Unterschiede zwischen den einzelnen Tumoren erkennbar sein.

Die Grundlage für die heutige MRT lieferten unabhängig voneinander F. Bloch und G. M. Purcell 1946 mit der Entdeckung der Kernspinresonanz. Hierfür erhielten sie 1952 den Nobelpreis für Physik. Die für die medizinische Anwendung wesentlichen Untersuchungen erarbeitete P. C. Lauterbur 1973, indem er erste Aufnahmen von einem wassergefüllten Phantom durchführte (Lauterbur, 1989). Seit den späten 70er Jahren fand die MRT als nicht invasives bildgebendes Verfahren Eingang in die Medizin.

Die MRT nutzt den Spin von einzelnen Atomkernen, welche eine ungerade Anzahl an Protonen oder Neutronen, zusammen bezeichnet als Nukleonen, aufweisen. Im medizinischen Bereich werden vorwiegend die Kerne von Wasserstoffatomen zur MRT-Bildgebung benutzt. Neben diesen existieren noch weitere Atomkerne wie Phosphor und Natrium mit einem großen Kernspin. Gegenüber diesen Kernen ist jedoch das Wasserstoffatom als Isotop im menschlichen Körper am häufigsten vorhanden. Der Kerndrehimpuls der erwähnten Atome wird auch als Kernspin bezeichnet, wobei die rotierenden Atomkerne auf Grund ihrer negativen elektrischen Ladung ein magnetisches Feld, das magnetische Moment, erzeugen. Die Ausrichtung der einzelnen Kernspins untereinander erfolgt rein zufällig.

Bei der medizinischen Untersuchung des Patienten in der MRT-Röhre befindet er sich in einem, meist durch einen supraleitenden Magneten erzeugten, statischen Magnetfeld. Durch die Anlage dieses äußeren statischen Magnetfelds richten sich die Drehachsen der Atome längs zu den Feldlinien des angelegten Feldes aus. Hierbei nehmen sie - neben der energiereichen antiparallelen Orientierung - bevorzugt den energieärmeren parallelen Zustand ein. Gleichzeitig führen die einzelnen Spins nun mit einer charakteristischen Frequenz (Larmorfrequenz) eine Kreiselbewegung um ihre Rotationsachse aus, die als Präzession bezeichnet wird. Die Larmorfrequenz ist proportional abhängig von der Stärke des angelegten Magnetfeldes.

Diesen Zusammenhang nutzt man in der MRT, indem man über eine Hochfrequenzspule zusätzlich Hochfrequenzimpulse mit der gleichen Frequenz wie der der Larmorfrequenz einstrahlt. Dadurch werden die Spins mit paralleler Ausrichtung in den höherenergetischen Zustand der antiparallelen Ausrichtung gebracht. Ebenfalls erfolgt eine Synchronisation der zuvor ungeordneten Präzessionen der einzelnen Protonen. Die Anzahl der von dem niedrigen Energieniveau auf das höhere Niveau wechselnden Atomkerne wird durch die eingestrahlte Leistung bestimmt. Nach dem Abschalten des Hochfrequenzpulses kehren die in den höheren Energiezustand gewechselten Atome wieder in den energetisch niedrigeren parallelen Zustand zurück. Dabei erfolgt eine Abgabe von Energie in Form eines Resonanzsignals, welches die gleiche Energie und Frequenz wie der zuvor eingebrachte Hochfrequenzimpuls aufweist. So kann die zeitliche und örtliche Veränderung der Kernspins bei diesem Übergang mittels des Resonanzsignals in der Empfängerspule gemessen werden. Diese entspricht meist der Hochfrequenz-Sendespule oder aber einer Oberflächenspule für spezielle Körperteile, mit der ein höheres Signal-zu-Rausch-Verhältnis bei gleicher Meßzeit erzielt werden kann. Für Untersuchungen des Gehirns findet beispielsweise die Kopf-Spule Verwendung. Das mittels der Empfängerspule registrierte Signal wird im weiteren Verlauf mit Verstärkern und Computern für die Erzeugung des endgültigen Bildes weiterverarbeitet.

Das mit der Empfängerspule gemessene Signal ist nicht nur von der jeweiligen Protonendichte, sondern auch von den beiden Relaxationszeiten T1 und T2 abhängig. Diese Relaxationszeiten kennzeichnen die Zeiten, welche die Wasserstoffatomkerne benötigen, um den Zustand, der vor der Hochfrequenzimpulsanregung bestand, wieder zu erreichen. Je nach Molekülbindung variieren sie, und es lassen sich Hinweise auf unterschiedliche Eigenschaften von Geweben gewinnen.

Die T1-Relaxationszeit wird als longitudinale oder auch als Spin-Gitter-Relaxationszeit bezeichnet. Sie entsteht durch die Interaktion der Wasserstoffatomkerne mit den umgebenden andersartigen Atomen bei der Rückkehr der transversal durch den Hochfrequenzimpuls ausgelenkten Spins in den ursprünglichen longitudinalen Magnetisierungszustand. Dagegen ist die T2-Relaxationszeit die Zeit, in der die synchron präzedierenden Protonen wieder in die zuvor ungeordneten Präzessionen der einzelnen Protonen übergehen. Dabei kommt es zu Wechselwirkungen der einzelnen Spins untereinander. Deswegen nennt man die T2-Relaxationszeit auch Spin-Spin oder transversale Relaxationszeit. Neben der T2-Relaxationszeit existiert noch eine T2*-Relaxationszeit, in welche zusätzlich Inhomogenitäten des äußeren Magnetfeldes mit hineinfließen.

Die Anregung der Wasserstoffatomkerne kann mit unterschiedlichen Sequenzen erfolgen, welche sich aus Folgen einzelner Hochfrequenzpulse zusammensetzen. Hierbei charakterisieren unter anderem die verschiedenen Zeitabstände zwischen diesen Pulsen die Sequenz.

Die Zeit, in welcher sich die Anregung mit diesen Pulsen innerhalb derselben untersuchten Schicht wiederholt, wird Repititionszeit (TR) genannt. Diese ist im wesentlichen verantwortlich für den T1-Kontrast. So stellen sich bei kurzer TR Gewebe mit kurzer T1-Zeit hell dar.

Gegensätzlich hierzu verhält sich die T2-Zeit und die Echozeit (TE). Die Echozeit ist die Zeit, welche zwischen der Anregung und dem Auslesen des Signals verstreicht. Liegt ein Gewebe mit langem T2 vor, so sind bei einer langen Echozeit noch viele synchron präzedierende Protonen vorhanden, und das Gewebe erscheint hell.

Neben diesen beiden Zeiten gibt es noch die Inversionszeit (TI). Diese ist bei Inversion-Recovery(IR)-Sequenzen für den Signalkontrast von Bedeutung. Sie sei hier der Vollständigkeit halber erwähnt, da die verwendete MR-Sequenz für die Patientenuntersuchung eine IR-Gradienten-Echo-Sequenz ist (s. Kapitel 4.2.2). Nach Spininvertierung mit einem 180-Grad-Puls wird abgewartet, bis die Spins relaxieren. Die Zeit, die dazwischen verstreicht, wird definitionsgemäß als Inversionszeit bezeichnet. Sie wirkt sich ausschließlich auf die T1-Wichtung aus.

Wie bereits am Anfang des Kapitels 3.2.3 erwähnt, wird jedes Gewebe durch die Protonendichte und durch die Relaxationszeiten charakterisiert und zeigt demzufolge eine unterschiedliche Darstellung in den MR-Bildern. Die Signalintensität und der Kontrast dieser Bilder kann zusätzlich in den verschiedenen Sequenzen durch eine entsprechende Wahl der zuvor aufgeführten Zeiten verändert werden.

Die Signalintensität eines Gewebes läßt sich zusätzlich durch die Anwendung von paramagnetischen Kontrastmitteln erhöhen. Vorwiegend kommt hier das stark paramagnetische Gadolinium (Gd) zum Einsatz, welches auf Grund seiner hohen Toxizität an einen Komplexbildner gebunden und dann als Gd-DTPA meist intravenös appliziert wird. Durch das lokale magnetische Feld dieser paramagnetischen KM verstärkt sich die Wechselwirkung der Wasserstoffatomkerne mit ihrer Umgebung, und die Relaxationszeiten T1 und T2 verkürzen sich. Diese Verkürzung zeigt eine Zunahme der Signalintensität im T1-gewichteten Bild, während in der T2-Wichtung diese abnimmt.

Für die Bildberechnung ist eine eindeutige Zuordnung des erhaltenen Resonanzsignals zum Ursprungsort wichtig. Um diesen lokalisieren zu können, erzeugen zusätzliche magnetische Felder (Gradientenfelder) entlang der x-, y-, und z-Richtung des Raums einen linearen Anstieg des statischen Magnetfeldes.

Zuerst wird hierbei dem statischen Magnetfeld zusätzlich in z-Richtung des Raums ein Feldgradient überlagert. Die Variation dieses z-Gradientenfeldes bewirkt eine unterschiedlich schnelle Präzession der Protonen in den einzelnen senkrecht zur z-Richtung stehenden Schichten. Die Präzessionsgeschwindigkeit ist dort proportional zu der lokal vorhandenen Stärke des Magnetfeldes. Nun kann durch eine jeweils der Schicht entsprechenden eindeutigen Frequenz genau diese Schicht selektiv angeregt werden. Hierdurch wird eine Selektion einer bestimmten Schicht erreicht.

Für die weitere Ortslokalisation der einzelnen Volumenelemente (Voxel) wird überwiegend das 2D-Fourierverfahren verwendet. Bei diesem wird ein weiteres linear ansteigendes Gradientenfeld in x-Richtung bei der Signalauslese zusätzlich angelegt. Die Überschneidung des z- und x-Gradientenfeldes bewirkt, daß alle Wasserstoffprotonen einer Schicht eine mit der x-Achse variierende Frequenz aufweisen. Als nächstes wird in der sich daran anschließenden Auslesezeit ein weiteres Gradientenfeld in y-Richtung für die Phasenkodierung angelegt. In y-Richtung erhalten die Protonen einen je nach lokalem Magnetfeld variierenden Phasenvorschub. Um im Anschluß an die Auslesung einer Zeile weitere Bildzeilen der durch das z-Gradientenfeld selektierten Schicht zu erhalten, muß der vorhergehend beschriebene Zyklus der y- und x-Kodierung mit weiteren Phasenkodiereinstellungen wiederholt werden. Somit haben schließlich alle Protonen innerhalb einer Fourierzeile die gleiche Phase und durch Anlegen des x-Gradientenfeldes eine voneinander verschiedene Frequenz. Jeder einzelne Voxel weist eine eindeutige Kombination aus Phase und Frequenz auf.

Das von der Empfängerspule registrierte Signal besteht jedoch aus einer Überlagerung unterschiedlicher Frequenzen pro Fourierzeile und einer variierenden Phasendifferenz. Um schließlich ein MRT-Bild zu erhalten, findet darum mittels des Verfahrens der 2D-Fouriertransformation eine Umwandlung des empfangenen Signals in eine ortsbezogene Darstellung statt. Hierbei wird jedem Pixel eine Signalamplitude zugewiesen, welche ein Maß für die Protonendichte ist. Das so entstandene fertige Bild kann zum Schluß beispielsweise mit einer Auflösung von 128 x 128 Bildpunkten auf dem Bildschirm dargestellt werden (Nitz, 2000;Semmler et al., 2002;Young, 1988).

Um Aussagen über bestimmte Gewebeparameter später mit Hilfe von pharmakokinetischen Modellen treffen zu können, bedarf es zuerst einer genauen Kenntnis des Konzentrations-Zeit-Verlaufes des applizierten KM im Gewebe. Auf diesen kann indirekt über mathematische Beziehungen anhand der zeitlichen Veränderung des gemessenen Signals nach Applikation des KMs oder eines anderen Spurstoffes zurückgeschlossen werden. Für die Bestimmung der Konzentrations-Zeit-Verläufe finden bei Hirntumoren neben der dynamischen Magnetresonanztomographie auch Untersuchungen mit der CT (Roberts et al., 2002) und der PET (Chung et al., 2002;Kaschten et al., 1998) in der Klinik Anwendung. Im Bereich der dMRT wird einerseits das arterielle Spinlabeling des Wassers und andererseits niedermolekulare Kontrastmittel (KM) wie das bereits vormals erwähnte Gd-DTPA verwendet.

Die Anwendung von paramagnetischen Kontrastmitteln beruht auf zwei unterschiedlichen kontrastgebenden Mechanismen: Dem Relaxationseffekt und dem Suszeptibilitätseffekt. Um diese beiden Effekte nutzen zu können, existieren in der dMRT, wie in Kapitel 3.2.3 angesprochen, verschiedene T1- beziehungsweise T2/T2*-gewichtete Sequenzen.

Die Ein-Kompartimente-Modelle sind historisch zuerst entstanden. Sie finden noch heute teilweise Anwendungen in bestimmten magnetresonanztomographischen Untersuchungen.

Bei den Zwei-Kompartimente-Modellen wird neben dem intravaskulären Kompartiment zusätzlich die extravaskuläre KM-Anreicherung in Form des interstitiellen Kompartiments berücksichtigt (s. Abbildung 6).

Abbildung 6: Schema des Zwei-Kompartimente-Modells

Das Schema beschreibt die Kinetik des KM-Austausches zwischen dem Blutplasma und dem Interstitium. Dieser Austausch wird näher durch die Ratenkonstante K’ spezifiziert. Je nach verwendetem Modell ist diese Konstante von unterschiedlichen Parametern abhängig. Das beim Blutplasma zusätzlich verwendete Quadrat symbolisiert eine treibende Kraft.

Basierend auf dieser Grundlage, wurden die ersten Modelle für dynamische MRT-Untersuchungen am Ende der 80er und am Anfang der 90er Jahre entwickelt und ausführlich von Tofts und Kernmode (Tofts und Kermode, 1991), Larsson (Larsson et al., 1990) und Brix (Brix et al., 1991) beschrieben. Obwohl sich diese entwickelten Modelle teilweise in den Ansätzen, Annahmen und in der Analyse unterscheiden, gibt es dennoch einige Übereinstimmungen (Parker und Tofts, 1999;Tofts, 1997):

Jedes Modell beschreibt ein pathologisch verändertes extravaskuläres, extrazelluläres Kompartiment mit der entsprechenden interstitiellen KM-Konzentration C _i und einem relativen Volumen v _i am Gesamtgewebsvolumen V _t. Das Gesamtgewebsvolumen beinhaltet sowohl die Gefäß- als auch die Gewebskomponente, wobei sich v_i lediglich auf den alleinigen Gewebeanteil beschränkt. Ferner besteht bei allen Modellen die Annahme, daß sich das KM in den Kompartimenten stets sofort und gleichmäßig mit dem Blut durchmischt. Der Fluß zwischen den einzelnen Kompartimenten ist weiterhin nur abhängig von den unterschiedlichen KM-Konzentrationen in diesen. Um von dem gemessenen MRT-Signal auf die KM-Konzentration im Gewebe einfacher rückschließen zu können, wird außerdem angenommen, daß ein schneller Austausch der beweglichen Protonen im Gewebe stattfindet. Für das extravaskuläre Gewebe ergibt sich daraus dann ein einziger T1-Wert. Von weiterer Bedeutung ist die Annahme, daß der Anstieg der T1-Relaxationsrate proportional zu der KM-Konzentration im Gewebe C _t ist. Die Gewebskonzentration wird bei jedem Modell in Abhängigkeit von der KM-Konzentration im Blutplasma C _p berechnet, wobei allerdings die Bestimmung der Plasmakonzentration C _p je nach Autor auf unterschiedlichen Wegen erfolgt. Alle Modelle beinhalten Parameter, die indirekt Rückschlüsse auf die Permeabilität der Kapillarwand zulassen. Obwohl die Ansätze zur Berechnung von C _t teilweise verschieden sind, können die Ergebnisse dennoch durch entsprechende Substitution der Parameter ineinander überführt werden (Tofts, 1997). Dies soll folgend anhand der einzelnen Modelle veranschaulicht werden.