Diskussion

Plakophilin 2 ist essentiell für die Organisation kardialer Zellverbindungen

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In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass eine Nullmutation im Plakophilin 2-Gen in der Maus zu letalwirkenden Veränderungen des Herzens während der Embryonalentwicklung führt. Defekte Zelladhäsion in den Glanzstreifen des Herzmuskels äußert sich durch Blutfluss in das Perikard. Elektronenmikroskopische Aufnahmen und biochemische Ergebnisse konnten stark reduzierte Assoziationen der Proteine Desmoplakin und Plakoglobin mit den anderen Zelladhäsionsproteinen an den Glanzstreifen sowie verminderte Expression desmosomaler Cadherine Dsg2 und Dsc2a/b demonstrieren. Desmosom-typische Zelladhäsionskomplexe werden in Pkp2-/--Herzen nicht gebildet. Plakophilin 2 erweist sich somit als ein essentielles Protein in der Organisation der kardialen Zellverbindungen während der Embryogenese. Der Fakt, dass Plakophilin 2 das einzige Plakophilin ist, welches in den Zellverbindungen des Myokards exprimiert wird, unterstreicht die außerordentliche Sensibilität dieser mutierten Herzen.

Veränderungen desmosomaler Komplexe in den Glanzstreifen des Herzens

Der Verlust von Plakophilin 2 beeinträchtigt die Bildung desmosomaler Zelladhäsionskomplexe und deren Assoziation mit den Intermediärfilamenten, jedoch nicht die Bildung von typischen Adhärenz-Verbindungen und deren Assoziation mit den Aktin/Myosinfilamenten. Die Intermediärfilamente sind in Plakophilin 2-/--Herzen fehllokalisiert, d.h. unorganisiert im Zytoplasma verteilt und nicht mehr mit den Glanzstreifen verbunden. Häufig haftet das Intermediärfilament-Netzwerk schlingenförmig an Desmoplakin-Aggregaten im Zytoplasma an (schematisch Abb. 22). Die Assoziation zwischen Desmoplakin und Intermediärfilamenten abseits der Zellmembran spiegelt, übereinstimmend mit Ergebnissen aus Epithelzellen, das bekannte Bindungsverhalten dieser beiden Proteine wider48,94,96,101,103,105,160. Im Gegensatz dazu sind in Plakophilin 2-defizienten Herzen die Myofibrillen unverändert mit den Glanzstreifen der Kardiomyozyten assoziiert. Daraus folgt, dass Plakophilin 2 und Desmoplakin zwar wichtig für die Verankerung der Intermediärfilamente sind, jedoch

Abb. 22: Schematische Darstellung von Zellverbindungen der Glanzstreifen des Herzens. In den Glanzstreifen des Herzens befinden sich verschiedene Arten von Zellverbindungen; typische Desmosomen (links in beiden Abbildungen), reine Adhärenz-Verbindungen (nicht dargestellt) und intermediäre Zellverbindungen, die morphologisch ähnlich zu Adhärenz-Verbindungen aussehen, aber positiv für Desmoplakin sind (rechts in den Abbildungen dargestellt). Der Verlust von Plakophilin 2 führt zum Ablösen von Desmoplakin und teilweise Plakoglobin aus den Zellverbindungen. Desmoplakin bildet Aggregate im Zytoplasma, die mit dem Intermediär-filament-Zytoskelett assoziiert sind. Die Expression der desmosomalen Cadherine Dsg2 und Dsc2 ist außerdem reduziert. Typische Proteine aus Adhärenz-Verbindungen wie z.B. N-Cadherin und β-Catenin sind unverändert in den Glanzstreifen der Pkp2-/--Herzen lokalisiert.

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nicht unbedingt notwending für die Verankerung der Myofribrillen.
Immunlokalisierung und biochemische Ergebnisse zeigen ebenfalls, dass in Plakophilin 2-defizienten Embryonen die Armadillo-Proteine β-Catenin sowie ein Teil von Plakoglobin, mit den Zellverbindungen der Glanzstreifen assoziiert bleiben (Abb. 22, schematisch). Daher ist deren Bindung an andere Zellverbindungskomponenten, zum Beispiel an das klassische N-Cadherin ausreichend, um eine Assoziation mit dem Zelladhäsionskomplex zu gewährleisten. Plakophilin 2 ist demnach nicht notwendig für die Assoziation von typischen Armadillo-Proteinen der Adhärenz-Verbindungen mit den Glanzstreifen101. Die desmosomalen Cadherine Desmoglein 2 und Desmocollin 2 waren größtenteils in der Detergenz-löslichen Fraktion der mutierten Herzen zu finden und außerdem nur in geringen Mengen detektierbar (Abb. 16). Basierend auf Ergebnissen der semiquantitativen RT-PCR (Abb. 17) ist die schwache Expression der desmosomalen Cadherine nicht auf reduzierte mRNA sondern auf verminderte Proteinstabilität zurückzuführen. Die verstärkte Löslichkeit der desmosomalen Cadherine sowie deren verringerte Proteinstabilität könnten in ihrem Ausschluss aus kardialen Zellverbindungen begründet sein, ähnlich zu den Detergenz-extrahierbaren Formen noch unprozessierter Desmogleine in Zellkulturen161,162. Somit stimmen unsere Beobachtungen mit den in-vitro-Arbeiten überein, in denen Plakophilin als Stabilisierungspartner für desmosomale Cadherine beschrieben wurde97,101,138.

Der Verlust von Plakophilin 2 in Epithelien kann kompensiert werden

Plakophilin 2 ist in mehrschichtigen Epithelien wie beispielsweise der Haut oder einschichtigen Epithelien des Darms, der Leber, der Niere und des Magens exprimiert und wichtiger Bestandteil von Desmosomen. Unsere Untersuchungen zeigten, dass Plakophilin 2-/--Embryonen in verschiedenen Epithelien wie dem einschichtigen Magenepithel und in der mehrschichtigen Haut, morphologisch normal aussehende Desmosomen aufweisen. Da diese Epithelien auch Plakophilin 3 exprimieren69,109, kann dieses Protein möglicherweise strukturell und funktionell den Verlust von Plakophilin 2 kompensieren. Es ist ebenfalls denkbar, dass auch Plakophilin 1, zum Beispiel in späteren Stadien der Hautentwicklung, bei der Bildung eines mehrschichtigen Epithels in einigen suprabasalen Zellschichten für Plakophilin 2 einspringen kann. Zum Zeitpunkt der embryonalen Letalität (E10.75) der Plakophilin 2-/--Embryonen, besteht die Haut jedoch größtenteils aus zwei Schichten, der Basalschicht und dem Periderm163. Die Analyse differenzierter Epithelien, speziell der Epidermis, konnte daher nicht bearbeitet werden.

Die funktionellen Unterschiede von Plakophilin 2 und Plakoglobin

Die kardialen Veränderungen in Plakophilin 2-/--Embryonen treten zu einem ähnlichen Zeitpunkt auf wie die in früheren Arbeiten beschriebenen Deletionen eines weiteren Armadillo-Proteins, dem Plakoglobin40,41. Die Analyse der molekularen Veränderungen in der Zytoskelett-Architektur Plakophilin 2-defizienter Herzen in der Maus zeigt jedoch trotz der groben Ähnlichkeiten zu Plakoglobin-Deletionen starke Differenzen. Plakoglobin (γ-Catenin) ist ein weiteres Mitglied der Armadillo-Familie und im Gegensatz zu Plakophilin 2 nicht nur Bestandteil zytoplasmatischer Plaques von Desmosomen, sondern auch anderer Zellverbindungen. Unsere Arbeitsgruppe hat bereits früher eine Nullmutation von Plakoglobin in der Maus generiert41. Homozygote Mutanten sterben zwischen Tag 12-16 der Embryonalentwicklung aufgrund defekter Herzfunktion. Oft platzen die Ventrikel, und Blut fließt in das Perikard. In Plakoglobin-defizienten Herzen können typische Desmosomen und Adhärenz-Verbindungen morphologisch nicht mehr unterschieden werden. Stattdessen bilden sich besonders langgestreckte Adhärenz-ähnliche Verbindungen, welche jedoch desmosomale Proteine wie Desmoplakin enthalten. Daher scheint Plakoglobin eine entscheidende Rolle in der Segregation der Desmosomen und Adhärenz-Verbindungen zu spielen, was auch in Zellkulturexperimenten gezeigt wurde29. Somit übt Plakoglobin ebenfalls eine bedeutende Funktion in der Architektur der Glanzstreifen und der Stabilität des Herzgewebes aus. Während im Unterschied zu Plakophilin 2 in Plakoglobin-defizienten Herzen, Desmoplakin mit den Plaques der Zellverbindungen assoziiert bleibt, es also nicht essentiell für die Bindung von Desmoplakin an die Glanzstreifen ist, so befindet sich Desmoplakin jedoch nicht mehr an den Plaques in der Abwesenheit von Plakophilin 2. Daher ist Plakophilin 2 im Gegensatz zu Plakoglobin zum einen essentiell für die Bindung von Desmoplakin an die Zellverbindungen der Kardiomyozyten und zum anderen hat es eine Schlüsselfunktion im Aufbau kardialer Zelladhäsionskomplexe.

Plakophilin 2-Mutationen in ARVC-Patienten

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Nach der Publikation der Plakoglobin-Deletion in der Maus, welche zu Rissen in den Herzwänden führt, wurde gefunden, dass die Naxos-Krankheit durch eine Deletion im Gen für Plakoglobin hervorgerufen wird40,41,44. Basierend auf den Ergebnissen des Deletionsmodells für Plakophilin 2 in der Maus stellten wir die Hypothese auf, dass auch Mutationen im Gen für Plakophilin 2 für Kardiomyopathien beim Menschen verantwortlich sein könnten. Tatsächlich ergaben Sequenzanalysen, dass mehr als 25% der untersuchten ARVC-Patienten eine heterozygote Mutation im Gen für Plakophilin 2 tragen159. Da die gefundenen PKP2-Mutationen beim Menschen heterozygot sind, also nur ein Allel betreffen, können sie nicht direkt mit der Nullmutation der Maus verglichen werden. Jedoch reihen sie sich in den Befund der essentiellen Rolle von Plakophilin 2 im Herz ein. Möglicherweise konnten keine homozygoten Mutationen in PKP2 bei ARVC-Patienten detektiert werden, da sie mit hoher Wahrscheinlichkeit, ähnlich der Nullmutation in der Maus zur embryonalen Letalität führen. Entsprechend sind vorwiegend mildere Interferenzen mit der Funktion von Plakophilin 2, wie die beschriebenen heterozygoten Mutationen, beim Menschen zu finden. In zwei untersuchten ARVC-Familien (EPF und A100) war die Krankheit bei der Mehrheit der Mutationsträger nicht vollständig penetrant, jedoch sind alle von ARVC betroffenen Patienten auch Träger der Mutation, was darauf hinweist, dass die Mutation mit der Erkrankung segregiert (Abb.19). ARVC wird nach definierten Krankheitssymptomen (Task-Force-Kriterien nach McKenna) diagnostiziert164. Die Ergebnisse lassen vermuten, dass Mutationen im Plakophilin 2-Gen in ARVC häufig sind, aber mit einer variablen Expression des Krankheitsphänotyps einhergehen, dessen Ursachen noch unbekannt sind.

Arrhythmogene-Rechts-Ventrikuläre Kardiomyopathie

Die Arrhythmogene-Rechts-Ventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC) ist eine komplexe Herzmuskelerkrankung, deren klinisches Kennzeichen eine Neigung zu ventrikulären Herzrhythmusstörungen ist165,166. Die ARVC betrifft ungefähr 6 von 10.000 Menschen und ist neben der hypertrophen und dilatativen Kardiomyopathie ein häufiger Grund (15-25%) für den plötzlichen Herztod bei jungen Menschen im Alter von 15 bis 40 Jahren. In Deutschland sterben pro Jahr über 100.000 Menschen am plötzlichen Herztod. Insbesondere in der frühen Krankheitsphase treten die Arrhythmien und der plötzliche Herztod während oder unmittelbar nach körperlicher Belastung auf. Versterben ARVC-Patienten nicht an einem plötzlichen Herztod, so entwickeln sie im späteren Krankheitsverlauf eine schwere Herzinsuffizienz. Neben der durch Kardiomyopathien induzierten Herzinsuffizenz gibt es auch die Gruppe der erworbenen Herzinsuffizienzen wie ischämische Herzkrankeiten und Herzklappendefekte.

Während der letzten Jahrzehnte wurden chromosomale Regionen und Gene lokalisiert die für familiäre Kardiomyopathien verantwortlich sind (Übersicht167), (Tabelle 3). Viele der bisher bekannten betroffenen Gene in Kardiomyopathien kodieren für strukturelle Proteine wie Desmin, Desmoplakin, Plakoglobin und Titin, aber auch für Proteine, die direkt am kontraktilen Apparat (MLC3, Troponin 1, Tropomyosin 1α) beteiligt sind und Proteine, die den Kalziumhaushalt regulieren (z.B. RYR, SERCA2, Phospholamban). Bei ARVC wird in bis zu 80% aller Fälle eine genetische Komponente vermutet165,166. Am häufigsten liegt bei den genetischen Formen eine autosomal-dominante Vererbung vor, es wurden aber auch rezessive Erbgänge identifiziert. Durch Kopplungsstudien konnten bisher neun genomische Loci168-175 für ARVC ausfindig gemacht werden. Für autosomal-dominante Formen konnten als Krankheitsgene der kardiale Ryanodin-Rezeptor (RYR2) auf Chromosom 1q42-q43 und Desmoplakin (DP) auf Chromosom 6p24 identifiziert werden150,176. Zusätzlich zeigen unsere Ergebnisse, dass auch Mutationen im Gen für Plakophilin 2 auf Chromosom 12p11 für autosomal-

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Abb. 23: ARVC in einem histologischen Schnitt. Trichrome-Färbung von histolo-gischen Schnitten durch den rechten Ventrikel eines gesunden (rechts, 3-fach) und an ARVC erkrankten Boxer-Hundes (links , 3-fach und Vergrößerung (10-fach)). Die weißen Regionen zeigen die massive Einlagerung von Fettgewebe zwischen kardialem Muskelgewebe im dilatierten rechten Ventrikel (nicht sichtbar), die Blaufärbung markiert Bindegewebe177.

Dominant vererbare Formen von ARVC verantwortlich sind159. Plakophilin 2 reiht sich somit in die Liste der strukturellen Proteine ein, deren Mutationen zu Kardiomyopathien führen. Für die autosomal-rezessiv vererbte Krankheitsform (Naxos-Krankheit) konnte schon früher eine Mutation im Plakoglobingen (JUP) auf Chromosom 17q21 nachgewiesen werden44.

Bei der ARVC kommt es zu einem fortschreitenden Ersatz von normalen ventrikulären Muskelzellen durch fibröses Gewebe und Fett (Abb. 23). Zu Beginn sind in der Regel nur spezifische Regionen des rechten Ventrikels betroffen, im weiteren Krankheitsverlauf wird jedoch auch häufig der linke Ventrikel in Mitleidenschaft gezogen. Da Desmoplakin, Plakoglobin und Plakophilin 2 wichtige Komponenten des Zelladhäsionskomplexes der Kardiomyozyten darstellen und deren Mutationen zu instabilen Zellverbindungen führen, wird vermutet, dass es in ARVC-Patienten mit entsprechender Mutation zur Degeneration und zum Zelltod der Kardiomyozyten kommt. Der Verlust von Kardiomyozyten wird zwar durch die Bildung von Fett- und Bindegewebe ersetzt, jedoch führen diese histologischen Veränderungen im Herzmuskel zu lokalen Störungen in der Erregungsleitung und daraus resultierenden ventrikulären Arrhythmien. Der genaue Krankheitsmechanismus basierend auf Mutationen in den Genen für Desmoplakin, Plakoglobin und Plakophilin 2 bleibt jedoch unbekannt.

Haploinsuffizienz oder dominant-negative Mechanismen der Plakophilin 2 Mutationen

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Da über die Mechanismen der zu ARVC führenden Plakophilin 2-Mutationen bisher nichts bekannt ist, sollen weiterführende Untersuchungen darüber Aufschluß geben. Humane ARVC-verursachende Mutationen in Plakophilin 2 könnten zum einen zu Haploinsuffizienz, zum anderen aber auch zu einem dominant-negativen Phänotyp führen. Es wäre interessant, beide Mechanismen in Tiermodellen zu untersuchen. Verkürzte Formen von Plakophilin 2, die sich in dominant-negativer Weise verhalten, könnten möglicherweise mit dem Wildtypprotein interferieren und dessen Funktion nachteilig beeinflussen. Zunächst sollen Herzbiopsien von ARVC-Patienten mit einer PKP2-Mutation für Expressionsanalysen genutzt werden. Das Ergebnis einer Western-Blot-Analyse eines Patienten der A100-

Tabelle 3: Für Kardiomyopathien verantwortliche Gene beim Menschen

Abkürzung

Chromosom (Mensch)

Genprodukt

kontraktile Proteine

  

ACTC

15q11-14

kardiales α-Aktin

VCL

10q22.1-q23

Metavinculin

MYBPC3

11p11.2

kardiales myosinbindendes Protein C

MYH6

14q12

kardiale α-Isoform der Myosin Schwerkette 6

MYH7

14q12

kardiale α-Isoform der Myosin Schwerkette 7

MYL2

12q23-24.3

Myosin Leichtkette 2

MYL3

3p21.2-21.3

Myosin Leichtkette 3

TNNI3

19q13.4

Troponin I

TPM1

15q22.1

Tropomyosin 1 α

TNNT2

1q32

kardiale Isoform von Troponin T2

strukturelle Proteine

  

JUP

17q21

Plakoglobin

DP

6p24

Desmoplakin

PKP2

12q11

Plakophilin 2

DES

2q35

Desmin

LMNA

1q21.2-21.3

LamininA/C

TTN

2q31

Titin

TCAP

17q12

Titin-Cap

SGCB

4q12

β-Sarcoglycan

SGCD

5q33-34

δ-Sarcoglycan

kalziumregulatorische Proteine

  

PLN

6q22.1

Phospholamban

SERCA2

12q23-q24.1

Sarcomeric-Retikulum-Ca2+ ATPase

RYR

1q42-q43

Ryanodin-Rezeptor

Familie mit einer Deletionsmutation im Cystein 693 (in der sechsten Armadillo Wiederholung), zeigte nicht das erwartete trunkierte Protein von 83 kDa, jedoch eine reduzierte Menge des Wildtypproteins159 (Abb. 20). Möglicherweise ist ein fehlerhaft gebildetes Plakophilin 2-Protein instabil oder es kommt schon zuvor zum Abbau der mutierten Plakophilin 2-mRNA (Nonsense-mediated mRNA decay).Das Western-Blot-Ergebnis lässt somit auf Haploinsuffizienz im Fall der PKP2-Mutation 2076_2077delAA schließen. Ob jedoch Haploinsuffizienz auch für andere der ARVC-verursachenden Mutationen in Plakophilin 2 zutrifft, ist bisher nicht bekannt. Aus diesem Grund wäre es von Bedeutung, einige PKP2-Mutationen, die in ARVC-Patienten auftreten, in Zellkulturexperimenten zu analysieren. Zunächst müssten Mutationen aufgedeckt werden, die zu trunkierten Proteinen führen. Dafür sollen einerseits (wie oben erwähnt) weitere Biopsien von Patienten mit einer PKP2-Mutation im Western-Blot auf verkürzte Proteine getestet werden, andererseits können Mutationen kloniert werden, um sie in Säugerzellen zu exprimieren. Aufgrund des limitierten Materials und durch eingeschränkten Zugang zu Patienten, wäre die zweite Methode zu bevorzugen. In Zellkulturexperimenten mit Kardiomyozyten oder stabilen Zellinien, die entsprechende desmosomale Komponenten des kardialen Zelladhäsionskomplexes exprimieren, kann der Einfluss trunkierter Plakophilin 2-Proteine auf den Zusammenbau und die Stabilität von Desmosomen untersucht werden138. Die Zusammensetzung und Architektur der Desmosomen und Adhärenz-Verbindungen können mit verschiedenen Techniken, wie Immunfluoreszenzmikroskopie, Elektronenmikroskopie und Immunelektronenmikroskopie analysiert werden. Um dominant-negative Effekte, die aus der Anwesenheit von trunkierten Proteinen entstehen in einem Mausmodell zu analysieren, wäre es möglich das Wildtyp-Allel über homologe Rekombination durch eine mutierte Form zu ersetzen (Knock-in) oder transgene Mäuse zu generieren, die eine spezifische Mutation im Plakophilin 2-Gen überexprimieren.

Mögliche heterozygote Maus-Modelle zur Aufklärung eines haploinsuffizienten Plakophilin 2-Krankheitsmechanismus

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Die Auswirkung von Haploinsuffizienz kann ebenfalls in einem Modell mit heterozygoten Pkp2-mutierten Mäusen analysiert werden. Erste Untersuchungen junger Pkp2+/--Mäuse zeigten, dass sie unter basalen Bedingungen gesund und fruchtbar sind und nicht an plötzlichem Herztod sterben. Wie in ARVC-Patienten (2076_2077delAA), sind die PKP2-mRNA und -Proteinmengen aus Pkp2+/--Mäusen reduziert (Abb. 21). Es wäre daher interessant, ältere Mäuse (bis zu einem Jahr und älter) zu beobachten und verschiedene kardiale Belastungsmodelle anzuwenden. Versuchstiere müssten auf typische ARVC-Phänotypen, wie den Ersatz von ventrikulären Kardiomyozyten durch Fett- und Bindegewebe sowie ventrikuläre Arrhythmien und Herzversagen, untersucht werden. Das Vorhandensein von Arrhythmien kann mit einer Langzeit-Elektrokardiographie an lebenden Mäusen oder an isolierten Herzen gemessen werden178. Echokardiographifische Untersuchungen geben Aufschluss über Veränderungen in der Herzmorphologie sowie der Herzfunktion (Schlagvolumen, Kontraktilität, Kinetik). Histologische Analysen wie HE-Färbungen und Trichrome-Färbungen klären das Vorhandensein von Binde- und Fettgewebe im Herzmuskel auf. Die molekulare Zusammensetzung der Glanzstreifen, das Vorhandensein von Zellverbindungen und ihr morphologisches Erscheinungsbild sowie deren Anzahl kann mit Hilfe von Immunfluoreszenz-Untersuchungen und Elektronenmikroskopie genauer analysiert werden. Da Mäuse im Gegensatz zum Menschen möglicherweise mit milderen Phänotypen auf den Verlust eines Allels reagieren, wäre unter Umständen die Applikation von kardialen Belastungsmodellen angebracht. Möglichkeiten von definiertem kardialem Stress sind beispielsweise das Einengen der abdominalen Aorta179und die Verabreichung von Polystyrene-Kügelchen über die Jugularvene180. Die Einengung der abdominalen Aorta (aortisches Banding) reduziert dessen Durchmesser um einen definierten Teil und führt zu erhöhten Belastungen für das Herz, welches gegen den verstärkten Druck pumpen muss. Kontrolltiere kompensieren diese Belastungen bekanntlich schon nach ungefähr einer Woche durch Hypertrophie. Mutationen in verschiedenen Genen, die wichtig für die strukturelle und entwicklungsbiologische Herzfunktion sind (β-MHC und ErbB2), führen jedoch zum Verlust dieses Kompensationsmechanismus. In der Folge kommt es zur Entwicklung einer Herzinsuffizienz, was Auswirkungen von entsprechenden Mutationen beim Menschen widerspiegelt179,181,182. Polystyrene-Kügelchen werden kathetergestützt über die Jugularvene in die Pulmonalarterienstrombahn injiziert und führen zu kleinen Gefäßverschlüssen in der Lunge und daraus folgender pulmonaler Hypertonie. Diese Methode ist besonders als rechts-ventrikuläres Belastungsmodell anwendbar und daher speziell für das Verständnis von ARVC interessant.

Ist das Krankheitsbild der ARVC-Patienten in der Maus reproduzierbar, so könnten weitere Untersuchungen folgen, die der histologischen und molekularen Feinanalyse dienen. Proben von Wildtyp versus Pkp2+/--belasteten und -unbelasteten Herzen können beispielsweise für Genexpressionsanalysen im großen Maßstab genutzt werden. Damit könnten abweichende Expressionen anderer Proteine erfasst werden, welche Aufschluss über die molekularen Veränderungen in den Glanzstreifen der Herzpatienten geben und Ursachen für pathologische Veränderungen im Herz aufklären.

Eine weitere Möglichkeit wäre die Analyse doppelt heterozygoter Mäuse. Plakoglobin ist auf molekulare Ebene nicht essentiell für die Fixierung von Desmoplakin an die Glanzstreifen der Kardiomyozyten, was jedoch die primäre Funktion von Plakophilin 2 darstellt. Daher vollführen Plakoglobin und Plakophilin 2 unterschiedliche Aufgaben in der Stabilität von Desmosomen und der Integrität von Geweben. Die Bildung von doppelt heterozygot-mutierten Mäusen könnte somit zu einem stärkeren Phänotyp führen als einzelne heterozygote Mutationen und repräsentiert ein weiteres mögliches Mausmodell zur Analyse von ARVC verursachenden Mutationen.


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06.02.2006