Guhr, Susanne : Visuell evozierte Flussgeschwindigkeitsänderungen in der A. cerebri posterior bei Normalprobanden und Patienten mit Leitungsverzögerungen im Sehbahnbereich: eine Untersuchung mit der funktionellen transkraniellen Dopplersonographie

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Kapitel 1. Einleitung

1.1 Überblick über einige Verfahren zur Bestimmung von Gehirnaktivität und Gehirndurchblutung

Neuronale Aktivität, Hirnmetabolismus und Änderungen des zerebralen Blutflusses sind eng miteinander gekoppelt. Unter physiologischen Bedingungen besteht eine Korrelation zwischen Glucosestoffwechsel, O2-Verbrauch und regionalem zerebralen Blutfluss [ (19) , (79) , (91) ]. Erstmalig wurde über eine derartige mögliche Beziehung bereits 1928 von Fulton [ (35) ] berichtet. Er beschrieb über einem okzipital gelegenen arteriovenösem Angiom eines Patienten ein Strömungsgeräusch, das stärker wurde, kurz nachdem der Patient zu lesen begann. In den letzten Jahrzehnten sind mehrere Verfahren zur In-vivo-Messung von Stoffwechselaktivität und Blutflussänderungen entwickelt worden. Davon sind vor allem die 133Xenon-inhalations und -injektionstechniken, die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und die Single-Photon-Emissions-Computer-Tomographie (SPECT) zu nennen. Mit szintigraphischen Verfahren wie den 133Xe-Techniken und der SPECT sind regionale Änderungen der Durchblutung darstellbar. Dazu werden Radiopharmaka als Tracer (bei der SPECT neben 133Xe beispielsweise auch Jodamphetamin) verwendet, die vom Hirngewebe aus dem Blut aufgenommen werden. Sie sind in ihrer Anreicherung im Gewebe durch den Blutfluss begrenzt, was bedeutet, dass die initiale Aktivitätsverteilung im Gehirn proportional zur regionalen Hirndurchblutung ist. Schließlich wird die Gamma-Strahlung dieser Radiopharmaka gemessen. Bei den 133Xe -Techniken erhält man durch die stationäre Anordnung von Detektoren eine zweidimensionale Abbildung [ (72) , (83) ], während bei der SPECT durch eine um den Kopf rotierende Gamma-Kamera eine dreidimensionale Darstellung [ (14) , (23) ] erreicht wird. Bei der PET werden als Tracer Positronenemitter verwendet, deren Vernichtungsstrahlung gemessen wird. In Abhängigkeit von den Tracern wird entweder die Stoffwechselaktivität - aus der auch indirekt auf die regionale Durchblutung geschlossen werden kann - oder die Durchblutung direkt bestimmt. So kann z.B. bei Anwendung von FDG (Fluoro-2-Desoxy-d-Glucose) als Tracer der Glucoseverbrauch [ (77) , (78) ] und bei Verwendung von H215O die regionale Durchblutung [ (32) , (49) ] dargestellt werden.


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In den letzten Jahren ist ein weiteres Verfahren zur Analyse zerebraler Funktionszustände hinzugekommen, die funktionelle Magnet-Resonanz-Tomographie (fMRT). Mit einer hohen räumlichen Auflösung erlaubt dieses die genaue Untersuchung umschriebener Hirnstrukturen unter Aktivierungsbedingungen. Auf das Ausmaß der Aktivierung kann anhand von Messungen des Blutvolumens, des Blutflusses und der Blutoxygenierung geschlossen werden [ (10) , (73) , (74) ].

Mit diesen szintigrafischen Verfahren und der fMRT wurden in vielen Studien unterschiedliche regionale Änderungen der Gehirnaktivität und des zerebralen Blutflusses untersucht. Unter anderem wurden visuelle Stimuli [ (10) , (20) , (31) , (32) , (59) , (77) , (78) ], verbale Aufgaben [ (46) , (83) ], akustische Stimuli [ (70) ], räumliche Aufgaben [ (59) , (83) ], motorische Aufgaben [ (58) ] und kognitive Aufgaben [ (38) , (82) ] angewendet. Somit konnten aufgabenspezifische und hemisphärenspezifische Verteilungsmuster von Gehirnmetabolismus und Durchblutungsänderungen nachgewiesen werden.

Mit den genannten Verfahren - insbesondere mit der fMRT - lassen sich die Stoffwechsel- und Durchblutungsänderungen umschriebener aktivierter Hirnabschnitte bildlich darstellen, was ihnen den Vorteil einer guten räumlichen Auflösung verschafft. Nachteile sind jedoch der große apparative und personelle Aufwand und die Verwendung von Radionukliden als Tracer, welche wiederholte Messungen an ein und derselben Person wegen akkumulierender Strahlenexposition limitieren. Des weiteren haben diese Methoden eine geringe zeitliche Auflösung, die bei den szintigrafischen Verfahren durch die Scanzeiten im Minutenbereich liegt und bei der fMRT im Bereich von einigen Sekunden. Zur Erfassung von schnellen Veränderungen der zerebralen Durchblutung bei wechselnden Hirnaktivitätszuständen, welche innerhalb von weniger als einer Sekunde ablaufen, sind sie deshalb nicht gut geeignet.

1.2 Die funktionelle Dopplersonographie

1.2.1 Die transkranielle Dopplersonographie

Die transkranielle Dopplersonographie der hirnversorgenden Arterien ist eine relativ junge Methode. Sie wurde 1982 von Aaslid et al. eingeführt [ (1) ]. Eine Aussage über die intrakraniellen Gefäße konnte dopplersonographisch bis dahin nur indirekt anhand


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des Strömungsprofils der extrakraniellen Gefäße [ (105) ] bzw. invasiv über den intraoperativen Einsatz von Clip-Dopplersonden [ (12) , (33) ] getroffen werden. Die von Aaslid eingeführte Technik bedient sich einer niedrigen Sendefrequenz von 2 MHz, die durch den Schädelknochen kaum abgeschwächt wird und somit die Beschallung und Beurteilung der intrakraniellen Gefäße durch die intakte Schädelkalotte ermöglicht. Die Methode hat sich schnell zu einem festen Bestandteil in der klinischen Routine entwickelt.

1.2.2 Evozierte Änderungen der Blutflussgeschwindigkeit

Ebenfalls von Aaslid wurde 1987 die transkranielle Dopplersonographie als Verfahren zur Untersuchung von funktionellen Änderungen des zerebralen Blutflusses am Beispiel des lichtevozierten Strömungsgeschwindigkeitsanstiegs vorgestellt [ (4) ]. Im Gegensatz zu den o.g. Verfahren werden dabei nicht die absolute Flussrate, sondern Änderungen der Blutflussgeschwindigkeit gemessen. Daraus ergibt sich die Frage, ob die Flussgeschwindigkeitsänderung dem Blutvolumenfluss gleichzusetzen ist. Dazu muss der Gefäßdurchmesser mit in die Betrachtungen einbezogen werden. Volumenfluss und Flussgeschwindigkeit verhalten sich nach der Gleichung F = v x A (F = Volumenfluss, v = Geschwindigkeit, A = Gefäßquerschnitt) direkt proportional, wenn von einer Konstanz des Gefäßquerschnittes A und somit auch von einer Konstanz des Gefäßdurchmessers ausgegangen wird. Es wird inzwischen angenommen, dass die Durchmesser der großen Hirngefäße im wesentlichen konstant bleiben, während sich die Durchmesser der kleinen Arteriolen verändern und somit den regionalen Blutfluss den Erfordernissen anpassen, d.h., bei Blutdruckschwankungen wird eine konstante Hirndurchblutung gewährleistet und bei neuronaler Aktivierung eine Mehrdurchblutung. Diese Annahme stützt sich insbesondere auf eine angiographische Studie von Huber und Handa aus dem Jahr 1967 [ (43) ] mit CO2-Stimulation, unter deren Einfluss sich die Durchmesser der kleinen Arteriolen deutlich veränderten, während sich die der basalen Hirngefäße jedoch nur unwesentlich verringerten. Weitere Studien legten eine weitestgehende Konstanz der Diameter der Hirnbasisgefäße bei systemischen Blutdruckschwankungen nahe [ (5) , (67) ]. In Vergleichsstudien wurden eine Beziehung zwischen dopplersonographisch gemessenen Flussgeschwindigkeiten und der regionalen Durchblutung (z.B. gemessen mit der 133Xe-SPECT) festgestellt. Bereits 1986 wiesen Bishop et al. [ (11) ] auf eine geringe Korrelation zwischen den


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Absolutwerten der mit der Dopplersonographie gemessenen Geschwindigkeit und der regionalen Durchblutung, jedoch auf eine hohe Korrelation bei reaktiv induzierten Änderungen im Blutfluss und der Blutflussgeschwindigkeit hin. Sorteberg et al. beobachteten 1989 ebenfalls eine enge Korrelation zwischen der Flussgeschwindigkeit in den großen Hirngefäßen und dem regionalen Blutfluss in den entsprechenden Gefäßterritorien [ (92) ]. Änderungen der Flussgeschwindigkeiten lassen sich durch unterschiedliche Stimuli in den Gefäßen evozieren, welche dem jeweils topographisch zugehörigen Hirnareal vorgeschaltet sind und dieses versorgen. So sind bei kognitiven (verbalen, räumlichen) Stimuli Anstiege der Flussgeschwindigkeit in der A. cerebri media zu verzeichnen [ (29) ], während es bei Lichtstimulation zu einem deutlichen Anstieg der Flussgeschwindigkeit in der A. cerebri posterior kommt [ (4) ]. Diese aufgabenspezifischen reaktiven Geschwindigkeitsänderungen und die Tatsache, dass Blutdruck, Herzfrequenz und endexpiratorischer CO2 während der Untersuchungen nur geringfügige Schwankungen aufweisen [ (18) , (37) , (50) ] sprechen dafür, dass diese Änderungen Ausdruck einer veränderten Perfusion sind und die transkranielle Dopplersonographie somit zumindest eine qualitative Aussage zur Hirndurchblutung zulässt.

Das technische Verfahren der funktionellen Dopplersonographie hat seit seiner Einführung Verbesserungen erfahren. Durch die Entwicklung von Methoden zur bilateralen simultanen Ableitung zweier Gefäße [ (36) , (80) , (88) ] wurde es auch mit der transkraniellen Dopplersonographie möglich, Aussagen über den zeitlichen Ablauf und das unterschiedliche Ausmaß von Hemisphärendominanzen bei Aktivierung zu treffen. Mit dem Einsatz von Glättungsverfahren und Tiefenpassfilterung gelang es, die pulsatilen Anteile der Flussgeschwindigkeit, die sich aus der Aufzeichnung mehrerer Herzzyklen hintereinander ergeben, zu unterdrücken sowie die mittlere maximale Flussgeschwindigkeit zu berechnen und darzustellen, womit z.B. die Latenzen bei evozierten Flussgeschwindigkeitsänderungen genauer ermittelt werden konnten. Ferner wurde eine Averaging-Software entwickelt, mit der ein ereigniskorreliertes Averaging der Flussantworten ähnlich dem Averaging, wie es bei den evozierten Potentialen angewendet wird, möglich ist. Man erhält damit eine aus Zufallsschwankungen herausgehobene Darstellung einer stabilen evozierten Flussantwort mit Unterdrückung der Rauschanteile, anhand derer ziemlich genaue Aussagen über den zeitlichen Ablauf und das Ausmaß der Geschwindigkeitsänderungen getroffen werden können.


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Bisher sind mit dem Dopplerverfahren verschiedene Untersuchungen zu Ausmaß und Geschwindigkeit von evozierten Blutflussänderungen an gesunden Probanden durchgeführt worden. Dafür wurden unterschiedliche visuelle Stimuli verwendet und in Anhängigkeit von der verwendeten Stimulusmodalität verschieden starke Änderungen der Flussgeschwindigkeit in der A. cerebri posterior nachgewiesen [ (4) , (18) , (37) , (71) , (75) , (86) , (90) , (93) ]. Aber auch hemisphärenspezifische kognitive wie z.B. verbale, räumliche bzw. visuell-räumliche und motorische Stimuli wurden angewendet, um Änderungen in der Flussgeschwindigkeit der A. cerebri media zu evozieren [ (15) , (21) , (29) , (51) , (54) , (65) , (80) , (85) , (88) , (96) , (102) ]. Die visuell evozierten Geschwindigkeitsänderungen der A. cerebri posterior fielen dabei größer aus (10 - 40 %) als die kognitiv oder motorisch evozierten Geschwindigkeitsänderungen in der A. cerebri media, die in einem Bereich von 5 - 15 % liegen. Das ist darauf zurückzuführen, dass die A. cerebri posterior ein kleineres Gebiet versorgt, welches - im Gegensatz zum großen Versorgungsgebiet der A. cerebri media - einem einzigen funktionellen System zuzuordnen ist. Das Ausmaß der Geschwindigkeitsänderung in der A. cerebri media ist aber nicht nur von der Art des Stimulus (der sich in unterschiedlichen Anteilen aus verbalen, sensorischen, motorischen etc. Komponenten zusammensetzen kann) abhängig, sondern auch von der Hemisphäre, welche - wiederum in Abhängigkeit von der Händigkeit des Probanden - für die jeweiligen Modalitäten dominant ist. So bewirken Stimuli mit einer starken verbalen Komponente bei Rechtshändern größere Anstiege in der Geschwindigkeit der linken A. cerebri media, während überwiegend räumliche Aufgaben zu einem relativ höheren Anstieg in der rechten A. cerebri media führen. Somit sind Untersuchungen zu evozierten Geschwindigkeitsänderungen an der A. cerebri media gut geeignet, um auf Grund von relativen Seitendifferenzen der Geschwindigkeitsanstiege Aussagen über hemisphärenspezifische Aufgaben zuzulassen.

In Arbeiten von Tiecks et al. [ (95) ] und Heckmann et al. [ (41) ] wurden die Auswirkungen kalorischer vestibulärer Stimulation auf die Blutflussgeschwindigkeit untersucht. Diese führte zu einem geringen Anstieg der Flussgeschwindigkeit in der A. basilaris um 5,8 % (41) bzw. zu einem Abfall der Geschwindigkeit um 4,2 % in der A. cerebri posterior [ (95) ].


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Studien zur Prüfung evozierter Flussänderungen unter pathologischen Bedingungen liegen bisher in geringerer Anzahl vor. Es wurden dabei die Einflüsse von ischämischen Infarkten [ (51) , (69) , (90) , (97) (103) ], Migräne [ (16) , (94) ], verschiedenen Raumforderungen bzw. Defektzuständen [ (69) ], Subarachnoidalblutung und apallischem Syndrom [ (9) ] sowie Epilepsie [ (27) ] auf die lichtevozierten Flussgeschwindigkeitsänderungen der A. cerebri posterior untersucht. Bis auf die Gruppe der Migränepatienten, die erhöhte Flussantworten im Vergleich zu den Normalprobanden aufwiesen, konnten dabei reduzierte bzw. fehlende Flussantworten festgestellt werden. An der A. cerebri media wurden evozierte Geschwindigkeitsänderungen unter motorischen und verbalen Aufgabenstellungen nach ischämischen Infarkten untersucht [ (87) , (89) ]. Dabei fanden sich Abweichungen von der typischen hemisphärenspezifischen Geschwindigkeitszunahmen, weil die bei diesen Aufgaben sonst nicht dominante Seite stärker involviert wurde. Abweichungen von üblichen hemisphärenspezifischen Mustern wurden von Bruneau et al. auch bei autistischen Kindern unter akustischer Stimulation festgestellt [ (13) ]. Diese wiesen im Gegensatz zu normalen Kindern, welche eine linksseitige Zunahme der Flussgeschwindigkeit zeigten, Anstiege der Flussgeschwindigkeiten in beiden Hemisphären auf.

Die Vorteile der funktionellen Untersuchungen mit der Dopplersonographie liegen gegenüber den o.g. Verfahren (PET, SPECT, fMRT) in einer hohen zeitlichen Auflösung im Sekunden- bis Hundertstelsekundenbereich sowie einer beliebigen Wiederholbarkeit der Messungen an ein und derselben Person, da keine radioaktiven Substanzen verwendet werden und die Methode nicht invasiv ist. Ein weiterer Vorteil ist der geringe apparative und personelle Aufwand. Als Nachteile sind jedoch die Limitationen durch fehlende Knochenfenster sowie die fehlende bildliche Darstellung des Gefäßes und des Gefäßareals zu nennen, weil damit eine Analyse von Durchblutungsänderungen in umschriebenen kleineren Regionen nicht möglich ist, da diese die Flussgeschwindigkeit in den großen Gefäßen nicht in messbarem Ausmaß beeinflussen.


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1.3 Evozierte Potentiale

1.3.1 Allgemeines

Eine andere, zeitlich hochauflösende Methode zur Funktionsprüfung des ZNS bzw. einzelner Sinnessysteme bieten die evozierten Potentiale. Evozierte Potentiale sind an der Schädeloberfläche durch Oberflächen- oder Nadelelektroden ableitbare Spannungsschwankungen der Großhirnrinde als Antwort auf elektrische oder sensorische Reizung peripherer Nerven und des visuellen Systems. Die physiologischen Grundlagen davon sind - stark vereinfacht dargestellt - Auslösung eines Aktionspotentials durch einen Reiz sowie dessen Fortleitung, Verschaltung und zentrale Verarbeitung. Durch adäquate Reizung (Lichtreiz am Auge, akustisches Signal am Ohr) oder durch elektrische Reizung wird das erregbare Nervensystem über das Schwellenpotential hinaus depolarisiert. Die Erregungsfortleitung erfolgt saltatorisch an myelinisierten bzw. kontinuierlich an un- und demyelinisierten Nerven. Zentral folgt an den Synapsen die Verschaltung und Verarbeitung, wobei erregende und hemmende postsynaptische Potentiale eine entscheidende Rolle spielen. Denn diese und die vieldimensionale Ausbreitung der Signale in der Hirnrinde bestimmen die Entstehung der kortikal ableitbaren evozierten Potentiale. In der Praxis werden verschiedene Komponenten der Hirnpotentiale unterschieden und abgeleitet: Hirnstammpotentiale im akustischen, frühe kortikale Komponenten im sensiblen und späte Rindenpotentiale im visuellen System. Die Reizantworten haben eine sehr niedrige Amplitude, darum ist eine technische Signalaufbereitung in Form von Verstärkung, Filterung und Mittelung (Averaging) notwendig. Insbesondere das Averaging von 100 - 1000 Reizantworten erlaubt das Herausheben der Reizantwort aus der spontanen Hirnrindenaktivität. Die Bedeutung der evozierten Potentiale liegt vor allem in der Erkennung von Störungen im Reizleitungs- und Verarbeitungssystem. Diese äußern sich in einem verzögerten und desynchronisierten Ablauf der Erregungsfortleitung, was zu Latenzverlängerungen und Amplitudenreduktionen führt. Aber auch die Anzahl der erregten Elemente spielt eine Rolle. So führt ein Ausfall von neuronalen Strukturen in erster Linie zu Form- und Amplitudenveränderungen, wobei diese unabhängig vom Ort der Schädigung auftreten können (z.B. Amplitudenreduktion im VEP bei chiasmakomprimierenden Tumoren oder nach ischämischen Infarkten im Posteriorstromgebiet). Insbesondere demyelinisierende Erkrankungen, aber auch degenerative und entzündliche


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Veränderungen haben Latenzverzögerungen zur Folge [ (48) , (104) ]. Obwohl sich bisher keine allgemeine verbindliche Reiz- und Ableittechnik durchgesetzt hat und jedes Labor deshalb seine Normalwerte selbst ermitteln muss, haben die evozierten Potentiale einen festen Platz in der klinischen Routine gefunden.

Die Entwicklung der visuell evozierten Potentiale (VEP)

Visuell evozierte Potentiale sind Potentialschwankungen, die nach wiederholter adäquater Retinareizung über dem okzipitalen Kortex ableitbar sind. Adrian und Matthews fiel erstmalig in den 30er Jahren bei EEG-Untersuchungen auf, dass sich die Frequenz der EEG-Wellen bei Augenschluss änderte und dass bei Photostimulation okzipital Wellen auftraten, die mit der Frequenz der Photostimulation korrelierten [ (6) ]. Mit der von Dawson 1954 beschriebenen Averaging-Technik [ (22) ] wurde 1960 von Cobb und Dawson das erste blitzevozierte VEP abgeleitet [ (17) ]. Halliday et al. stellten 1972 das Muster-VEP vor und wiesen bei Patienten damit Entmarkungsprozesse im Nervus opticus nach, obwohl diese keine ophthalmologischen Ausfälle hatten [ (39) ]. In einer weiteren Studie hoben sie 1973 die Bedeutung dieser Methode in der Frühdiagnostik der Multiplen Sklerose hervor [ (40) ]. Die VEP haben sich seit dem zu einer wichtigen Säule in der Diagnostik der Multiplen Sklerose entwickelt.

1.4 Ziele der Arbeit

Die Untersuchungsverfahren mit denen Flussgeschwindigkeitsänderungen evoziert und dopplersonographisch gemessen werden, sind in Bezug auf Versuchsaufbau, Messtechnik und Stimulusart bisher nicht allgemein standardisiert und haben sich in der klinischen Routine noch nicht etabliert. In früheren Vergleichen mit anderen Verfahren zur Bestimmung der Gehirnaktivität und -durchblutung hob sich die Dopplersonographie durch ihre gute zeitliche Auflösung hervor. Bisher ist dieses Verfahren, dessen Auflösung im Sekunden- bis Hundertstelsekundenbereich liegt, aber noch nicht einer anderen zeitlich hochauflösenden Methode wie den Evozierten Potentialen gegenüber gestellt worden, deren Domäne zweifellos in dem Nachweis von geringen Latenzverzögerungen im Millisekundenbereich liegt. In der vorliegenden Arbeit erfolgt diese Gegenüberstellung am Beispiel visuell evozierter Funktionsänderungen. In nachfolgender Abbildung 1 ist das visuelle System mit seinen Verarbeitungsstufen und der


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Gefäßreaktion bei Aktivierung dargestellt.

Abb. 1: Darstellung der Sehbahn mit ihren Verarbeitungsstufen. Eine Aktivierung resultiert in einer Dilatation der Arteriolen (modifiziert nach Jörg 1997 (48) ).

Nach Stimulation treten Funktionsänderungen auf, die sich zum einen in einer gesteigerten neuronalen Aktivität äußern, welche mit den visuell evozierten Potentialen ableitbar sind. Zum anderen äußern sie sich in einer Gefäßreaktion, die als Änderung der Blutflussgeschwindigkeit mit der funktionellen Dopplersonographie messbar ist. Für diese Methode verwenden wir - als Gegenstück zu den visuell evozierten Potentialen - den Begriff des „visuell evozierten Dopplers“ (VED).


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Mit der vorliegenden Arbeit sollten folgende Ziele erreicht werden:


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