Guhr, Susanne : Visuell evozierte Flussgeschwindigkeitsänderungen in der A. cerebri posterior bei Normalprobanden und Patienten mit Leitungsverzögerungen im Sehbahnbereich: eine Untersuchung mit der funktionellen transkraniellen Dopplersonographie

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Kapitel 4. Diskussion

Die funktionelle Dopplersonographie hat sich zu einer wichtigen nicht invasiven Methode in der Untersuchung der zerebralen Hämodynamik entwickelt, aus der Rückschlüsse über den zeitlichen Verlauf der neurovaskulären Kopplung gezogen werden können. Da wegen unterschiedlicher Mess- und Stimulustechniken keine allgemeine Standardisierung erfolgt ist, galt es in vorliegender Arbeit an eine Gruppe von Normalprobanden Normwerte für unser Labor zu ermitteln. Des weiteren sollte die Sensitivität des „evozierten Dopplers“ in der zeitlichen Auflösung getestet werden. Im folgenden sollen unsere Ergebnisse mit denen anderer TCD-Studien und anderen Methoden verglichen und diskutiert werden, wobei auf mögliche Mechanismen der neurovaskulären Kopplung eingegangen werden soll.

4.1 Die Amplituden der Flussantworten

Die visuelle Lichtstimulation evozierte einen deutlichen Anstieg der mittleren Strömungsgeschwindigkeit von 15,8 % ± 6,3 im P2-Segment der A. cerebri posterior, aber nicht in der A. cerebri media (2,6 % ± 4,8). Dabei betrug der reaktive Anstieg rechtsseitig 14,7 % ± 4,6 und linksseitig 16,8 % ± 7,6.

4.1.1 Vergleich mit anderen dopplersonographischen Studien zu visuell evozierten Flussänderungen

4.1.1.1 Vergleich der Amplituden der Flussantworten

In anderen dopplersonographischen Studien zu visuell evozierten Änderungen der Blutflussgeschwindigkeit wurden unterschiedliche Stimulusarten und -zeiten verwendet. Da ein Zusammenhang zwischen dem Ausmaß des Anstiegs und der Stimulusart besteht, sind die Ergebnisse nur bedingt miteinander vergleichbar. Am ehesten sind unsere Werte mit denen von Sturzenegger et al. zu vergleichen, da sie einen ähnlichen Versuchsaufbau wie wir verwendeten (LED-Blitzbrille, Frequenz: 18 Hz, Stimulus „on“ und „off“ jeweils 10 s, bilaterale simultane Ableitung, Offline-Averaging-Programm der Firma DWL), bei etwa gleicher Alterszusammensetzung der Probandengruppen [ (93) ]. Sie ermittelten reaktive Anstiege der Flussgeschwindigkeit um 17 % ± 4,4 rechtsseitig


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und um 15,5 % ± 2,3 linksseitig. In diesem Größenbereich liegen auch unsere Werte. In Tabelle 13 sind aus den uns vorliegenden Studien die Ergebnisse, die aus Normalkollektiven gewonnen wurden, zusammen mit den jeweils verwendeten Stimulusmodalitäten zusammengefasst.

Tab. 13: Ergebnisse der verschiedenen Studien zu visuell evozierten Flussgeschwindigkeitsänderungen, zusammen mit den jeweils verwendeten Stimulusarten.

Autor

Stimulusart

Stimulusdauer („on“ / „off“)

Werte des Anstiegs (%) mit SD

Aaslid 1987 [ (4) ]

weißes Licht

20 s / 20 s

16,4 ± 1,5

Conrad und Klingelhöfer 1989 [ (18) }

Weißer Bildschirm
Schachbrett 2 Hz
Schachbrett 10 Hz
Einfaches Bild
Komplexes Bild

Je 50 s / 50 s (anschließend Ruhephase von 100 s)

~ 9
~ 25
30,9 ± 7,2
14,5 ± 2,6
38,8 ± 6,5

Gomez et al. 1990 [ (37) ]

stroboskopisches Licht: 5 Hz
10 Hz
20 Hz
30 Hz
60 Hz

5 min / 15 min

13
21,5 ± 5
19 ± 5
13
~ 8

Sitzer et al. 1992 [ (90) ]

Diffuses Licht
Schachbrett
Film

40 s / 40 s bzw. 60 s / 60 s

16,3
21
30,1

Thie et al. 1992 [ (94) ]

Stroboskopisches Licht (30 Hz)
Komplexe Bilder

Keine Angabe

9,9
10,2

v. Maravich et al. 1992 (103) / Kessler et al. 1993 [ (52) ]

Einf. Lichtstimulus (an /aus)
Komplexe Szene
Visuelle Vorstellung

25 s
25 s
40 s

19,5 - 25,2
25,5 - 30,6
kein Effekt

Niehaus 1994 [ (69) ]

Flickerlicht 10 Hz

60 s / 60 s

13,8 ± 4

Urban et al. 1995 [ (97) ]

Stroboskopisches Licht (konstant ansteigend 1-20 Hz)

10 s

30,6 ± 9,7

Sturzenegger et al. 1996 [ (93) ]

Zimmerlicht
Weißer Bildschirm
LED-Brille (Augen offen)

10 s / 10 s

Re: 16 ± 3
Li: 15,5 ± 6,8
Re: 11,2 ± 3,7
Li: 10,1 ± 2,9
Re: 17 ± 4,4
Li: 15,5 ± 2,3

Becker et al. 1996 [ (9) ]

Lichtbrille 10 Hz

30 s / 30 s

14 ± 5,3 (P1-Segment)

Diehl et al. 1998 [ (27) ]

Photostimulator 16 Hz

30 s

20,4 ± 9,5

Panczel et al. 1999 [ (75) ]

Weißes Licht
Schachbrett
Farbiger Videofilm

20 s / 20 s

24,3 ± 10,3
28,5 ± 13,5
43,4 ± 10,7

Eigene Ergebnisse

LED-Blitzbrille 15 Hz

10 s / 10 s

15,8 ± 6,3


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Anhand der unterschiedlichen Ergebniswerte wird deutlich, dass die Flussantwort sowohl von der Komplexität als auch von der Frequenz der visuellen Stimulation abhängig ist, weil dabei die Subsysteme für das Erkennen und Wahrnehmen von Kontrasten, Bewegungen etc. in unterschiedlicher Weise aktiviert werden. Für das Ausmaß der Aktivierung spielen dabei auch Faktoren wie die Perzeptionsart (und dabei die Anzahl der Augenbewegungen) und die Aufmerksamkeit des Betrachters eine Rolle.

Mit der LED-Blitzbrille werden somit nicht die höchstmöglichen Anstiege erzielt. Dennoch bevorzugen wir diese als Stimulus, da sie wiederholbare Untersuchungsbedingungen bietet und kaum Mitarbeit (im Sinne von Aufmerksamkeit und Konzentration) vom Probanden erfordert und passiv das visuelle System reizt.

4.1.1.2 Andere Einflüsse auf das Ausmaß der Flussantworten

Das Ausmaß der Flussantworten ist aber auch von der Größe des stimulierten Retinafeldes abhängig, da die Rezeptorendichte der Retina zur Peripherie hin abnimmt und ihre zentralen Anteile zudem größer im visuellen Kortex repräsentiert werden. Das wurde von Wittich in Studien unter isopterenkorrelierten Retinastimulation und unter Halbfeldstimulation festgestellt [ (108) , (109) ]. Die Flussgeschwindigkeiten nahmen im Verhältnis zur Größenänderung des stimulierten Retinafeldes deutlich weniger zu. Unter Halbfeldstimulation zeigte sich beidseits in der A. cerebri posterior ein Anstieg der Flussgeschwindigkeit, dabei war der kontralaterale Anstieg größer als der ipsilaterale. Da wir nur Vollfeldstimulation verwendeten, spielte diese Einflussgröße in unserer Studie keine Rolle.

Des weiteren ist eine Altersabhängigkeit der reaktiven Flussantworten bekannt. Ab einem Alter von > 60 Jahren nimmt das Ausmaß signifikant ab, was möglicherweise an einer verminderten Elastizität der Gefäße liegt und/oder an altersbedingten Veränderungen der Kopplungsmechanismen zwischen Neuronen und Gefäßen [ (69) , (75) ]. In vorliegender Studie wiesen die Probanden der Kontrollgruppe und die der Patientengruppe in etwa eine gleiche Altersverteilung auf, so dass davon die Ergebnisse in beiden Gruppen in gleichem Ausmaß beeinflusst werden.

Die Amplituden der Flussantworten sind aber auch von der Größe des dem Gefäß nachgeschalteten Versorgungsgebietes abhängig. Die Größe der Territorien, die von einem Gefäß versorgt werden, weisen interindividuell eine große Variabilität auf [ (100) ,


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(101) ]. Das bedeutet, dass die Ausdehnung des visuellen Kortex und des Versorgungsgebietes der A. cerebri posterior nicht immer genau übereinstimmen. Auf Grund dieser anatomischen Variabilität können Änderungen der Strömungsgeschwindigkeit trotz gleicher Stimulationsbedingungen unterschiedlich stark ausfallen. Das äußert sich letztendlich in der relativ weiten Streuung der Werte, wie sie sich in unseren Ergebnissen und zum Teil auch in den Ergebnissen anderer Autoren (Tab. 13) findet.

4.1.1.3 Seitendifferenzen

In unserer Studie fanden sich weder in der Kontrollgruppe noch in der Patientengruppe signifikante Rechts/Links-Seitendifferenzen der reaktiven Geschwindigkeitsanstiege. Die absoluten Seitenunterschiede der Anstiege der Flussgeschwindigkeiten nach Lichtstimulation betrugen 5,4 % ± 4,7 in der Kontrollgruppe und 4,6 % ± 5,2 in der Patientengruppe. Differenzen wären zu erwarten gewesen, da wir rotes Flickerlicht verwendeten und eine farbenabhängige Lateralisation nach rechts besonders für rote, gelbe und blaue Farben in einer Studie von Njemanze et al beschrieben wurde [ (71) ]. In diesen Untersuchungen sollten eine kleine Anzahl von Probanden farbige Farbtafeln für die Dauer von zwei Minuten fixieren. Möglicherweise spielten diese unterschiedlichen Untersuchungsbedingungen eine Rolle, da die Stimulation kontinuierlich über zwei Minuten lief. Man könnte daraus vermuten, dass die Herausbildung von Seitendifferenzen und damit die Herausbildung spezifischer kortikaler Aktivierungsmuster abhängig vom Stimulationszeitraum ist, da auch in Studien zu evozierten Flussänderungen in der A. cerebri media die Seitendifferenzen ihre maximale Ausprägung nicht sofort, sondern erst nach einer Zeit von ca. 11 s erreicht hatten [ (54) ]. In anderen Studien zu visueller Stimulation sind dagegen keine Seitenunterschiede festgestellt worden. Wittich beschrieb zwar bei Vollfeldstimulation (Stimulus: komplexes Bild) eine stärkere reaktive Zunahme der Geschwindigkeit auf der rechten Seite, der Unterschied war jedoch nicht signifikant [ (109) ]. Übereinstimmend mit unseren Untersuchungsergebnissen hatten auch Aaslid [ (4) ], Sitzer et al. [ (90) ], Urban et al. [ (97) ], Sturzenegger et al. [ (93) ] und Panczel et al. [ (75) ] keine signifikanten Seitendifferenzen gefunden.


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4.1.1.4 Flussantworten unter pathologischen Bedingungen

Pathologische vaskuläre und zerebrale Veränderungen können sich auf das Ausmaß der Vasoreaktivität auswirken. In unserer Patientengruppe (Anstieg um 15,9 % ± 8,6) fanden wir keine signifikanten Unterschiede zu den Werten der Kontrollgruppe (15,8 ± 6,3). Das liegt in erster Linie daran, dass in der Patientengruppe keine vaskulären Erkrankungen vorlagen. In vielen Fällen lagen zwar zerebrale Veränderungen im Sinne von MS-typischen Herden vor, diese sind jedoch im Marklager lokalisiert und außerdem zu klein und umschrieben, um sich auf die neurovaskuläre Kopplung so auszuwirken, dass sie das Ausmaß der Geschwindigkeitsänderung beeinflussen.

In Studien zu visuell evozierten Flussänderungen bei ischämischen Defekten zeigte sich in Abhängigkeit von der Größe des Infarktareals eine verminderte bzw. nicht vorhandene Reaktivität [ (52) , (90) , (97) , (103) ]. So wiesen Patienten mit einer homonymen Hemianopsie auf der betroffenen Seite keinen [ (52) , (103) ] bzw. einen stark verminderten Anstieg der Flussgeschwindigkeit im Vergleich zu den Normalprobanden [ (90) , (97) ] auf. Patienten mit einer Quadrantenanopsie zeigten auf der betroffenen Seite ebenfalls eine reduzierte Flussantwort, jedoch nicht in dem Ausmaß wie die Patienten mit homonymer Hemianopsie [ (90) , (97) , (103) ]. Auch hier wurde eine Abhängigkeit von der Komplexität des Stimulus beschrieben. Patienten mit Quadrantenanopsie zeigten bei Stimulation mit einfachen und farbigen visuellen Stimuli einen verminderten Anstieg der Flussgeschwindigkeit, bei Stimulation mit komplexen Bildszenen wiesen sie jedoch gleiche Anstiegswerte wie im Normalkollektiv auf [ (103) ]. Aus diesen Ergebnissen wurde postuliert, dass evozierte Flussgeschwindigkeitsänderungen in ihrem Ausmaß von der Anzahl funktionell intakter Neuronen abhängig sein müssen und somit von der Größe des infarzierten Areals bzw. von Ausmaß des vorhandenen unbeschädigten Kortex. Niehaus stellte anhand eines Lateralisationsindex, welcher ein Maß für Rechts/Links-Seitenunterschiede ist, höhere Flussgeschwindigkeitsanstiege mit zunehmendem Infarktalter fest, d.h., bei länger zurückliegenden Infarkten näherten sich die Anstiege der Flussgeschwindigkeit wieder denen der nichtbetroffenen Seite an [ (69) ]. Auch bei verschiedenen Raumforderungen und Defektzuständen im Bereich der Sehbahn bzw. des okzipitalen Kortex zeigten sich deutlich geringere Geschwindigkeitsanstiege im Vergleich zu den Normalprobanden [ (69) ].


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Becker et al. wiesen an Patienten, welche eine Subarachnoidalblutung erlitten hatten, geringere Flussantworten (4,8 % ± 3,5) in den ersten fünf Tagen nach dem Ereignis nach [ (9) ]. Das Normalkollektiv hatte im Vergleich deutlich höhere Flussantworten (14,2 %). Auch hier nahmen die reaktiven Flussgeschwindigkeitsänderungen wieder zu, je länger das Ereignis zurück lag. An Patienten mit einem apallischen Syndrom und an Patienten unter Vollnarkose konnten sie keinen Anstieg der Flussgeschwindigkeit unter Lichtstimulation nachweisen [ (9) ]. Aus diesen Ergebnissen heraus ist festzustellen, dass die visuell evozierten Flussantworten bei den jeweiligen Defektzuständen z.T. deutlich verringert waren, diese Veränderungen aber sehr unspezifisch sind, d.h., dass man aus den Werten nicht auf die konkrete Ursache schließen kann. In anderen Studien zu visuell evozierten Flussänderungen fanden sich z.B. in einer Gruppe von Migränepatienten, die sich im freien Intervall befanden, insgesamt höhere Flussantworten (17,4 %) als in der Kontrollgruppe (9,9 %). Das Ergebnis wurde als insgesamt erhöhte Vasoreaktivität bei diesen Patienten gewertet, allerdings wurde ein weites Überschneiden mit dem Wertebereich der Kontrollgruppe festgestellt [ (94) ]. Bei Patienten mit fokaler Epilepsie fanden sich insgesamt niedrigere Antworten (16 % ± 10,8) als in der Kontrollgruppe (20,4 % ± 9,5), woraus man schloss, dass bei diesen Patienten möglicherweise eine Störung der neurovaskulären Übertragung vorliegt [ (27) ].

4.1.2 Vergleich mit evozierten Funktionsänderungen anderer Methoden

4.1.2.1 SPECT, PET und fMRT

Auch in Untersuchungen mit diesen Verfahren wurde eine Abhängigkeit der visuell evozierten Durchblutungs- bzw. Stoffwechseländerungen von der Komplexität des Stimulus [ (77) , (78) ] und von der Stimulationsfrequenz [ (31) , (58) ] festgestellt. Dabei steigt die Stoffwechselaktivität bzw. die Durchblutung mit zunehmender Bildkomplexität an, was auf eine stärkere Aktivierung assoziativer visueller Areale zurückzuführen ist. Die Stimulationsfrequenz, die die höchste Änderung evoziert, lag vergleichbar zu den dopplersonographischen Studien bei 7 - 8 Hz. So ermittelten Fox und Raichle in einer PET-Studie unter Schachbrettmusterstimulation (7,8 Hz) einen Anstieg der regionalen Durchblutung im striatalen Kortex um 28 - 35 % [ (31) ]. Kawasaki et el stellten ebenfalls in einer PET-Studie unter Flickerlichtstimulation


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(8 Hz) eine Zunahme der regionalen Durchblutung um 30,5 % im primären visuellen Kortex und um 6,5 % im assoziativen Kortex fest. Demgegenüber stieg unter Stimulation mit einem Videofilm die Durchblutung im primären Kortex um 34,5 % an und im Assoziationskortex um 27,5 % [ (49) ]. In einer fMRT-Studie von Belliveau et al. wurde nach Flickerlichtstimulation (8 Hz) ein Anstieg des regionalen Blutvolumens im primären visuellen Kortex um 32 % ± 10 ermittelt [ (10) ]. Hemisphärendifferenzen wurden unter visueller Stimulation nicht beschrieben [ (10) , (77) , (78) ]. Ein direkter Vergleich der absoluten Werte mit den Anstiegswerten aus dopplersonographischen Studien erscheint aber nicht sinnvoll, da mit der Dopplersonographie Geschwindigkeitsänderungen gemessen werden, welche zwar proportional zu den Änderungen des Volumenflusses sind, diese jedoch nur relativ wiedergeben. Außerdem werden die Veränderungen im gesamten Versorgungsgebietes eines Hauptgefäßes erfasst, dessen Ausdehnung aber nicht bekannt ist. Dagegen werden mit den anderen Methoden absolute Änderungen der regionalen Flussrate bestimmt, wobei die Werte nicht aus dem gesamten aktivierten Areal ermittelt werden, sondern z. T. nur aus umschriebenen Regionen (den sogenannten „regions of interest“) entnommen werden, was eine Vergleichbarkeit ebenfalls einschränkt.

4.1.2.2 EEG und visuell evozierte Potentiale

Neuronale Aktivierung und Durchblutungsänderungen sind miteinander gekoppelt und voneinander abhängig. Die neuronale Aktivierung äußert sich in elektrischen Potentialschwankungen, die ableitbar sind. In einer Studie von Diehl et al. wurde ein Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der reaktiven Flussantworten und der EEG-Synchronisation festgestellt [ (27) ]. Probanden mit guter EEG-Synchronisation zeigten nach visueller Stimulation höhere reaktive Anstiege der Flussgeschwindigkeit (19,7 % ± 10) als Probanden mit schlechter Synchronisation (14,4 % ± 10,5). Diese Unterschiede fanden sich sowohl in der Kontrollgruppe (20,8 ± 9,6 vs. 17,4 % ± 9,3) als auch in einer Patientengruppe, bestehend aus Epilepsiepatienten (18,7 % ± 10,5 vs. 13,5 % ± 10,8). Signifikante Unterschiede lagen jedoch nur bei den Patienten vor.

Bei der Ableitung der visuell evozierten Potentiale geben die Amplituden das Ausmaß der neuronalen Aktivierung wieder. In unserer Studie konnten wir keine Korrelation zwischen den Amplituden der VEP und den Amplituden der Flussänderung, als Maß der


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Durchblutungsänderung, nachweisen. Das liegt zum einen an der weiten Streuung der Werte in beiden Untersuchungen, denn die Amplituden in den visuell evozierten Potentialen weisen eine große intra- und interindividuelle Schwankungsbreite auf, da sie durch Faktoren wie Vigilanz und Aufmerksamkeit stark beeinflusst werden, während die anatomische Variabilität in der Gefäßversorgung für die Amplituden im „visuell evozierten Doppler“ eine Rolle spielt. Zum anderen können mit den VEP kleinste Veränderungen der neuronalen Aktivierung erfasst werden, während sich kleine lokale Durchblutungsänderungen noch nicht in dem Maße auf die Strömungsgeschwindigkeit in den großen Hirngefäßen auswirken, als dass sie mit der Dopplersonographie erfasst werden könnten. Eingeschränkt wird die Vergleichbarkeit auch durch die unterschiedlichen verwendeten Stimulusarten. Die visuelle Reizung in den visuell evozierten Potentialen erfolgte durch einem Schachbrettmuster, weil damit im Vergleich zur Blitzbrille stabiler Antworten erzielt werden und im „visuell evozierten Doppler“ dagegen durch die LED-Blitzbrille, da dabei Faktoren wie Motivation und Aufmerksamkeit eine geringere Rolle spielen.

Phelps et al. verglichen in einer Studie das Ausmaß der Änderung im Glucosemetabolismus mit den Amplituden visuell evozierter Potentiale unter gleichen Stimulationsbedingungen [ (78) ]. Sie konnten ebenfalls keine Korrelation zwischen beiden Parametern nachweisen.

4.2 Die Latenzen der Flussantworten

Der reaktive Anstieg der Flussgeschwindigkeit nach Stimulusbeginn begann in der Kontrollgruppe nach 1,43 s ± 0,6. Die große Streuung dieser Werte ist durch die unterschiedlichen Flussantworttypen zu erklären. In einigen Fälle begann die Flussantwort mit einem Abfall der Flussgeschwindigkeit, dadurch verzögerte sich der eigentliche Beginn des Anstiegs. Wir teilten deshalb die Latenzen nach Flussantworttypen auf und erhielten für die Flussantworten ohne „initiales undershoot“ Latenzwerte von 1 s ± 0,6 und Werte von 1,72 s ± 0,4 für die Flussantworten mit „initialem undershoot“. In letzteren Fällen maßen wir zusätzlich die Latenz bis zum Beginn des Geschwindigkeitsrückganges aus (tLat*). Dabei erhielten wir Werte von 0,35 s ± 0,1. Unter der Überlegung, dass der Beginn der Flussgeschwindigkeitsänderung unabhängig von der Richtung dieser Änderung den Beginn einer Flussantwort darstellt,


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fassten wir tLat der Verläufe ohne „initales undershoot“ und tLat* der Verläufe mit „initialem undershoot“ zusammen und erhielten einen Wert von 0,64 s ± 0,5. Nach 5,56 s ± 1,6 wurde die maximale Flussantwort erreicht. Auch bei den Latenzen der Maxima spielt der Flussantwortverlauf eine Rolle, da bei dem Verlaufstyp 4 (Abb. 15) die initialen Maxima später erreicht werden als bei den anderen. Lässt man diese heraus, ergibt sich ein Wert von 5,22 s mit einer geringeren Standardabweichung (± 0,8). Nach Beendigung der Lichtstimulation fiel die Geschwindigkeit nach 2,86 s ± 0,7 ab.

4.2.1 Vergleich mit den Latenzwerten aus anderen dopplersonographischen Studien

4.2.1.1 Latenzen der Flussantworten in der A. cerebri posterior

Nur in wenigen Studien zu visuell evozierten Flussantworten erfolgte eine genaue Angabe von Latenzwerten. Eine Bestimmung der Zeit bis zum Beginn der reaktiven Flussantworten nahmen Aaslid [ (4) ], Klingelhöfer et al. [ (53) ], Wittich [ (109) ] und Becker et al. [ (9) ] vor. Die von Aaslid ermittelten Latenzwerte bis zum Beginn des reaktiven Anstieges betrugen 1 s. Von Klingelhöfer et al. und von Wittich wurden die Latenzen bis zum Beginn des reaktiven Anstiegs der Flussgeschwindigkeit mit einem von ihnen selbst entwickelten, zeitlich hochauflösenden Verfahren einer pulsgetriggerten Stimulation bestimmt, da in der Diastole der Gefäßwiderstand reduziert ist und es damit zu höheren reaktiven Zunahmen kommt, die messtechnisch besser zu erfassen sind [ (53) , (109) ]. Die diastolischen Reaktionszeiten lagen bei 743,5 ms ± 171,8 und die systolischen Reaktionszeiten bei 961,6 ms ± 185,8, d.h., insgesamt bewegten sich die Werte in einem Bereich von 509 - 1279 ms [ (109) ]. Die von Becker et al. in einer Gruppe von Normalprobanden ermittelten Zeiten betrugen 1,8 s [ (9) ]. Die Latenzwerte von Anfang der Stimulation bis zum Beginn des reaktiven Geschwindigkeitsanstieges, die wir ermittelten, liegen somit in etwa im selben Bereich. Auch wenn die Latenzen der Flussantwortverläufe mit einem „initialem undershoot“ in dem Bereich der Werte anderer Studien liegen, sollten zum Vergleich in erster Linie die Latenzen der Verläufe ohne ein „initiales undershoot“ zu Beginn herangezogen werden, da ein solches von den anderen Autoren nicht beschrieben wurde. Legt man die Zeit von 0,64 s ± 0,5 als Latenz bis zum Auftreten einer Reaktion in der Flussgeschwindigkeit - unabhängig dabei von der Richtung dieser Antwort - zu Grunde, wäre sie auch noch


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vergleichbar mit den Ergebnissen anderer Studien. Eine Zeit von 0,35 s ± 0,1, wie sie sich als Latenz bis zum Beginn des Abfalls der Flussgeschwindigkeit darstellt, ist dagegen deutlich kürzer und spricht gegen eine Flussantwortreaktion auf einen definierten Reiz wie den der visuellen Stimulation, da sie unter Einbeziehung der zeitlichen Auflösung der Dopplersonographie und des Zeitverbrauchs der neuronalen Aktivierung bis zur Gefäßreaktion zu kurz erscheint. Eher könnte diese Zeit eine Reaktion darstellen, die an anderer Stelle, früher begonnen hat und sich auf die Flussantwortreaktion im visuellen Areal in dieser Art auswirkt.

Aaslid [ (4) ] und Conrad und Klingelhöfer [ (18) ] bestimmten die Zeit bis zum Erreichen von 90% der maximalen Flussantwort. Bei Aaslid betrug diese 4,6 s und bei Conrad und Klingelhöfer 4,2 ± 1,7 s. Da unsere Werte 100 % des erreichten Maximums repräsentieren, sind die von uns ermittelten Zeiten etwas länger (5,6 s ± 1,6 s). Von Sitzer et al. wurde die Zeit bis zur maximalen Flussantwort mit 6,2 s angegeben [ (90) ]. Nach Beendigung der Stimulation fiel in unserer Studie die Flussgeschwindigkeit nach einer Latenz von 2,86 s ± 0,7 ab. Aaslid ermittelte eine Zeit von 4 s ± 0,5, nach der die Geschwindigkeit auf 50 % abgefallen war. Wittich gibt die Latenz bis zum Beginn des Abfalls der Flussgeschwindigkeit nach dem Ende des Stimulus mit ca. 4 s an, Becker et al. führen 4,8 s an. Es ist denkbar, dass die Stimulusmodalität für diese „Offset“-Latenz eine Rolle spielt und das somit komplexere Stimuli [ (109) ] bzw. eine längere Stimulationsdauer [ (9) ] zu länger bestehenden Aktivierungsvorgängen nach Stimulusende führen.

4.2.1.2 Latenzen der Flussantworten in der A. cerebri media

In Studien zu kognitiv evozierten Flussänderungen in der A. cerebri media wurden ähnliche Zeitverläufe gefunden. Klingelhöfer et al. ermittelten eine Latenz von 0,9 s bis zum Beginn der reaktiven Flussantwort und eine Zeitspanne von 4,3 s bis zum Erreichen der maximalen Flussantwort [ (54) ]. Diehl et al. [ (24) ] und Droste et al. [ (29) ] gaben keine Zeiten für den Beginn der Flussantwort an, beschrieben aber eine maximale Antwort nach 4,5 s bzw. 8 s. Tiecks et al. beschrieben bei einer Leseaufgabe mehrere „Peaks“. Der erste lag dabei zwischen 3,3 und 3,8 s [ (96) ].


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4.2.1.3 Latenzen der Flussantworten unter pathologischen Bedingungen

In der Patientengruppe, die eine Verlängerung der Latenz P100 im VEP aufwiesen, betrug die Latenz 0,95 s ± 0,8. Auch hier unterteilten wir weiter nach dem Typ der Flussantwort. Für die Antworttypen mit „initialem undershoot“ zu Beginn der Reaktion lag der Latenzwert bei 1,73 s ± 0,5 und für die Antworttypen ohne „undershoot“ bei 0,45 s ± 0,5. Der Gesamtwert der Kontrollgruppe (1,43 s ± 0,6) war also etwas größer als der der Patientengruppe, was darauf zurückzuführen ist, dass es in der Kontrollgruppe mehr Flussantworten mit einem „initialen undershoot“ gab. Es gab aber keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gesamtlatenzwerten beider Gruppen. Werden in beiden Gruppen nur die Latenzwerte der Flussantworten mit „regulärem“ Verlauf, also ohne ein „initiales undershoot“, verglichen, ergibt sich ein signifikanter Unterschied. Dabei fallen die Latenzwerte der Patientengruppe - entgegen der Erwartung - niedriger aus als die Werte der Kontrollgruppe. Dieser Unterschied ist physiologisch nicht zu erklären. Eher wäre denkbar, dass bedingt durch die relativ kleinen Fallzahlen in der Kontrollgruppe zufällig mehr Verläufe mit einer etwas längeren Latenz aufgetreten sind oder dass sich dieser Umstand durch mess- und gerätetechnisch bedingte Ungenauigkeiten ergeben hat. Letzteres wäre vor allem denkbar, da eine Zeit von 0,45 s bis zum Beginn einer Flussantwort recht gering erscheint. Zusätzlich ermittelten wir auch in der Patientengruppe die Zeiten bis zum Beginn des Abfalls der Flussgeschwindigkeit und bis zum Beginn einer Flussantwort, unabhängig von deren Richtung. Diese betrugen 0,33 s ± 0,1 und 0,42 s ± 0,4. Auch diese Werte, insbesondere der erste, erscheinen zu gering, um den Beginn einer reellen, mit der Dopplersonographie erfassbaren Flussantwortreaktion darzustellen.

Die Werte bis zum Erreichen der maximalen Flussantwort unterschieden sich in beiden Gruppen nicht wesentlich voneinander, in der Patientengruppe lag er bei 5,22 s ± 0,8 (Kontrollgruppe: 5,56 s ± 1,6). Einen Flussantwortverlauf vom Typ 4 gab es hier nicht, deshalb fällt der Gesamtwert etwas niedriger aus als in der Kontrollgruppe. 2,62 s ± 1,1 nach Stimulusende begann die Flussgeschwindigkeit wieder abzufallen. Auch dieser Wert unterschied sich nicht signifikant von dem der Kontrollgruppe (2,86 s ± 0,7).

In der Patientengruppe sind auch Latenzwerte enthalten, denen eine einseitige Verlängerung in der VEP-Untersuchung zuzuordnen war. Da aber Teile der Nervenfasern im Chiasma opticum kreuzen, sollten die Latenzen in beiden Hemisphären davon


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beeinflusst sein, so dass auch eine selektivere einseitige Retinastimulation mit beidseitiger Ableitung der A. cerebri posterior keinen Unterschied gebracht hätte. Dass insgesamt die Latenzverlängerungen mit dem „visuell evozierten Doppler“ nicht erfasst wurden, liegt daran, dass die zeitliche Auflösung, die im Sekunden- bis Hundertstelsekundenbereich liegt, nicht sensitiv genug ist, um Abweichungen im Millisekundenbereich zu erfassen. Auch mit Verfahren wie der zeitlich besser auflösenden pulsgetriggerten Stimulation [ (53) , [ (109) ] hätte man die Verzögerung vermutlich nicht erfassen können, da auch dieses für so geringe Zeiten nicht hochauflösend genug ist. Außerdem verwendeten wir in der Auswertung das Averaging-Verfahren, mit dem Pulsabhängigkeiten durch das Aufsummieren mehrere Flussantworten weitestgehend unterdrückt und somit eine ziemlich genaue Bestimmung der Zeitparameter erlaubt. Die zeitliche Auflösung des Dopplers ist aber zum einen durch technische Bedingungen limitiert, da die Laufzeiten des Ultraschalls im Gewebe [ (3) ], die Signalverarbeitung und die Tiefenpassfilterung in den Geräten einige Millisekunden verbrauchen. Dazu ist des weiteren eine Messverzögerung zu berücksichtigen, die aus den anatomischen Gegebenheiten resultiert, da die reaktiven Änderungen an den Widerstandsgefäßen stattfinden, der Messort jedoch das P2-Segment der A. cerebri posterior ist. Dabei spielt neben der zurückzulegenden Wegstrecke auch die Pulswellengeschwindigkeit, mit der sich der Strömungsgeschwindigkeitsanstieg zum Messort fortpflanzt, eine Rolle [ (36) ]. Zum anderen ist die zeitliche Auflösung auch durch die biologischen Latenzen eingeschränkt. Diese ergeben sich aus der Übertragung der Signale entlang der Sehbahn und der Verarbeitung und der Vermittlung einer Dilatation lokaler sowie weiter entfernter Gefäße mittels verschiedener Kopplungsmechanismen, was letztendlich zu einem Anstieg in der Blutflussgeschwindigkeit der basalen Hirngefäße führt. Die Signalübertragung zum visuellen Kortex erfolgt sehr rasch innerhalb von Zehntelsekunden, während die neurovaskuläre Kopplung ca. eine Sekunde dauert. Damit ist sie der limitierende Zeitfaktor in der dopplersonographischen Messung, da dabei die durch die Vasoreaktivität bedingte Geschwindigkeitsänderung erfasst wird. Daher sind die visuell evozierten Potentiale wegen ihrer hohen zeitlichen Auflösung besonders geeignet, Verzögerungen im vorderen Bereich der Sehbahn zu erfassen, während mit dem „visuell evozierten Doppler“ in erster Linie Veränderungen im Bereich der neurovaskulären Kopplung gemessen werden können.


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In den uns vorliegenden Studien zu pathologischen Veränderungen waren nur im Fall der visuell evozierten Flussantwort bei Subarachnoidalblutung die Latenzen bis zum Beginn der reaktiven Flussantwort angegeben [ (9) ]. Sie betrugen im Durchschnitt 2,3 s in einer Spannweite von 1 - 3 s und unterschieden sich nicht signifikant von denen in der Kontrollgruppe, die bei 1,8 s (1 - 4 s) lagen. Es erfolgte keine Aussage zu den Latenzen bis zum Erreichen der initialen Maxima. Es ist aber zu vermuten, dass der zeitliche Verlauf trotz beispielsweise reduzierter Reaktivität, nicht wesentlich verändert ist, da anscheinend die Größe der neuronalen Aktivitätssteigerung sowohl die Höhe der Durchblutungsänderung als auch die Geschwindigkeit, mit der diese Änderung abläuft, beeinflusst. Denn auch unter normalen Bedingungen werden die Maxima trotz ihrer sehr unterschiedlicher Ausprägung, in etwa der gleichen Zeit erreicht [ (109) ]. Auch in einer Studie von Panczel et al. [ (75) ] wurde anhand altersbedingt geringer ausgeprägter Vasoreaktivität festgestellt, dass eine reduzierte Amplitude meist mit einem weniger steilem Anstieg (welcher eine Darstellung der Schnelligkeit ist, mit der die Antwort abläuft) einhergeht. In der Studie von Becker et al. ließ sich eine direkte Korrelation zwischen dem Ausmaß der Flussantwort und der Steilheit des Anstieges nachweisen [ (9) ]. Des weiteren scheint die Latenz bis zum Erreichen der initialen Maxima unabhängig vom Beginn der eigentlichen Antwortreaktion zu sein, da sich in unseren Werten zeigt, dass zwar die Latenzen bis zum Beginn der Antwortreaktion wegen der unterschiedlichen Flussantwortverläufe (mit und ohne „initialem undershoot“) sehr stark variieren, die Zeiten bis zum Erreichen der initialen Maxima demgegenüber aber eine weitaus geringere Streuung aufweisen.

4.2.2 Latenzen aus anderen Methoden

Die Reaktionszeiten von Durchblutungsänderungen waren auch Gegenstand von Untersuchungen mit anderen Methoden. Die Werte wurden mit unterschiedlichen Verfahren ermittelt, wobei auch die Orte der Messung unterschiedlich sind, d.h., es wurde z.B. auf mikrozirkulatorischer Ebene - also lokal im Kortex - gemessen oder auch auf Ebene der Arteriolen. Daraus ergibt sich eine Einschränkung der Vergleichbarkeit, da bei weiter vom Ort der Aktivierung entfernten Messpunkten Messverzögerungen hinzukommen, die sich aus der Entfernung und der Schnelligkeit mit der die Reaktion weitergeleitet wird, ergeben.


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In tierexperimentellen Untersuchungen wurden von Frostig et al. [ (34) ] nach visueller Stimulation die Reaktionszeiten der Mikrozirkulation mit einem zeitlich und räumlich hochauflösendem Verfahren - welches aus einem optischen System in Kombination mit infrarotem Licht besteht - bestimmt. Sie ermittelten eine Latenz von 400 - 800 ms bis zum Beginn des Durchblutungsanstieges.

Lenniger-Follert und Lübbers [ (60) ] bestimmten ebenfalls im Tierexperiment die Reaktionszeiten für den Durchblutungsanstieg nach elektrischer Stimulation. Diese lagen bei 1 s. Da sie eine Hydrogenauswaschmethode verwendeten, ist eine technisch bedingte Verzögerungszeit noch abzurechnen, so dass die eigentliche Reaktionszeit etwas geringer als 1 s ist.

Von Ngai et al. wurden tierexperimentell die Antworten der Piaarteriolen nach somatosensorischer Stimulation mittels eines mikroskopischen Videosystems gemessen [ (68) ]. Dabei kam es zu einer Dilatation der Arteriolen, die nach 1,4 s ± 0,2 nach Stimulationsbeginn begann und nach 7 s ± 1,7 einen Maximalwert erreichte. Danach ging die Dilatation auf einen „Steady-state“-Wert zurück und erreichte nach Stimulationsende unabhängig von der Stimulationslänge nach 9,7 s ihren Ruhewert. Die Latenzen waren - im Gegensatz zum Ausmaß der Antworten - von der Reizfrequenz und von der Reizstärke unabhängig.

Lindauer et al. [ (61) ] ermittelten mit der Laserdoppler-Flussmessung im Tierexperiment nach somatosensorischer Stimulation eine maximale Flussantwort nach 2 - 3 s. Eine Latenzzeit bis zum Beginn der Flussantwort wurde nicht angegeben.

Von Malonek et al. [ (64) ] wurden auch mit Laserdoppler-Flussmessung und einem spektroskopischen Verfahren ebenfalls tierexperimentell die Flussantworten nach visueller Stimulation bestimmt. Die Zeit bis zum Beginn des reaktiven Anstiegs wurde von ihnen mit > 1,3 s angegeben und die Zeit bis zur maximalen Flussantwort mit 5 s. Die Rückbildung der Flussantwort setzte 4 s nach Stimulationsende ein.

4.3 Flussantwortverläufe

Die Flussantworten wiesen sehr unterschiedliche Verläufe auf. Wir unterteilten sie nach der Höhe der Peaks (vmax1 und vmax2) in vier Verlaufstypen ein. Bei Betrachtung der Gesamtwerte von vmax1 und vmax2 war das erste Maximum kleiner als das zweite, was


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durch den dominierenden Verlaufstyp 1 hervorgerufen wird. Vmax1 weist dabei gegenüber vmax2 eine geringere Streuung auf. Das liegt daran, dass vmax1 aus einer einheitlichen Reaktion auf das Anschalten des Lichtreizes resultiert (Ansteigen der Geschwindigkeit), während vmax2 als Reaktion auf das Ausschalten des Lichtreizes viel uneinheitlicher ist (nochmaliger Anstieg bzw. gleichbleibender Geschwindigkeitsverlauf).
Das nochmalige Ansteigen der Blutflussgeschwindigkeit nach Stimulationsende, wie wir es im Verlaufstyp 1 fanden (Anstieg um 4,9 % ± 3,1) und teilweise, aber nicht in dem Ausmaß ebenso bei den anderen Verlaufstypen, wurde auch in früheren Studien beschrieben [ (9) , (18) , (75) , (109) ]. Es wurde darin als „off-Phänomen“ bezeichnet und auf früher beschriebene neuronale „off-Effekte“ [ (30) ] zurückgeführt, welche durch die Aktivierung von „off-Neuronen“ beim Übergang von hell nach dunkel entstehen. Von Wittich wurde ein Zusammenhang zwischen der Höhe des „off-Phänomens“ und der Höhe der vorherigen Flussantwort beschrieben. Bei Stimulation mit visuellen Reizen, die eine geringere Flussantwort evozieren, gab es eine stärkere „off-Reaktion“ als bei initial höheren Anstiegen [ (109) ].

Auch ein Abfallen der Flussgeschwindigkeit noch während der Stimulation, was wir als Verlaufstyp 2 charakterisierten, wurde beschrieben [ (4) , (18) , (75) ]. Von Aaslid wurde dieses auf Adaptationsvorgänge in den Rezeptorzellen der Retina zurückgeführt [ (4) ]. Von Conrad und Klingelhöfer wurde das Auftreten des Geschwindigkeitsabfalls in Abhängigkeit von der Stimulusart beschrieben [ (18) ]. Dabei stellten sie fest, dass ein Geschwindigkeitsrückgang dann auftrat, wenn im visuellen Kortex keine neuen Informationen bedingt durch eine Abnahme sakkadierter Augenbewegungen eintrafen. Die Anzahl der Augenbewegungen war um so größer, je komplexer und informationsreicher der Stimulus war. Ein ähnlicher Zusammenhang wurde von Panczel et al. festgestellt, die bei komplexen Stimuli einen geringeren Abfall der Flussgeschwindigkeit während der Stimulation beobachteten als bei einfachen Lichtstimuli [ (75) ].

Im Verlaufstyp 3 zeigten sich keine Unterschiede in der Ausprägung von vmax1 und vmax2. Dieses war entweder aus einem „glatten“ Antwortverlauf entstanden, d.h., die Geschwindigkeit stieg auf einen Arbeitswert an, blieb auf diesem Niveau und fiel nach Stimulusende ohne Ausbildung eines „off-Phänomens“ ab. Oder es gab zu Beginn einen


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überschießenden Geschwindigkeitsanstieg ("overshoot") und am Ende ein „off-Phänomen“, welches die gleiche Höhe wie das initiale „overshoot“ hatte.

Ein Verlaufstyp 4, wie wir ihn in drei Fällen fanden, ist noch nicht beschrieben worden. Charakteristisch für ihn ist der relativ langsamen Anstieg der Geschwindigkeit zu Beginn. Da er nur in drei Fällen auftrat und nur bei Probanden der Kontrollgruppe und da außerdem die Antwortverläufe insgesamt eine große Varianz aufweisen, werten wir diese als weitere seltene individuelle Antwortvariante, der ein langsamerer Aktivierungsverlauf zu Grunde liegt.

Bei allen Flussantwortverläufen (bis auf Typ 4) wurde deutlich, dass nach Stimulationsende die Flussgeschwindigkeit nicht sofort sondern erst nach einer gewissen Latenz (2,86 s ± 0,7) abfiel. Dieses wurde auf „visual after images“ zurückgeführt [ (18) , (9) ], die auf der anhaltenden Rezeptoraktivität der Retina beruhen [ (8) ]. Es wäre aber auch denkbar, dass diese Verzögerung daraus resultiert, dass es eine bestimmte Zeit braucht, bis die Kopplungsmediatoren, die für das Aufrechterhalten der Antwortreaktion verantwortlich sind, abgebaut sind. Denn im Tierexperiment, in welchem nach somato-sensorischer Stimulation die Weite der Piaarterien gemessen wurde, wurde festgestellt, dass die Arteriendilatation auch nach Stimulationsende noch eine gewisse Zeit anhielt (9,7 s, dabei unabhängig von der Stimulationslänge) ehe sie ihren Ruhewerte wieder erreichte [ (68) ]. Dieses wäre eher durch den verzögerten Mediatorabbau erklärbar.

Unabhängig von den dargestellten Kurvenverläufen traten sowohl in der Kontrollgruppe als auch in der Patientengruppe weitere Charakteristika im Zeitverlauf und im Ausmaß der Antwort auf, welche ebenfalls schon in früheren Studien beschrieben wurden. In ca. zwei Dritteln der Fälle resultierte der initiale Geschwindigkeitsanstieg in einem sogenannten „overshoot“, d.h., die Flussgeschwindigkeit stieg maximal an und fiel gleich darauf wieder leicht auf einen „Arbeitswert“ ab. Dieses wurde bereits in anderen dopplersonographischen Studien beschrieben [ (69) , (75) , (109) ]. Auch im Tierexperiment fiel bei der Messung der Arterienweite nach somtosensorischer Stimulation auf, dass die Piaarterien zunächst maximal dilatierten und dann wieder etwas auf einen sogenannten „steady-state“-Wert abfielen [ (68) ]. Es wird davon ausgegangen, dass die Vasodilatation und damit die Durchblutungsanpassung erst im Überschuss eintritt und sich dann an den tatsächlichen Bedarf anpasst [ (109) ]. Dafür werden hauptsächlich


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lokale, kortikale Regulationsvorgänge verantwortlich gemacht [ (69) ]. Bei unseren Flussantwortkurven variierte die Ausprägung dieses „overshoots“ sehr, in der Regel war es nicht sehr deutlich ausgeprägt.

Das „späte undershoot“ wie es bei einigen Verlaufstypen (48,4 %) am Ende der Antwort auftrat, ist ebenfalls ein bekanntes Phänomen [ (9) , (18) , (69) , (75) , (109) ]. Es wurde auf eine poststimulatorische Gegenregulation zurückgeführt, der wahrscheinlich ein nicht näher bezeichneter, oszillatorischer Regelmechanismus zu Grunde liegt, mit dem die Durchblutung an den erforderlichen Bedarf angepasst wird [ (9) , (18) , (109) ]. Diese Charakteristika in den Antwortverläufen wurden in den anderen erwähnten Studien, ähnlich unseren Ergebnissen, auch nicht bei allen sondern jeweils nur bei einem Teil der Flussantworten gefunden, wobei deren Auftreten von der verwendeten Stimulusart und -länge abhängig zu sein scheint [ (75) ].

Ein „initiales undershoot“, wie wir es bei 50 % unserer Flussantworten fanden, wurde bisher nicht beschrieben und kann nicht als Flussantwort auf das Einsetzen der visuellen Stimulation gewertet werden, da die Zeit bis zum Beginn des Absinkens der Flussgeschwindigkeit dafür zu kurz erscheint. Da wir mit 10 s eine relativ kurze Ruhephase haben, dachten wir zunächst an ein „nachhängendes undershoot“, d.h., dass sich die Flussgeschwindigkeit vor Beginn des nächsten Stimulus noch nicht ausreichend auf ihren Ruhewert eingepegelt hatte. Da aber andere Autoren, die ebenfalls eine kurze Ruhephase verwendeten, nichts davon erwähnten [ (93) ] und wir dieses „initiale undershoot“ auch in Verläufen fanden, wo der Ruhewert nach dem „späten undershoot“ schon wieder erreicht war, ist diese Erklärung dafür nicht ausreichend. Möglicherweise spielt zu Beginn auch eine Art Aufmerksamkeitsreaktion eine Rolle, die einen Abfluss von Blutvolumen in andere (frontale) Gebiete zur Folge hat. Denn in einer PET-Studie von Risberg und Ingvar wurde unter intermittierender Photostimulation ein Anstieg des regionalen Blutflusses nicht nur in okzipitalen sondern auch in frontalen Gebieten gemessen [ (82) ]. In unseren Fällen müsste die frontale Aktivierung früher und zunächst auch in höherem Ausmaß als okzipital erfolgen, um sich in dieser Form auf die Flussgeschwindigkeitsänderung im Posteriorstromgebiet auszuwirken. Diese frühe Aufmerksamkeitsreaktion wäre auch durch den technisch nicht unterdrückbaren Piepton zu Beginn jedes Lichtstimulus erklärbar. Dagegen spricht aber der zeitliche Verlauf, da die Lichtstimulation und somit die okzipitale Aktivierung ganz unmittelbar auf den Ton


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folgte, so dass die Aktivitätssteigerung in beiden Gebiete doch fast gleichzeitig erfolgt. Außerdem sollte man annehmen, dass die okzipitale Aktivierung größer ausfällt als die frontale, weil ihr ein stärkerer Reiz zu Grunde liegt. Des weiteren ist davon auszugehen, dass die frontalen Gebiete das benötigte Blutvolumen bei einer solchen, vergleichsweise geringeren Aktivierung, doch eher aus dem vorderen Strombahngebiet, also über die A. carotis interna, erhalten.

Denkbar wäre jedoch ein initial vermehrter Blutabfluss in aktivierte Gebiete, die auch aus der hinteren Strombahn, also von den Aa. vertebrales bzw. von der A. basilaris, versorgt werden. Es wäre möglich, dass der einleitende Piepton eine Aktivierung des akustischen Systems zur Folge hatte. Akustische Stimulation führt zu Änderungen der Pulsatilität und somit auch der Flussgeschwindigkeit in der A. basilaris [ (66) ], da sowohl das Innenohr als auch der Hirnstamm, in dem sich Verschaltungsstufen der Hörbahn befinden, von Ästen der A. basilaris versorgt werden. Es kann also über diese Äste initial einen vermehrten Abfluss gegeben haben, der zu einem verminderten Blutzustrom im Posteriorstromgebiet geführt hat, welcher sich in dem Absinken der Blutflussgeschwindigkeit zu Beginn der Flussantwort äußert. Ein solcher Ablauf würde auch zu dem zeitlichen Verlauf passen.

Eine andere Erklärung wäre die von initial ablaufenden Deaktivierungsvorgängen. Ein Abfall der regionalen Durchblutung bzw. der Geschwindigkeit im Posteriorstromgebiet wurden in einer PET-Studie von Wenzel et al. [ (106) ] und in einer dopplersonographischen Studie von Tiecks et al. [ (95) ] jeweils nach kalorisch vestibulärer Stimulation beschrieben. Daraus wurde geschlussfolgert, dass „unfreiwillige“ inadäquate Augenbewegungen, wie sie beim vestibulären Nystagmus auftreten, im Gegensatz zu adäquaten „freiwilligen“ Augenbewegungen, die zu einer kortikalen neuronalen Mehraktivität führen, eine kortikalen Deaktivierung zur Folge haben. Ein ähnliches Phänomen wurde bei geräuschevozierten Änderungen im Pulsatilitätsindex der A. basilaris gefunden. Bei Stimulation mit leisen Geräuschen stellten Mück-Weymann und Schweizer eine Verringerung des Pulsatilitätsindex fest, während bei Stimulation mit lauten Geräuschen eine Erhöhung desselben auftrat [ (66) ]. Daraus wurde geschlossen, dass die Flussgeschwindigkeit bei leisen Tönen auf Grund von Aktivierungsvorgängen ansteigt, während sie bei lauten absinkt, was als eine Art Schutzmechanismus angesehen wurde. Ähnlich könnten die Deaktivierungsvorgänge im visuellen Kortex bei Nystagmus als Schutzreaktion vor übermäßigem ungesteuertem


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visuellem Input verstanden werden. Eine derartige Deaktivierung als Erklärung für das „initiale undershoot“ in unseren Fällen, ist aber als unwahrscheinlich anzusehen. Auch wenn wir „unfreiwillige Augenbewegungen“ im Nachhinein weder annehmen noch völlig ausschließen können, bliebe die Frage offen, wodurch diese ausgelöst worden wären.

Letztendlich ist auch ein systematischer Fehler bei der Auswertung nicht völlig auszuschließen. Dagegen spricht jedoch, dass das die Latenzwerte bis zum initialen Maximum im Vergleich zu den Latenzwerte bis zum Beginn des reaktiven Geschwindigkeitsanstieges eine viel geringer Streuung aufwiesen (Abb. 8 und 10), was wir bei einem systematischen Fehler gegenteilig erwartet hätten. Auch werden durch das „Averaging“ der Einfluss von Auswertungsfehler, hervorgerufen z.B. durch einzelne unvollständige Stimuluszyklen bei ungenauer Intervallauswahl, weitgehend unterdrückt. Des weiteren trat dieses Phänomen auch bei nochmaliger Nachauswertung an ausgewählten Fällen mit besonders deutlich ausgeprägtem „initialem undershoot“ wieder auf. Dabei zeigte sich außerdem eine Art Habituationseffekt. Es war zu erkennen, dass bei einer Intervallauswahl aus den ersten Stimuluszyklen des Stimulationszeitraumes das „undershoot“ etwas deutlicher ausfiel als bei einer Intervallauswahl von Zyklen am Ende des gesamten Stimulationszeitraumes. Wenn wir davon ausgehen, dass das „undershoot“ durch den akustischen Effekt hervorgerufen wurde, wäre eine Habituation auf Ebene der Cochleazellen und auch im Hirnstammbereich denkbar. Dabei kann auch die Formatio Reticularis eine Rolle spielen, die über Verbindungen zu Neuronen der akustischen Bahn in Hörprozesse mit involviert ist und als aufsteigendes Aktivierungssystem u.a. auch für die Weckwirkung akustischer Signale verantwortlich ist und das allgemeine Aktivitätsniveau reguliert.
Auf Grund dieser ganzen Überlegungen halten wir als Erklärung für das „initiale undershoot“ die Aktivierung von Gebieten, die in akustische Prozesse involviert sind, am wahrscheinlichsten. Dabei bleibt aber die Frage zu klären, warum das „undershoot“ dann nicht bei allen Probanden zu finden war. Möglicherweise waren bei einigen durch die Bügelhaltevorrichtung die äußeren Gehörgänge ausreichend abgedichtet. Andererseits wäre auch eine individuell unterschiedliche Empfindlichkeit und Reaktionsweise auf akustische Signale zu diskutieren. Genauere Informationen darüber könnten weiterführende dopplersonographische Untersuchungen geben, in denen unter denselben Stimulationsbedingungen, wie wir sie in dieser Studie angewendet haben,


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z.B. die Flussgeschwindigkeiten der A. cerebri posterior und der A. cerebri anterior simultan aufgezeichnet werden, um die Aktivierung frontaler Gebiete zu klären. Beziehungsweise wäre auch eine gleichzeitige Aufzeichnung der Flussgeschwindigkeiten von A. cerebri posterior und A. basilaris überlegenswert, wobei Untersuchungen sowohl mit als auch ohne akustische Signale verglichen werden sollten.

4.4 Kopplungsmechanismen zwischen neuronaler Aktivität und zerebraler Durchblutung

Die mit der Dopplersonographie gemessenen evozierten Flussänderungen beim Menschen geben eine gute Auskunft über den zeitlichen Verlauf dieser von der neuronalen Aktivierung abhängig ablaufenden Änderungen. Daraus ist zu schließen, dass die neurovaskuläre Kopplung durch sehr rasch ablaufende Vorgänge reguliert werden muss. Die genauen Mechanismen sind bisher nicht geklärt [ (44) , (62) ]. Durch Tierexperimente wurden genauere Erkenntnisse über den Ablauf der Durchblutungsänderung gewonnen. Demnach erfolgt nach neuronaler Aktivierung auf mikrozirkulatorischer Ebene zunächst ein Anstieg von desoxygeniertem Hämoglobin, begleitet von einem Weitstellen der Kapillaren, welches ein gleichzeitiges Heraufsetzen der Kapazität und ein Herabsetzen des Widerstandes von diesen bedeutet. Dadurch steigt das lokale Blutvolumen an, noch bevor die eigentliche Dilatation der Arteriolen erfolgt ist [ (64) ]. Das bedeutet, dass es Mechanismen gibt, die die lokale Gefäßantwort einleiten und andere, die die Reaktion zu Gefäßen weiterleiten, die vom eigentlichen Ort des Geschehens weiter entfernt sind. Seit über einem Jahrhundert gibt es viele Hypothesen über die am Vorgang der neurovaskulären Kopplung beteiligten Stoffe, die bei Aktivierung freigesetzt werden und dann die Gefäßreaktion hervorrufen. Unter anderem wurden die Einflüsse von Kationen, CO2, Stickoxid und Neurotransmittern untersucht und diskutiert [ (45) , (55) , (56) , (57) , (76) ]. Aber auch direkte neurogene Einflüsse auf das Gefäßsystem wurden diskutiert, da die Gefäße von einem dichten Nervengeflecht umgeben sind selber intrinsische vasodilatatorische Komponenten enthalten [ (44) , (62) ]. Fest steht aber, dass ein Zusammenspiel mehrerer Regulationsmechanismen stattfindet. Das sind zum einen sehr schnelle, die die Reaktion initiieren, zum anderen sind es langsamere, die für das Aufrechterhalten der Reaktion


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verantwortlich sind. Als Basis für die schnellen Vorgänge wurde die Kationenhypothese diskutiert, die einen lokalen Anstieg von K+ und H+ in der extrazellulären Flüssigkeit bei gleichzeitigem lokalem Abfall von Ca++ zu Grunde legt [ (53) , (109) ]. Für die langsameren Mechanismen kommt beispielsweise Stickoxid in Betracht [ (44) , (45) ]. Endgültige Beweise gibt es für diese Hypothesen bislang jedoch nicht.

4.5 Einsatzmöglichkeiten der visuell evozierten Flussantworten in der klinischen Diagnostik

Auf Grund der schon beschriebenen Variabilität der Flussantworten im Normalkollektiv, ist es schwierig einen Normbereich zu definieren, außerhalb dessen die Flussantworten einer einzelnen Person als pathologisch zu betrachten sind. Denn wegen der weiten Streuung überschneiden sich oft die Werte der Kontrollgruppe mit denen der Patientengruppen [ (94) ], was bedeutet, dass am Individuum eine diagnostische Aussage anhand seiner Flussantwort nicht getroffen werden kann. Außerdem sind die gemessenen Veränderungen sehr unspezifisch und erlauben keine Aussage bezüglich deren Ursache [ (69) ]. Das erschwert den Einsatz in der klinischen Diagnostik. Demgegenüber müsste eine fehlende Flussantwort in jedem Fall als pathologisch angesehen werden, wie es beim apallischen Syndrom zu vermuten ist, wobei es dazu nur wenige Angaben aus der Literatur gibt [ (9) ]. Der „visuell evozierte Doppler“ könnte in diesen Fällen einen wertvollen Beitrag zur Diagnosesicherung leisten.

Da davon ausgegangen werden kann, dass unter visueller Stimulation mit den üblichen Methoden keine signifikanten Seitenunterschiede auftreten, sollten größere Seitendifferenzen als pathologisch bewertet werden. Bisher gibt es aber nur wenige Aussagen darüber, ab wann eine Differenz als pathologisch zu betrachten ist. Von Diehl und Berlit wurde für die lichtevozierten Geschwindigkeitsanstiege ein absoluter Seitenunterschied von 15 % angegeben [ (26) ]. In unseren Fällen betrugen die Seitenunterschiede der reaktiven Geschwindigkeitsanstiege nach Lichtstimulation 5,4 % ± 4,7 in der Kontrollgruppe und 4,6 % ± 5,2 in der Patientengruppe. Berücksichtigt man die doppelte Standardabweichung als oberes Limit der Norm, errechnet sich in unserer Normalgruppe ein Wert von 14,8 %. Es lag jedoch eine große Schwankungsbreite vor. Die Werte bewegten sich in der Kontrollgruppe in einem Bereich von 0 - 15,7 % und in der


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Patientengruppe von 0,3 - 19,8 %. Wir würden daher den Grenzwert etwas höher ansetzen und absolute Seitenunterschiede erst ab 20 % als pathologisch werten.

Da sich nach ischämischen Infarkten die Reaktivität nach einiger Zeit wieder bessert [ (69) ], ist die visuelle Stimulation möglicherweise ein gutes Mittel zur Beurteilung der Autoregulationsreserve und könnte auch Aussagen zur Prognose nach ischämischen Infarkt erlauben.

Mit den visuell evozierten Flussantworten können genaue Aussagen über den zeitlichen Verlauf der neurovaskulären Kopplung getroffen werden. Die Zeit bis zum Beginn einer Antwortreaktion scheint jedoch größeren Schwankungen unterworfen zu sein, da sie offensichtlich von anderen Faktoren stark beeinflusst werden kann. Dagegen weist die Latenz bis zum Erreichen der maximalen Flussantwort eine geringere Schwankungsbreite auf. Sie scheint deshalb der stabilere und verlässlichere Parameter zu sein und ist daher besser für die Anwendung in der klinischen Routine geeignet. Die visuell evozierten Flussantworten wären damit als Methode gut geeignet, um den zeitlichen Verlauf bei Zuständen neurovaskulärer Entkopplung zu untersuchen. Dabei wären nicht nur Untersuchungen auf mögliche Veränderungen bei vaskulären Schädigungen interessant, sondern auch Untersuchungen in welchem Maße sich Parenchymschäden, z.B. bei Enzephalitis oder Stoffwechselerkrankungen auswirken.


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Thu Dec 5 14:06:54 2002