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1  EINLEITUNG

1.1 Problematik systemischer Mykosen bei Patienten mit Knochenmarktransplantation

Organ- und Knochenmarktransplantationen sind für viele Patienten die letzte Hoffnung, wieder ein normales Leben führen zu können. Dank ärztlicher Kunst und hochspezialisierter Medizintechnik gibt es heute kaum noch technische Schranken. Zu oft wird aber die Freude über die gelungene Operation gebremst, eine Infektion stellt sich ein, nicht selten mit tödlichem Ausgang (Horn et al. 1996). Fakultativ pathogene Pilze gehören zu den Erregern, die im Anschluß an bakteriell oder virusbedingte Infektionen schwer zu diagnostizieren sind und septische Krankheitsbilder verursachen können, ohne daß sich das klinische Erscheinungsbild spezifisch ändern muß (Bach et al. 1973, von Beahr et al. 1990, Bodey 1988, von Eiff et al. 1988, Gentry und Zeluff 1988, Heidemann 1988, Höffken 1989, Schwenke 1992, Scroggs et al. 1987).

Unter „Endomykosen“ (Gemeinhardt 1989) werden hier die in Mitteleuropa häufigsten, tieflokalisierten, lebensbedrohlichen Mykosen verstanden, die überwie-gend durch Candida-Arten, durch Cryptococcus neoformans und durch Aspergil-lus-Arten hervorgerufen werden (Gemeinhardt 1989). Sie sind fast immer opportunistische Infektionen, die prädisponierender Faktoren bedürfen (Denning 1994, Glasmacher et al. 1998, Lortholary und Dupont 1997, Schwenke 1992, Wegmann 1986).

Erhebungen über die Epidemiologie von tieflokalisierten Mykosen in Deutschland durch Müller et al. (1987) haben ergeben, daß jährlich mit 600 Organmykosen pro Million Einwohner zu rechnen ist. Das heißt, in Deutschland-West (Stand 1987) wird mit ca. 36.000 Endomykoseerkrankungen pro Jahr gerechnet, von denen 7.000 an oder mit einer Mykose sterben.

Die häufigsten Erreger von Systemmykosen sind die Hefen der Gattung Candida (mit einem Anteil von 80 %) und hier vor allem Candida albicans (Bernhardt et al. 1986, Bodey 1988, Hammarstrom 1995, Hibberd und Rubin 1994, Hoppe et al. 1997, Momin und Chandrasekar 1995, Müller et al. 1987, Patel et al. 1996, Rüchel 1995, Tietz und Tausch 1993, Weber und Romig 1982). In zunehmenden Maße werden jedoch auch andere Spezies, wie C. glabrata, C. tropicalis, C. krusei, sowie Aspergillus als Erreger beschrieben (Denning 1994, Fegeler 1982, Hammarstrom 1995, Hibberd und Rubin 1994, Jandrlic et al. 1995, Tietz et al. 1994).

Durch Studien sind verschiedene Infektionswege der Pilzerreger nachgewiesen worden (Höffken 1989). Das Hauptreservoir von Candida-Spezies ist im Oropharynx sowie im gesamten Gastrointestinaltrakt lokalisiert. Von hier aus kommt es, beim Versagen lokaler Abwehrmechanismen, zu den am häufigsten auftretenden endogenen Infektionen (Bernhardt et al. 1986, Bodey 1988, Denning 1994, Gemeinhardt 1989, Hantschke 1989, Kaben et al. 1986, Momin und Chandrasekar 1995). Mittels Persorption (Eindringen ungelöster Partikel durch die intakte Darmwand) durchwandern lebende Pilzzellen die unverletzte und erst recht die geschä-digte Darmwand. Dies führt zu einer sekundären systemischen Mykose. Nach Brandl et. al. (1984) wird die Persorption von C. albicans aus dem Darm als wichtigster Faktor bei der Entstehung von Organmykosen angesehen. Neben dem endogenen Infektionsmodus ist grundsätzlich aber auch eine Pilzinfektion des Organismus auf dem exogenen Weg möglich. Die Erregerinvasion kann über Venen- oder Arterienkatheter bzw. percutan, bei ausgedehnten Verbrennungswunden erfolgen (Berger et al. 1986, Wegmann 1988). Eine weitere Übertragungsmöglichkeit stellen Schmierinfektionen und Nahrungsmittel dar (Schwenke 1992).

Exogen aerogen werden Aspergillusspezies übertragen, sie kommen ubiquitär in Erde, Staub, Luft und verrottetem Pflanzenmaterial vor (Ansorg et al. 1996, Arning 1994, Baron et al. 1998, Hadley und Karchmer 1995, Lajonchere und Feuilhade de Chauvin 1994). Aber auch Klimaanlagen und Isoliermaterialien in Krankenhäusern müssen als Infektionsquelle angesehen werden. Auf der [Seite 6↓]anderen Seite ist lange bekannt, daß Umbauarbeiten im Krankenhaus mit Freisetzung von Aspergillussporen in der Umgebung von Patienten das Risiko von Aspergillusinfektionen erhöhen (Arning 1994). Durch Luftzirkulation gelangen Sporen in die Atemluft und können so Risikopatienten infizieren (Hibberd und Rubin 1994). Die meisten Aspergillosen weisen folglich eine bronchopulmonale Primärlokalisation auf (Ansorg et al. 1996, Arning und Aul 1994, Beyer et al. 1994, Hibberd und Rubin 1994, Quabeck et al. 1990, Rath et al. 1996, Roth et al. 1996).

Klinische Symptome myzetisch bedingter Infektionen können sehr uncharakteristisch sein und werden vom betroffenen Organ bestimmt. Mykoseverdacht besteht bei einem Status febrilis zweifelhafter Genese, der weder bakteriologisch noch virologisch abgeklärt werden kann. Fieber stellt oft das erste und das einzige Symptom dar, das für eine Infektion spricht. Häufig werden nur unklare Fieberzustände angetroffen, die trotz optimaler Antibiotikatherapie unbeeinflußt bleiben (Denning 1994, Günther 1985, Jandrlic et al. 1995, Klingspor et al. 1996, Villalba et al. 1993, Warnock 1995).

Candida-Mykosen manifestieren sich bevorzugt in der Mundhöhle (Mundsoor) bzw. im Magen-Darm-Trakt. Von hier aus kommt es durch Persorption oder Invasion zur Dissemination der Hefezellen und einer möglichen Absiedlung in anderen Organen (z. B. Auge, Endokard, Peritoneum, Urogenitaltrakt, ZNS, Skelett, Muskulatur, Lungen). Jedoch spielen septische Krankheitsbilder, mit oft letalem Aus-gang, die bedeutendste Rolle. Das klinische Bild einer Candida-Sepsis weist damit ein außerordentlich großes Spektrum auf (Burnie und Williams 1985, Denning 1994, De Witt und Clumbeck 1989, Schwenke 1992, Wegmann 1986).

Aufgrund des aerogenen Infektionsweges von Aspergillusspezies ist die Lunge das am häufigsten betroffene Organ (Arning 1994, Beyer et al. 1994, Costabel et al. 1987, Hadley und Karchmer 1995, Quabeck et al. 1990, Selby et al. 1997, Wegmann 1988). Es können dabei drei Krankheitsbilder unterschieden werden: die allergische Aspergillose, das Aspergillom der Lunge und die invasive Aspergillose. Bei invasiver Aspergillose ist der Pilz bei 90 % der Patienten in der Lunge lokalisiert, eine hämatogene Streuung beobachtet man in 15-20 % der Fälle (Wegmann 1988). Bei einer Dissemination der Erreger kommt es zum Befall anderer Organe, insbesondere des Gehirns. Andere seltenere Organmanifestationen können der Gastrointestinaltrakt, Herz, Leber, Haut, Schilddrüse und sehr selten die Milz sein (Berger et al. 1986, Lajonchere und Feuilhade de Chauvin 1994, Wegmann 1986).

Viel diskutiert ist die Frage, was die Ursachen für das gehäufte Auftreten von Pilzinfektionen bei Patienten nach Organ- und KMT sind, weil die o. g. Pilzarten nur fakultativ pathogen sind. Die Manifestation einer Systemmykose ist an verschiedene Bedingungen geknüpft. Das heißt, es bedarf prädisponierender Faktoren (Denning 1994, Glasmacher et al. 1998, Wegmann 1986).

Eine Organmykose wird in erster Linie dann auftreten, wenn ein beim gesunden Menschen saprophytärer Pilz durch Reduzierung der Abwehrkräfte oder durch Terrainänderung zum virulenten Erreger wird (Wegmann 1986, Wegmann 1988). Dazu gehören z. B. eine breit und lang andauernde antibakterielle Therapie, Behandlung mit Zytostatika, Kortikoiden, Immunsuppressiva, ionisierende Strahlen, große operative Eingriffe, Transplantationen, konsumierende Erkrankungen (u. a. Verbrennungen), Neoplasmen (besonders hämatologische), Immundefekte und iatrogene Maßnahmen (Anderson et al. 1996, Castagnola et al. 1996, Denning 1994, Glasmacher et al. 1998, Hibberd und Rubin 1994, Jantunen et al. 1997, Krisch und Scernow 1990, Mazumdar und Marks 1975, Myervitz et al. 1977, Seeling 1966, Warnock 1995, Wegmann 1986, Wegmann 1988).

Der entscheidende Parameter für die hohe Infektanfälligkeit bei Patienten nach einer KMT ist die Neutropenie (Carliste et al. 1993, Castagnola et al. 1996, De Bock 1994, Fortun et al. 1997, Hopwood et al. 1995, Jantunen et al. 1997, Lortholary und Dupont 1997, Momin und Chandrasekar 1995, Morrison et al. 1994, Ruchel und Kern 1997, Warnock 1995). Die Granulozytenzahl und insbesondere der Granulozytenverlauf sind Funktionen der Knochenmarkreserve, die von der Grundkrankheit und den vorausgegangenen Therapien beeinflußt werden (Denning 1994). Das heißt, Patienten nach einer KMT können durch ihre Grundkrankheit und eine vorhergehende Konditionierungsbehandlung, einen viel besseren [Seite 7↓]Angriffspunkt für Infektionen bieten. Die Granulozytopenie erklärt nicht nur den Beginn einer Infektion, sondern auch die Besonderheiten in ihrem weiteren Verlauf.

Die therapiebedingte Granulozytopenie stellt mit Werten ab 1,0 Gpt/l Neutrophilen ein deutlich erhöhtes Risiko für Infektionen dar, das in dem Maße steigt, in dem die Neutrophilenzahl weiter sinkt (Schwenke 1992). Seit den Arbeiten von Bodey et al. (1989) ist die Syntropie zwischen granulozytopenischen Zuständen und mikrobiell bedingten Komplikationen bekannt. In Relation zu Ausmaß und Dauer der Granulozytopenie weisen die Infektionsentwicklung, der Infektionstyp sowie der Ausgang der Infektion bestimmte Gesetzmäßigkeiten auf. Bei Granulozytenzahlen <1.000/ml steigt das Infektionsrisiko sprunghaft an. Bei Werten um 100/ml haben 54 % der Patienten bereits eine Infektion und von diesen sterben 80 % innerhalb der ersten Wochen, trotz des Einsatzes von bakteriziden Antibiotika-Kombina-tionen, wenn es nicht zu einem Anstieg der Granulozytenzahlen während dieser Therapie kommt (Bodey et al. 1966, Bodey et al. 1982).

Nicht nur das Ausmaß der Neutropenie ist im Infektionsgeschehen ein bedeutender Faktor, ebenso große Aufmerksamkeit ist der Dauer der Neutropenie zu widmen. Meyers und Atkinson (1983) beschrieben, daß 21 % der Patienten nach einer KMT an einer Pilzinfektion (in der 3. Woche) und 57 % der Patienten bei einer Neutropenie von sechs Wochen und länger erkrankten. Ein lang dauernder Abfall der Granulozytenzahl stellt ebenso einen entscheidenden Schrittmacher für die Reihenfolge des Auftretens der Infektursachen dar. Etwa ab der ersten Neutropeniewoche nach einer KMT stehen Bakterien als Erreger von Infektionen im Vordergrund, in der zweiten Woche nehmen Infektionen durch Pilze, Viren und Parasiten deutlich zu (Gaya et al. 1973, Hammarstrom 1995, Schwenke 1992).

Eine zentrale Stellung in den Abwehrleistungen bei Pilzinfektionen haben neben der Phagozytose die zellvermittelten Immunmechanismen (Fegeler 1982). Das Verschwinden von HLA-DR positiven Monozyten ist ein Hinweis dafür, daß die Antigen-Präsentation durch diese Zellen nicht mehr möglich ist, und damit die gesamte Kooperation zwischen T-Zellen und mononukleären Zellen nicht mehr funktioniert. Durch von Baehr et al. (1990) wurde so der Begriff der „Immunparalyse“ bei Septikämien geprägt. In ihren Untersuchungen zeigten sie, daß eine Immunparalyse durch den Abfall der HLA-DR positiven Monozyten im peripheren Blut auf Werte unter 20 % einsetzt (Normalwert 70-90 %). Das Immunozytogramm bei Septikämie-Patienten gibt somit Auskunft über die aktuelle Situation der systemischen Infektionsabwehr, die Effektivität des gewählten Therapieregimes und die Prognose des Patienten. Bei Berücksichtigung der Immunparameter findet man in vielen Fällen eine Übereinstimmung zwischen der Intensität der Candida-Antigen-Zirkulation im Blut, dem kritischen Absinken der HLA-DR Werte der Monozyten und der klinischen Prognose.

Für die Therapiefindung besitzen synchrone Bestimmungen von Infektions- und Immunparametern einen besonderen Stellenwert. Die Immunparalyse ist dabei ein Zeichen für einen absolut lebensbedrohlichen Zustand und Indikation für eine engmaschige mikrobiologische, mykologische und virologische Diagnostik mit gegebenenfalls grundlegender Revision der Therapie.

Auch in der heutigen Zeit sind opportunistische Pilzinfektionen bei immunsupprimierten und granulozytopenischen Patienten schwer zu diagnostizieren, unbefriedigend zu behandeln und verlaufen oft letal (De Bock 1994).

Bei hämatologischen Neoplasien einschließlich knochenmarktransplantierten Patienten werden in 30-50 % der Obduktionen Mykosen gefunden. In über 50 % dieser Fälle wurde die Erkrankung intra vitam nicht erkannt (Höffken 1989). Ihre hohe Letalität macht sie für die Medizin unserer Zeit zu einer diagnostischen und therapeutischen Herausforderung erster Ordnung (Rüchel et al. 1988).


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1.2  Ziel der vorliegenden Arbeit

Die Zahl der Patienten, die eine Knochenmarktransplantation erhalten, hat in den letzten Jahren dank umfangreicher Datenbanken für potentielle Spender zuge-nommen. Damit rückt das Problem mykologischer Infektionen zunehmend in den Vordergrund. Um die Letalität dieser Hochrisikopatienten zu senken, ist eine möglichst frühzeitige Diagnostik und damit eine früh einsetzende Therapie wün-schenswert.

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollte der Zeitpunkt und die Häufigkeit des Auftretens systemischer Mykosen bei knochenmarktransplantierten Patienten un-tersucht und analysiert werden. Die so ermittelten Befunde bei diesen Hochrisiko-patienten sollten mit entsprechenden Ergebnissen bei organtransplantierten Pa-tienten und mit Patienten unter Intensivtherapie verglichen werden. Insbesondere interessierten die Fragen, wie sich die Antigen- und Antikörperbefunde darstellten, sowie die klinische Symptomatik. Die durchgeführten Therapien und die aufgetre-tenen Komplikationen sollten dokumentiert und verglichen werden. Schließlich sollte die Letalität eruiert werden.

Dazu wurde die infektiologische Gesamtsituation bei 252 Patienten der Charité näher analysiert. Die Patienten stammen aus zwei unterschiedlichen Risikobereichen, die für das Auftreten von Systemmykosen prädisponiert sind. Die erste Gruppe umfaßt 17 Patienten, die eine KMT erhielten. Aufgrund der durch die Transplantation vorausgegangenen Konditionierungsbehandlung und der damit hochgradig eingeschränkten Immunabwehr, sind diese Patienten besonders großen infektiösen Risiken ausgesetzt. Die gewählte Vergleichsgruppe umfaßt 235 Patienten nach Organtransplantationen und aus dem Intensivtherapiebereich. Die Verbindung zwischen den beiden Patientengruppen ergibt sich aus der Risikosituation und dem inbeiden Gruppen zeitgleich eingeführten Aspergillus-Antigen-Test.

Ein umfassendes Monitoring mit kulturellen, serologischen und immunologischen Untersuchungen sowie eine exakte klinische Verlaufsbeobachtung bei abwehrgeschwächten Patienten und Patienten aus Intensivtherapiebereichen sollte obligat sein (Müller 1990, Schwenke 1992). Die enge Zusammenarbeit zwischen Klinik und Labor für die Bearbeitung der Problematik „Pilzinfektion“ erwies sich als unabdingbar, da die Diagnose nur aus der Synopsis aller klinischen und labordiagnostischen Befunde zu stellen ist. Im Ergebnis dieses Zusammenspiels wurde im Verdachtsfall „Mykose“ die Frequenz der Untersuchungen erhöht, bzw. das antimykotische Regime sofort angepaßt.


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05.08.2004