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3  ERGEBNISSE

3.1 Allgemeines

Von 1990 bis 1992 wurden 17 Patienten nach einer KMT aus der Haematologischen Abteilung der Klinik für Innere Medizin der Charité Berlin (mittleres Alter 33±15 Jahre) im Hinblick auf das Vorliegen bakteriell und/ oder mykologisch bedingter Infektionen überwacht. Die durchschnittliche Verweildauer auf der Station betrug 52 Tage. Es wurden zur Aufnahme und mindestens 1-3 mal/ Woche Proben zur kulturellen Diagnostik angelegt. In gleicher Frequenz erfolgte die Einsendung von Blutproben zum serologischen Monitoring um Systemmykosen, hervorgerufen durch Candida- und Aspergillusarten, zu erfassen. Daraus ergibt sich, daß im Untersuchungszeitraum 479 mykologische Kulturen angelegt und 167 Serumproben auf Candida-Antikörper (HAT-Test), 157 auf Candida-Antigen (157 Candida-Ramco®-Tests, davon 123 Serumproben zusätzlich mit dem Pastorex®-Test), 57 Seren auf Aspergillus-Antikörper (HAT-Test) und Aspergillus-Antigen (32 Proben mit dem Aspergillus-Pastorex®-Test) untersucht wurden.

Zusätzlich zu den 17 komplex ausgewerteten Patientendaten nach einer KMT wurden die Ergebnisse aller, zwischen 1992 (n=34 Patienten) und 1993 (n=37 Patienten) knochenmarktransplantierten Patienten, mit herangezogen. Diese Ergebnisse wurden einem anderen Patientenkollektiv (n=235 Patienten), nämlich dem aus dem Intensivtherapiebereich, gegenübergestellt.


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3.2  Kulturelle bakterielle Befunde bei KMT-Patienten

3.2.1 Materialverteilung

Wie oben angeführt, wurden bei den 17 Patienten vor und nach der KMT 1-3 mal/ Woche Kulturen im Hinblick auf das Vorliegen bakterieller Infektionen von verschiedene Materialproben angelegt. Nach den zur Verfügung gestellten Unterlagen der Charité Berlin wiesen 198 Proben einen positiven Erregernachweis mit nachfolgender Verteilung auf:

Abb. 2:Anzahl und Verteilung positiver bakterieller Kulturen von 17 KMT-Patienten im gesamten Untersuchungszeitraum


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3.2.2  Speziesverteilung

In der Tabelle 1 werden die nachgewiesenen Erregerspezies nach der Häufigkeit des Auftretens in der Kultur unterschieden. Eine Gegenüberstellung der Erregergruppen (differenziert in Gram-positiv und -negativ) belegt, daß aus 95 % der eingesandten Materialien Gram-positive Erreger (188 Proben), und nur aus 5 % Gram-negative Erreger (zehn Proben) isoliert wurden.

Die am häufigsten vorgefundenen Gram-positiven Bakterien waren Koagulase negative Staphylokokken mit 70,2 % (139 Proben). Aus beiden positiven Blutkulturen wurde Staphylokokkus aureus identifiziert. Ein Nachweis von haemolysierenden Streptokokken gelang aus 46 Proben (23,2 %), gefolgt von Corynebakterien aus drei Proben (1,5 %).

Im Vergleich dazu waren Gram-negative Bakterien nur in zehn Proben mit folgender Verteilung nachweisbar: Escherichia coli mit acht positiven Proben (4 %) und zwei Proben der Gattung Pseudomonas aeruginosa (1 %).

Tab. 1: Differenzierung der isolierten Bakterien in der Kultur nach den Erregergruppen, -spezies und Angabe in %, von 17 KMT-Patienten im gesamten Untersuchungszeitraum

  

Gram-positiv=95 % (188 Proben)

Gram-negativ=5 % (10 Proben)

Staphylokokken

Enterobakterien

-Koagulase negative Staphylokokken

=139 Proben (70,2 %)

-Escherichia coli

=8 Proben (4 %)

Streptokokken

Haemolysierende Streptokokken

=46 Proben (23,2 %)

davon:

Enterokokkus

- S. faecialis (26 Proben)

- S. faecium (10 Proben)

Pyogene Streptokokken

- vergrünende Streptok. (10 Proben)

Pseudomonas

- Pseudomonas aeruginosa

=2 Proben (1 %)

  

Corynebakterien

=3 Proben (1,5 %)

 

Auch wenn eine deutliche Dominanz der Gram-positiven Erreger ersichtlich ist, verliefen diese Infektionen harmlos. Dramatisch stellte sich dagegen der Ausgang einer durch Pseudomonas aeruginosa verursachten Infektion dar. Diese Patientin verstarb 15 Tage nach ihrer KMT. Die mikrobiologische Diagnostik des septischen Geschehens gelang zu Lebzeiten nicht mehr. Die Diagnosestellung erfolgte autoptisch, durch den Erregernachweis aus der Lunge, Milz und Herzblut. Aus einer, zwei Tage vor dem Tod abgenommenen Sputumprobe konnten die gleichen Pseudomonas-Spezies isoliert werden.


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3.2.3  Prophylaxe und Therapie bakterieller Infektionen

Als Initialtherapie und zur Prophylaxe bakterieller Infektionen erfolgte vor der KMT bei allen 17 Patienten eine Antibiotikagabe von Ciprofloxacin (Ciprobay®) und Metronidazol (Clont® oder Vagimid®). Bei fünf Patienten erfolgte der zusätzliche Einsatz von Vancomycin, Piperacillin (Pipril®) oder Sulbactam (Combactam®). Nach einigen KMTs kam es, bedingt durch das Auftreten weiterer Infektparameter (z. B. Fieber, Erhöhung vom C-reaktivem Protein und Blutsenkungsgeschwindigkeit), oder bei positivem bakteriellen Erregernachweis in der Kultur, zu einer zusätzlichen Applikation von Ceftazidim (Fortum®), einem Cephalosporin der zweiten Generation. Somit erhielten 15 Patienten die Kombination zweier Betalaktam-Antibiotika mit Vancomycin oder einem Aminoglycosid (Gentamicin). Nach der Initialtherapie mit Ciprofloxacin und Metronidazol war der Einsatz weiterer Antibiotika bei zwei Patienten nicht notwendig (Tabelle 2).

Tab. 2: Antibakterielle Prophylaxe und Therapie bei 17 Patienten vor und nach einer KMT (Ciprofl.=Ciprofloxacin, Certom.=Certomycin, Gentam.=Gentamicin, Metron.=Metronidazol, Piperac.=Piperacillin, Vancom.=Vancomycin)

Vor KMT

     

Ciprofl. + Metron.

12

Pat.

=

70,6

%

Ciprofl. + Metron. + Vancom.

3

Pat.

=

17,6

%

Ciprofl. + Metron. + Piperac.

1

Pat.

=

5,9

%

Ciprofl. + Metron. + Sulbactam

1

Pat.

=

5,9

%

      
      

Nach KMT (Ciprofl. + Metron. + s.u.)

     
      

Ceftazidim

5

Pat.

=

33,3

%

Ceftazidim + Vancom.

3

Pat.

=

20,0

%

Ceftazidim + Gentam.

2

Pat.

=

13,3

%

Ceftazidim + Certom.

1

Pat.

=

6,6

%

Ceftazidim + Gentam. + Fluxapril

1

Pat.

=

6,6

%

Ceftazidim + Ciprofl.

1

Pat.

=

6,6

%

Piperac. + Vancom.

1

Pat.

=

6,6

%

Cefotiam + Gentam.

1

Pat.

=

6,6

%


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3.3  Kulturelle mykologische Befunde bei KMT-Patienten

3.3.1 Materialverteilung

Innerhalb des Untersuchungszeitraumes wurden bei allen 17 Patienten kulturelle und serologische Bestimmungen mindestens 1-3 mal/ Woche auf das Vorliegen von Pilzinfektionen durchgeführt.

In der Kultur steht ein breites Spektrum von Materialien zur Untersuchung an, dies jedoch auch mit unterschiedlicher Häufigkeit. Insgesamt sind 479 Proben kulturell auf die Existenz von Pilzen überprüft worden, das entspricht einer durchschnittlichen Zahl von 29 Kulturen pro Patient. Von den untersuchten Materialien konnten aus 73 Proben positive Pilzkulturen gewonnen werden. Tabelle 3 gibt einen Überblick über die Anzahl eingesandter Materialproben und die Häufigkeit eines positiven Ergebnisses. Setzt man die Anzahl positiver Proben ins Verhältnis zur Anzahl eingesandter Proben (in %), so ergibt sich eine Verteilung entsprechend dem ubiquitären Vorkommen von Candida albicans im Verdauungstrakt (Rektum, Stuhl, Anus, Rachen). Ein prozentual hoher Anteil an positiven Kulturen existiert ebenfalls bei Vaginalabstrichen (30 %) und Urinproben (10,6 %). Zur Diagnostik einer Pilzinfektion im Routinebetrieb sind sie, auch wegen der einfachen Materialgewinnung, unentbehrlich. An dieser Stelle sei darauf hingewiesen, daß eine Pilzanzucht aus Liquor- bzw. Hautproben (Unterschenkel und Füße) nur bei klinischer Symptomatik sinnvoll ist.

Bezogen auf die 17 mykologisch überwachten Patienten mit einer KMT resultierten bei 70 % der Patienten (entspricht 12 Patienten) ein- oder mehrmalig Candida-Spezies bzw. Hefen in der Kultur und dies, unter Einbeziehung intestinaler Befunde. Eine Auswertung nur extraintestinaler kultureller Befunde reduziert die positiven Befundzahlen auf 35 % (das entspricht 6 Patienten).

Tab. 3: Anzahl eingesandter und positiver mykologischer Kulturen je Materialart, sowie Angabe in Prozent im Untersuchungszeitraum von 17 Patienten mit einer KMT

    

Material

Anzahl der Proben

Anzahl der positiven

Proben

% positiv (je Material)

Rektum

 

8

  

3

  

37,5

 

Vagina

 

40

  

12

  

30,0

 

Stuhl

 

30

  

7

  

23,3

 

Anus

 

64

  

16

  

25,0

 

Rachenabstrich

 

54

  

7

  

12,9

 

Urin

 

160

  

17

  

10,6

 

Rachenspülwasser

 

72

  

5

  

6,9

 

Mundschleimhaut

 

36

  

3

  

8,3

 

Sputum

 

5

  

3

    

Nasenschleimhaut

 

4

       

Präputium

 

2

       

Füße

 

1

       

Liquor

 

1

       

Zunge

 

1

       

Unterschenkel

 

1

       
  

479

  

73

    
          


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Nachfolgend sollen die mykologischen Kulturen unterteilt nach oralen-, intestinalen- und Urinbefunden, im wöchentlichen Intervall, dargestellt werden. Innerhalb dieses Untersuchungszeitraumes (erste bis vierte Woche nach einer KMT) fielen 282 Proben zur kuturellen Diagnostik an, davon zeigten 36 ein positives Ergebnis. In den Abbildungen 3-6 wird die Verteilung für die intestinalen- und Urinbefunde grafisch dargestellt. Zum anderen wird der Anteil der Patienten (in %) mit positivem mykologischem Ergebnis/ Woche nach der KMT demonstriert. Aufgrund einer nur geringen Anzahl positiver Ergebnisse bei den oral gewonnenen Materialproben, wurde auf eine differenziertere Darstellung verzichtet (insgesamt 94 Proben, davon 2 Proben in der ersten Woche positiv).

Abb. 3: Anteil Urinkulturen/ Woche nach einer KMT, sowie Angabe des positiven und negativen Befundanteils

Abb. 4: Anteil der Patienten (in %)/ Woche nach einer KMT, die ein positives Ergebnis in den Urinkultur zeigten


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Abb. 5: Anteil intestinaler Kulturen/ Woche nach einer KMT, sowie Angabe des positiven und negativen Befundanteils

Abb. 6: Anteil der Patienten (in %)/ Woche nach einer KMT, die ein positives Ergebnis in den intestinalen Kulturen zeigten

In der zweiten Woche nach einer KMT konnte bei 37 % der Patienten eine positive Urinkultur gewonnen werden. Dagegen ergibt sich bei den intestinal erhobenen Befunden ein Maximum in der vierten Woche nach einer KMT (44 % der Patienten positiv).


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3.3.2  Speziesverteilung

Von September 1992 bis Dezember 1993 wurde bei insgesamt 38 Patienten nach den KMTs (d. h., zusätzlich zu den 17 Patienten wurden die Daten von 21 weiteren KMT-Patienten ausgewertet) die Spezifik des Candida-Spektrums ermittelt. Untersucht wurden 915 Materialien. Die durchschnittliche Anzahl der kulturellen Einsendungen pro Patient lag bei n=24. In 107 Untersuchungen (11,7 %) gelang der direkte Erregernachweis. Abbildung 7 zeigt die Speziesverteilung bei 26 positiven Patienten (68,4 %) nach einer KMT. Bei 12 Patienten (31,6 %) wurden keine Sproßpilze nachgewiesen. Zur Gruppe mit positivem Pilznachweis gehören acht Patienten mit mehr als fünf Stammisolationen (5 mal C. albicans, 2 mal C. glabrata, 1 mal C. albicans + C. glabrata). Die Struktur des Candida-Spektrums in Abhängigkeit von der Isolationsfrequenz ist auf Abbildung 8 dargestellt. Erwartungsgemäß dominiert im Erregerspektrum C. albicans (62,6 %), gefolgt von C. glabrata mit 33,7 %. Andere Candida-Spezies sind demgegenüber bedeutungslos. Ungeachtet des Selektionsvorteils von C. krusei, aufgrund sehr hoher minimaler Hemmkonzentrationen gegenüber dem bei diesen Patienten zur Prophylaxe von Pilzinfektionen oft eingesetzten Fluconazol, ist diese Art kein einziges mal nachgewiesen worden. Der ungewöhnlich hohe Anteil von C. glabrata weist jedoch auf die Wirkung solcher Mechanismen hin, da auch dieser Erreger eine im Vergleich zu C. albicans eine etwa 10-fach höhere minimale Hemmkonzentration gegenüber Fluconazol besitzt.

Abb. 7: Speziesverteilung bei 26 Patienten (von 38 untersuchten Patienten) nach den KMTs von September 1992 bis Dezember 1993


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Abb. 8: Darstellung des Candida-Spektrums in Abhängigkeit von der Isolationsfrequenz (in %)


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3.4  Serologische Ergebnisse

3.4.1 Candida Antikörper- und -Antigenbefunde

Candida-Antikörpernachweis (Candida-HAT-Test)

Der Verlauf der Antikörpertiter der einzelnen Patienten im Beobachtungszeitraum wurde mit dem indirekten Hämagglutinationstest festgestellt. Als positiv wurden alle Patienten eingeordnet, die entweder eine Serokonversion oder einmalig einen Antikörpertiter von ≥1:640 im HAT aufwiesen. Als Serokonversion wird die Umwandlung einer negativen in eine positive Antikörperreaktion, das heißt ein signifikanter Titeranstieg um mindestens drei Stufen, bezeichnet. Von 167 Seren wiesen 35 % der Proben einen erhöhten Antikörpertiter bzw. eine Serokonversion auf (Abbildung 9).

Abb. 9: Nachweis Candida-spezifischer Antikörper mittels HAT bei 17 Patienten nach den KMTs, positiv entspricht einer Serokonversion (Titeranstieg um drei Stufen) oder einem HAT ≥1:640

Candida- Antigennachweisverfahren (Candida-Ramco ® -Test)

Von 157 untersuchten Seren der 17 KMT-Patienten konnten in 19 Seren (12 %) Antigene im Ramco®-Test nachgewiesen werden. Als positiv wurden Seren bewertet, die in einer Verdünnung von ≥1:4 eine Agglutination bewirkten (Abbildung 10). Titerstufen von 1:4 stellen noch keine eindeutige Pilzinfektion dar, müssen aber als Grenztiter betrachtet werden und fordern weitere Untersuchungen im kurzfristigen Intervall. Vier der 17 Patienten (23,5 %) zeigten im Verlauf ein- oder mehrmalig einen positiven Antigennachweis, gewertet ab einer Titertstufe von ≥1:8 (4 Proben 1:8, 2 Proben 1:16).


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Abb. 10: Antigennachweis mittels Candida-Ramco®-Test in 157 untersuchten Seren bei 17 Patienten nach einer KMT, als positiv wurden Titerstufen ab 1:4 gewertet

Als weiteres Candida-Antigen-Nachweisverfahren wurde der Pastorex®-Test zusätzlich herangezogen. So wurden im Untersuchungszeitraum 123 Seren simultan mit beiden Nachweisverfahren getestet.

Bei fünf der 17 untersuchten Patienten war übereinstimmend mindestens einmalig im Verlauf Candida-Antigen sowohl mittels Candida-Ramco®-Test als auch Candida-Pastorex®-Test nachweisbar (Wertung ab einer Titerstufe ≥1:4). Jeweils drei Patienten zeigten im Verlauf einen positiven Antigennachweis ausschließlich im Pastorex®-Test ab einer Titerstufe ≥1:8 (3 Proben 1:8, 2 Proben 1:16). In diesen Verläufen zeigte der Ramco®-Test nur eine Agglutination in der Titerstufe von 1:4 an.

3.4.2 Aspergillus Antikörper- und -Antigenbefunde

Aspergillus-Antikörpernachweisverfahren (Aspergillus-HAT-Test)

Im Beobachtungszeitraum der KMT-Patienten wurden insgesamt 57 Seren auf das Vorliegen Aspergillus-spezifischer Antikörper untersucht. Als Nachweisverfahren wurde der indirekte Hämagglutinationstest genutzt. Während des Untersuchungszeitraumes wies kein Patient ein positives Ergebnis auf, das heißt es konnte weder ein Antikörpertiter von ≥1:640 bzw. eine Serokonversion (entspricht einem signifikantem Titeranstieg um mindestens drei Stufen) verzeichnet werden.

Aspergillus-Antigennachweisverfahren (Aspergillus-Pastorex ® )

Der neu eingeführte Aspergillus-Pastorex®-Test kam bei den Patienten nach einer KMT nur in Stichproben zur Anwendung, so daß sich nur relativ wenige Untersuchungszahlen ergeben. Von den 32 untersuchten Seren wiesen alle ein negatives Ergebnis, auch unter Beachtung von Grenztitern von 1:4, auf.


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3.4.3  KMT- und ITS-Patienten im Vergleich

Zusätzlich zu den 17 komplex ausgewerteten Patienten mit hämatologischer Grundkrankheit und anschließender KMT wurden die serologischen Daten der Jahre 1992 und 1993 aller Patienten nach den KMTs analysiert. Daraus ergibt sich, daß als Basis für die serologischen Auswertungen 34 Patienten nach den KMTs im Jahr 1992 und 37 Patienten im Jahr 1993 zur Verfügung standen. Als Vergleichsgruppe wurden Patienten aus einem anderen Risikobereich für systemische Mykosen gewählt, der Intensivmedizin (n=365 im Jahr 1992, n=475 im Jahr 1993).

In der Abbildung 11 werden die Antigen- bzw. Antikörperbelastungen beider Patientengruppen gegenübergestellt. Die Patienten nach den KMTs zeigen deutlich weniger positive Befunde im Candida-Ramco®-Test (Titer ≥1:8) gegenüber den ITS-Patienten. Das bedeutet, die Antigenbelastung der KMT-Patienten ist gegenüber der Vergleichsgruppe nur halb so hoch, trotz höherer Untersuchungszahlen. Dagegen gibt es bei den Antikörpertests kaum nennenswerte Differenzen zwischen beiden Patientengruppen. Bemerkenswert ist der Unterschied in den Jahrgängen 1992 und 1993, der sich im deutlichen Rückgang der positiven Antikörpertests beider Jahre zeigt.

Die Antigenverläufe beider Patientengruppen sollen noch detaillierter untersucht werden. In der Abbildung 12 werden die positiven Candida-Antigen-Tests (Ramco®) beider Patientengruppen in die Titerstufen von 1:4, 1:8, 1:16, 1:32 und 1:64 aufgegliedert. Fast kein KMT-Patient hatte eine Antigenbelastung von >1:32, bis auf einen Patienten (entspricht 2 %) im Jahr 1993. Titer von 1:64 wurden von dieserPatientengruppe dagegen niemals erreicht. In den Diagrammen 15 und 16 wurden auch Grenztiter von 1:4 mit berücksichtigt. In dieser Titerstufe liegen die KMT-Patienten prozentual deutlich höher, bedingt durch eine eindeutige Verlagerung zu Gunsten niedrigerer Titerstufen. Durch Differenzen in der Anzahl durchgeführter Tests (ca. 20 Tests/ KMT-Patient, gegenüber ca. 9 Tests/ ITS-Patient), muß es zwangsläufig auch zu einer Zunahme positiver Ergebnisse kommen. Grenztiter von 1:4 stellen noch keine eindeutige Pilzinfektion dar, gaben aber Anlaß dazu den Abstand der Serumkontrollen zu verkürzen.

Eine geringere Pilzbelastung existiert bei den KMT-Patienten ebenfalls bei den kulturell erhobenen Daten. Der Anteil positiver Kulturen liegt bei den ITS-Patienten bei ca. 80,3 % (ohne intestinale Befunde), dagegen bei KMT-Patienten nur bei ca. 35 %. Selbst bei Berücksichtigung intestinaler Befunde, sind nur 70 % aller Kulturen bei den KMT-Patienten positiv.

Nachfolgend sollen die mykologischen Kulturen unterteilt nach oralen-, intestinalen- und Urinbefunden, im wöchentlichen Intervall, dargestellt werden. Innerhalb dieses Untersuchungszeitraumes (erste bis vierte Woche nach einer KMT) fielen 282 Proben zur kuturellen Diagnostik an, davon zeigten 36 ein positives Ergebnis. In den Abbildungen 3-6 wird die Verteilung für die intestinalen- und Urinbefunde grafisch dargestellt. Zum anderen wird der Anteil der Patienten (in %) mit positivem mykologischem Ergebnis/ Woche nach der KMT demonstriert. Aufgrund einer nur geringen Anzahl positiver Ergebnisse bei den oral gewonnenen Materialproben, wurde auf eine differenziertere Darstellung verzichtet (insgesamt 94 Proben, davon 2 Proben in der ersten Woche positiv).


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Abb. 11: Anteil der Patienten (in Prozent), die einen positiven Antigen- oder Antikörperbefund zeigen (ein positiver Antikörperbefund wird ab einer Titerstufe von 1:160 oder ein Anstieg um drei Stufen gewertet), für die Jahre 1992 (KMT-Patienten n=34, ITS-Patienten n=365) und 1993 (KMT-Patienten n=37, ITS-Patienten n=475)


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Abb. 12: Anteil der Patienten (in %), die als Maximaltiter im Candida-Ramco®-Test Titerstufen zwischen 1:4 und 1:64 erreichten, für die Jahre 1992 (KMT-Patienten n=34, ITS-Patienten n=365) und 1993 (KMT-Patienten n=37, ITS-Patienten n=475)


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Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß KMT-Patienten, trotz Reduzierung ihrer Immunabwehr, gegenüber der Vergleichsgruppe aus dem Intensivtherapiebereich eine viel geringere Pilzbelastung aufwiesen. Das wurde sowohl serologisch durch den Antigennachweis, als auch durch kulturelle Untersuchungen festgestellt. Die wichtigsten Instrumente zur Verhinderung von systemischen Mykosen sind ein umfangreiches Antipilzregime, was zum einen eine antimykotische Prophylaxe und Therapie beinhaltet, zum anderen ein konsequentes diagnostisches Monitoring fordert.

In der Abbildung 13 werden die Inanspruchnahmen der Candida- und Aspergillus-HAT-Tests (Antikörpertests) der Patienten nach den KMTs für die Jahre 1992 und 1993 demonstriert. Aus den Diagrammen läßt sich die Notwendigkeit der Diagnostik einer Aspergillusinfektion bereits im Vorfeld, an Hand der rasanten Zunahme der durchgeführten Aspergillus-HAT-Tests, ablesen. Die Anzahl der angeforderten Untersuchungen wurde auf fast das 10-fache bis 1993 gesteigert. Gleichzeitig kam es zu einer Verdoppelung der Aspergillus-Antigen-Tests (Abbildung 14). Der erhöhte Einsatz dieser Tests läßt sich wie folgt erklären: 1992 wurden nur bei Verdacht auf eine Aspergillusinfektion Proben gezielt untersucht. Im weiteren Verlauf wurde die Dringlichkeit einer frühzeitigen Diagnostik mehr und mehr erkannt, u. a. wurde der neu entwickelte Aspergillus-Antigen-Test zunehmend in die Laborroutine aufgenommen.

Dieses veränderte Management zur Feststellung einer Pilzinfektion ist besonders bei Risikopatienten, und hier vor allem Patienten mit reduzierter Infektabwehr zu fordern.


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Abb. 13: Anzahl der Antikörperbestimmungen mit Darstellung des positiven Anteils (hier rot dargestellt) bei Patienten nach einer KMT, für das Jahr 1992 (n=34), und 1993 (n=37). Ein positiver Antikörperbefund wurde ab einer Titerstufe von 1:160 oder ein Anstieg um drei Stufen gewertet


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Abb. 14: Anzahl der Antigenbestimmungen mit Darstellung des positiven Anteils (hier rot dargestellt) bei Patienten nach einer KMT für die Jahre 1992 (n=34) und 1993 (n=37). Ein positiver Antigenbefund wurde ab einer Titerstufe von 1:4 gewertet


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3.5  Prophylaxe und Therapie mykotischer Infektionen

Vom ersten Tag der stationärer Aufnahme an, erhielten alle 17 Patienten vor geplanter KMT, zur Prophylaxe mykotischer Infektionen, Amphotericin B Tabletten (Ampho-Moronal®).

Danach stellte sich eine Dreiteilung der Patienten im Hinblick auf die weitere antimykotische Prophylaxe und Therapie ein.

Fünf Patienten, die alle 1991 knochenmarktransplantiert wurden, erhielten vor der KMT eine Umstellung der Medikation von Ampho-Moronal® auf Fluconazol (Diflucan®). Nach der KMT erfolgte eine antimykotische Prophylaxe und Therapie nur mit Diflucan®. Eine zusätzliche Therapie mit Amphotericin B parenteral in hoher Dosierung war bei zwei Patienten (B. Ch.; K. S.) unumgänglich, da der Verdacht auf eine tief lokalisierte Mykose bestand. Beide Patienten verstarben, trotz dieser hoch dosierten antimykotischen Therapie (Tabelle 4 a).

Sechs Patienten erhielten zur Prophylaxe nur Ampho-Moronal®, bis zum Tag der KMT. Bei drei Patienten wurde nach der KMT auf Diflucan® umgestellt und die anderen drei Patienten bekamen Ampho-Moronal® und Diflucan® in Kombination (Tabelle 4 b). Bei diesen Patienten zeigten sich vor und nach ihrer KMT relativ niedrige Candida-Ramco®- und HAT-Titer und auch eine geringe Besiedelung der eingesandten Materialien, zur kulturellen Diagnostik, mit Pilzen. Ein Patient (T. H.-J.) aus dieser Therapiegruppe verstarb bereits kurze Zeit nach seiner KMT an einem akuten Nierenversagen. Zeichen einer Infektion boten sich weder klinisch, noch kulturell oder serologisch.

Eine Kombinationstherapie von Ampho-Moronal® und Diflucan® bekamen sechs Patienten vor und nach ihrer KMT. Ampho-Moronal® wurde zwischen dem zweiten und 16. Tag nach der KMT bei drei Patienten abgesetzt, so daß die weitere Therapie nur mit Diflucan® fortgesetzt wurde. Bei diesen Patienten traten bereits vor der KMT hohe Candida-Ramco®- , Candida-HAT-Titer und eine Vielzahl positiver Pilzkulturen auf (sogenannte high risk Patienten). Aus diesem Grund entschloß man sich zu einem Einsatz von Diflucan® bereits vor der KMT (Tabelle 4 c). Trotz dieser schlechten Ausgangsbedingungen konnte man bei diesen Patienten einen relativ günstigen Verlauf beobachten. Der Einsatz von Amphotericin B parenteral wurde bei einer Patientin, bei klinischem und radiologischem Verdacht auf eine interstitielle Pneumonie mit positivem Candida- Nachweis in der Kultur und Serologie (Candida-Ramco®-Titer von 1:8), zusätzlich notwendig (I. F.). Eine Patientin verstarb an einer autoptisch bestätigten intrazerebralen Blutung (K. K.).

In der Tabelle 4 a- c sind die drei verschiedenen Therapieformen mit Antimykotika, der Ausgang der Infektion und die Besiedelung des Anorektums mit Pilzen nach den KMTs dargestellt. Auffällig ist die Hefebesiedlung des Anorektums bei den Patienten, die bereits vor einer KMT eine Pilzprophylaxe mit Amphotericin (oral) und Diflucan® benötigten. Bei vier von fünf Patienten wurden noch drei bis fünf Wochen nach ihrer KMT positive Pilzkulturen im Stuhl oder Anus nachgewiesen.

Interessant sind die Krankheitsverläufe der Patientengruppe, die vor ihrer KMT nur mit Ampho-Moronal® behandelt wurden.


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Ihre gute Ausgangslage (fast ausschließlich negativer Pilzstatus in der Kultur und Serologie) spiegelte sich auch nach den KMTs wieder. Ein positiver kultureller Pilznachweis, später als drei Wochen nach ihrer KMT, gelang nicht.

Tab. 4: a- c Antimykotische Prophylaxe und Therapie vor und nach einer KMT; (Ampho-M.=Ampho-Moronal®, Amphot. B=Amphotericin B parenterale Gabe, Fluc.= Fluconazol), die Angaben in Klammern entsprechen der Dauer der Behandlung (in Tagen);
* verstorbene Patienten

    

Patient

Vor KMT

Nach KMT

Pilzkultur

    

a)

   

W. D.

Ampho-M. (8) → Fluc. (11)

Fluc. (27)

 

Sch. I.

Ampho-M. (2) → Fluc. (5)

Fluc. (17)

3. Woche Hefen

Rektum

R. A.

Ampho-M. (3) → Fluc. (5)

Fluc. (45)

 

B. Chr.*

Ampho-M. (4) → Fluc. (4)

Fluc. (14) + Amphot. B (2)

 

K. S.*

Ampho-M. (3) → Fluc. (11)

Fluc. (19) + Amphot. B (11)

3. Woche Candida

Anus

    

b)

   

T. R.- D.

Ampho-M. (8)

Ampho-M. (31) + Fluc. (12)

 

T. C.

Ampho-M. (11)

Ampho-M. (38) + Fluc. (28)

 

S. M.

Ampho-M. (10)

Ampho-M. (21) + Fluc. (40)

 

T. H.-J.*

Ampho-M. (9)

Ampho-M. (4) → Fluc. (4)

 

H. I.

Ampho-M. (14)

Ampho-M. (15) → Fluc. (31)

 

M. F.

Ampho-M. (10)

Ampho-M. (2) → Fluc. (10)

 
    

c)

   

K. K.*

Ampho-M. (8) + Fluc. (5)

Ampho-M. (9) + Fluc. (21)

 

K. M.

Ampho-M. (10) + Fluc. (7)

Ampho-M. (28) + Fluc. (28)

5. Woche Candida

Stuhl

D. A.

Ampho-M. (8) + Fluc. (3)

Ampho-M. (2) + Fluc. (15)

 

B. P.

Ampho-M. (11) + Fluc. (10)

Ampho-M. (33) + Fluc. (33)

3. Woche Candida

Anus

S. F.

Ampho-M. (9) + Fluc. (6)

Ampho-M. (16) + Fluc. (24)

5. Woche Hefen

Anus

I. F.

Ampho-M. (8) + Fluc. (5)

Ampho-M. (40) + Fluc. (21)

+ Amphot. B (8)

4. Woche Candida

Stuhl

    


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In der Tabelle 5 sind die Indikationen der parenteralen Amphotericin B Therapie für drei Patienten zusammenfassend dargestellt. Der Verlauf der Infektion endete bei zwei Patienten letal (zu den klinischen und autoptischen Todesursachen siehe Kapitel 3.8.).

Tab. 5: Indikationen der parenteralen Amphotericin B Therapie, Bestätigung einer Pilzinfektion durch die Kultur oder Serologie, sowie Ausgang der Infektion
+ positiver Befund

Patient

Fieber

Indikation

Bestätigung durch

Tests

Ausgang

K. S.

+

Verdacht auf interstitielle Pneumonie

Candida-HAT 1:160

letal

B. C.

+

Schlechter Allgemeinzustand, rechte Lunge abgeschwächtes Atemgeräusch, blutiger Auswurf

Candida albicans im Stuhl, Vaginal- und Rektalabstrich

letal

I. F.

+

Verdacht auf interstitielle Pneumonie

Candida-Ramco® 1:8

Candida albicans im Stuhl, Vaginalabstrich, Urin

nicht letal


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3.6  Korrelation zu Ausmaß der Neutropenie und klinischer Symptomatik

3.6.1 Der Einfluß des Ausmaßes der Neutropenie auf den Krankheitsverlauf

Vergleicht man die Anzahl neutrophiler Granulozyten der Patienten nach ihrer KMT in Abhängigkeit vom Verlauf, zeigen sich deutliche Unterschiede. Bei der Ermittlung der durschnittlichen Werte der Granulozyten der verstorbenen (n=4) und nicht verstorbenen Patienten (n=13)/ Woche nach ihrer KMT, liegt die Anzahl der Granulozyten der verstorbenen Patienten zu jedem Zeitpunkt deutlich niedriger (Tabelle 6).

Tab. 6: Verlauf der neutrophilen Granulozyten der verstorbenen und nicht verstorbenen Patienten/ Woche nach ihrer KMT

      
 

Granulozyten [Gpt/l]

      
 

1. Woche

2. Woche

3. Woche

4. Woche

5. Woche

      
      

Nicht verstor-

0,36

0,50

0,60

1,20

1,55

bene Patienten

     

(n=13)

     
      

Verstorbene

0,19

0,20

0,36

-

-

Patienten

(n=4)

     
      

Eine zweite Besonderheit ergibt sich aus dem Verlauf der Granulozyten der verstorbenen Patienten. Drei der vier verstorbenen Patienten hatten eine stark ausgeprägte Neutropenie. Bei ihnen ging die Anzahl der neutrophilen Granulozyten im peripheren Blut bis auf null zurück. Alle anderen Patienten wiesen ebenfalls einen starken Rückgang dieser Blutzellen auf, ein Absinken bis auf null wurde hier jedoch nicht verzeichnet (Abbildung 15).


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Bei zwei der nicht verstorbenen Patienten, beide hatten länger als drei Wochen Fieber, kam es nach der KMT nur zu einem zögerlichen Anstieg der neutrophilen Granulozyten auf über 0,5 Gpt/l. Zeitgleich bestand der Verdacht auf eine Pilzinfektion, da ein Candida-Ramco®-Titer von 1:4 bzw. 1:8 in Kombination mit Fieber vorlag.

Patient S. F.: Ramco®-Titer 1:4, Fieber bis 40 °C (2.-5. Woche nach der KMT), durchschnittliche Zahl der Granulozyten 0,4 Gpt/l in der vierten Woche nach seiner KMT.

Patientin I. F.: Ramco®-Titer 1:8, Fieber bis 40 °C (1.-4. Woche nach der KMT), durchschnittliche Zahl der Granulozyten 0,26 Gpt/l in der vierten Woche nach ihrer KMT.

Bei allen anderen Patienten kam es innerhalb der zweiten und dritten Woche nach den KMTs zu einem Anstieg der Granulozyten mit durchschnittlichen Werten von 0,5 Gpt/l. Spätestens in der vierten Woche nach den KMTs lag die Zahl der Granulozyten über 1,0 Gpt/l (Abbildung 15).

Abb. 15: Verlauf der neutrophilen Granulozyten vor und nach den KMTs der verstorbenen und nicht verstorbenen Patienten, die Linie gibt die Mittelwerte der neutrophilen Granulozyten aller Patienten/ Woche nach den KMTs an


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3.6.2  Fieber als Leitsymptom bei Patienten nach der KMT

Fieber ist häufig das erste und wichtigste Symptom, das für eine Infektion spricht. Zwischen dem ersten und siebten Tag (im Durchschnitt nach vier Tagen) nach einer KMT wiesen 14 von 17 Patienten Temperaturen >38,5 °C auf. Die Fieberepisoden dauerten durchschnittlich sieben Tage (Minimum ein Tag, Maximum 19 Tage) an. Die beobachteten Fieberepisoden von acht Patienten traten nur in der ersten Woche nach ihrer KMT auf und verliefen nur sehr kurz und teilweise sehr heftig (Temperaturen bis 40 °C).

Bei den anderen sechs Patienten waren die Fieberverläufe wie folgt:

Eine Patientin (I. F.) hatte konstant, von der ersten bis zur vierten Woche nach der KMT, ein zweiter Patient (S. F.) von der zweiten bis zur fünften Woche nach der KMT Fieber, zeitgleich wurden Candida-Ramco®-Titer zwischen 1:4 und 1:8 nachgewiesen. Bei beiden Patienten kam es zu einem sehr langsamen Anstieg der neutrophilen Granulozyten im peripheren Blut auf über 0,5 Gpt/l (siehe auch Abs. 3.6.).

Bei den übrigen vier Patienten kam es zu einem Fieberanstieg bereits kurze Zeit nach ihrer KMT (Abbildung 16). Bemerkenswert ist hier der Temperaturverlauf vor Todeseintritt. Vor dem Tode sank das Fieber unter 38,5 °C bei drei Patienten. Der vierte Patient (T. H.-J.) verstarb eine Woche nach der KMT und der weitere Verlauf konnte bei ihm nicht mehr verfolgt werden. Nur seine Temperatur blieb bis zum Tode relativ konstant hoch.

Zusammenfassend betrachtet zeigten die Temperaturverläufe alle möglichen Profile: Milde Verläufe, sehr kurze Episoden erhöhter Temperatur und rezidivierende oder hartnäckige persistierende Fieberschübe.

Damit kann Fieber als alleiniges Kriterium zur Beurteilung der aktuellen infektiologischen Situation nicht ausreichen, da die Krankheitsverläufe der hier untersuchten Patienten heterogen sind. Eine genaue Identifizierung der Infektionsursachen mittels Erregernachweis und einer klinischen Verlaufsbeobachtung sind, wie in den vorhergehenden Kapiteln beschrieben, um so wichtiger. Dies wird dadurch bestätigt, daß bei 12 Patienten mit Fieber zeitgleich ein positiver mykologischer Erregernachweis erbracht wurde. Das gelang zu 50 % durch kulturelle Verfahren und zu 25 % mit serologischen Tests (Antigen- bzw. Antikörpernachweise). Bei 25 % der Patienten wiesen die klinischen Symptome auf eine Pilzbesiedlung hin. Nur bei zwei Patienten gelang der übereinstimmende Nachweis einer Pilzinfektion durch die Klinik, Kultur und Serologie. Aus den vorgenannten Fakten entsteht die Forderung nach einer konsequenten antimykotischen und antibakteriellen Prophylaxe und Therapie.


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Abb. 16: Verlauf der Körpertemperatur von vier verstorbenen Patienten nach einer KMT, die Pfeile deuten auf ein starkes Absinken der Temperatur vor dem Todeseintritt hin


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3.7  Infektiöse Komplikationen

Eine wichtige und häufige Komplikation nach einer KMT ist die pulmonale Manifestation von Candida- und Aspergilluserregern und zwar in Form einer interstitiellen Pneumonie. Von den insgesamt 17 untersuchten Patienten kam es bei 12 Patienten nach ihrer KMT zur Ausbildung eines klinischen- und/ oder rönt-genologischen pneumonischen Befundes. Zehn Patienten wiesen klinische Hinweise wie Dyspnoe, trockenen Husten, atemabhängige Schmerzen oder ein pathologischen Auskultationsbefund (verschärftes Atemgeräusch oder Rasselgeräusche) auf. Bei acht Patienten wurde der Verdacht auf eine Pneumonie durch typische bzw. vereinbare Veränderungen im konventionellen Röntgen-Thorax-Befund untermauert. Die röntgenologischen Lungenbefunde wechselten zwischen interstitiellen Infiltraten und ausgedehnten Verschattungen (6 Patienten hatten Infiltrate, davon hatten 2 Patienten später eine Verschattung, 2 Patienten wiesen eine primäre Verschattung auf).

Die spät nach einer KMT diagnostizierten Lungeninfiltrate gestalteten die weitere Prognose sehr ungünstig. Es traten bei zwei Patienten erst am 18. und am 23. Tag nach ihrer KMT Lungeninfiltrate auf. Der weitere Krankheitsverlauf war bei einer Patientin besonders dramatisch (K. S.). Etwa zwei Wochen nach ihrer KMT kam es zu Husten und einer Ruhedyspnoe in Verbindung mit Fieber >39 °C. Im Röntgen-Thorax-Befund wurde ein Infiltrat rechts lateral diagnostiziert, so daß daraus der Verdacht auf eine interstitielle Pneumonie abgeleitet wurde. Zeitgleich konnte serologisch ein Candida-Antikörper-Nachweis (HAT) mit einem Titer von 1:640 (bereits vor ihrer KMT lag ein Candida-HAT-Titer von 1:1280 vor) erbracht werden. In den kulturellen Untersuchungen ergab sich ein positiver Candida-Nachweis aus dem Vaginal- und Analabstrich. Das Vorliegen einer bakteriologisch bedingten Infektion konnte nicht belegt werden. Letztlich verstarb die Patientin 29 Tage nach ihrer KMT, trotz antimykotischer Kombinationstherapie mit Fluconazol und Amphotericin B. Von klinischer Seite diagnostiziert, verstarb die Patientin an einer Hypoxämie und Zeichen des Herz-Kreislauf-Versagens, jedoch liegt eine autoptische Bestätigung nicht vor.

In Verbindung mit einem reduziertem Allgemeinzustand kamen bei dem Patienten S. F. 23 Tage nach seiner KMT Lungeninfiltrate radiologisch zur Abbildung. Im serologischen Untersuchungsverfahren (Candida-Ramco®) lag ein Titer von 1:4 und dies an drei aufeinanderfolgen Tagen vor. Gleichzeitig konnte ein Candida-HAT-Titer von 1:160 verifiziert werden. Beide Parameter fielen danach auf negative Werte ab. Aus dem Rektalabstrich gelang ein Hefenachweis. Hinweise für eine durch Bakterien induzierte Erkrankung lagen nicht vor. Der Nachweis einer Aspergillusinfektion gelang zu keinem Zeitpunkt. Als antimykotische Therapie wurde Ampho-Moronal® und Fluconazol gewählt. Der weitere Krankheitsverlauf war dann komplikationslos, die Lungeninfiltrate bildeten sich zurück und der Allgemeinzustand des Patienten besserte sich.

Bei fünf Patienten wurde eine Infektion mit Cytomegalie-Viren aufgezeigt, welche einen bedeutenden Einfluß auf die Entstehung der interstitiellen Pneumonie hat.

Von den 12 Patienten mit dem Verdacht auf eine pulmonale Infektion erhielten vier Patienten eine Konditionierungsbehandlung vor ihrer KMT mit Cyclophosphamid.


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Alle vier Patienten zeigten klinische Hinweise auf eine pulmonale Mitbeteiligung, bei zwei Patienten ließen sich zusätzlich radiologisch Veränderungen diagnostizieren. Im Gegensatz dazu resultierte bei fünf Patienten eine Konditionierung vor den KMTs mit Cyclophosphamid in Kombination mit Bestrahlung. Alle fünf Patienten wiesen eine pulmonale Symptomatik auf, bei vier Patienten mußte ein pathologischer röntgenologischer Befund beschrieben werden. Drei Patienten erhielten entsprechend ihrer Grundkrankheit eine spezielle Konditionierungsbehandlung, auf die hier nicht näher eingegangen werden kann. Bei einem Patienten bestätigte sich ein Infiltrat, gefolgt von einer Verschattung, je ein weiterer Patient wies nur ein Infiltrat oder klinische Symptome in Bezug auf eine pulmonale Infektion auf (Tabelle 7).

Tab. 7: Überblick über die Konditionierungsbehandlung, die Klinik und den Röntgen-Thoraxbefund von 12 KMT-Patienten, bei denen der Verdacht auf eine interstitielle Pneumonie vorlag, (B=Bestahlung, C=Cyclophosphamid, Ag=Atemgeräusch, RG=Rasselgeräusch, Infiltr.=Infiltrat, Versch.=Verschattung; L.G.=Lymphogranulomatose, M.H.=Morbus Hodgkin),
* besondere Konditionierungsbehandlungen, die nicht in dieser Abhandlung enthalten sind
+ positver Befund

   

Röntgen-Tho-

Klinische Symptome

  
   

raxbefund

   
           

Patient

Grund-

Kondi-

Infiltr.

Versch.

Ag

Dys-

Husten

RG

CMV-

letal

 

krank-

tionie-

(d nach

(d nach

ver-

pnoe

  

Infekti

 
 

heit

rung

KMT)

KMT)

schärft

   

on

 
           

K. S.

L. G.

*

+(18)

+(18)

+

+

+

 

+

+

           

I. F.

ALL

B + C

+(11)

 

+

+

+

+

+

 
           

S. F.

ALL

C

+(23)

+(48)

   

+

  
           

S. M.

CML

*

+(34)

       
           

T. C.

ALL

C

+(52)

  

+

    
           

B. K.

ALL

B + C

+(13)

 

+

     
           

Sch. I.

ALL

B + C

 

+(8)

    

+

 
           

H. I.

AML

B + C

 

+(25)

   

+

+

 
           

T. H.-J.

ALL

C

     

+

 

+

           

M. F.

M. H.

*

     

+

  
           

K. M.

AML

C

     

+

  
           

K. K.

ALL

B + C

     

+

+

+

           


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3.8  Letalität nach einer KMT

Innerhalb des Untersuchungszeitraumes verstarben vier, von den 17 untersuchten Patienten, zwischen dem achten und 29. Tag nach der KMT.

Der Patient T. H.-J. verstarb bereits acht Tage nach seiner KMT an einer hämorrhagischen Diathese. Bei ihm kam es ab dem sechsten Tag nach der KMT zu einer Zunahme des Bauchumfanges, zu Schmerzen in der Nierengegend, zu klein- bis mittelblasigen Rasselgeräuschen über der Pulmo und zur Oligurie. In der Urinkultur konnten Candida-Hefen nachgewiesen werden.

Bei einer anderen Patientin (K. K.) trat der Tod 20 Tage nach ihrer KMT ein. Ein kultureller Nachweis von Hefen gelang auch hier aus Vaginal-, Rektalabstrichen und Urinproben. Weiterhin konnten Ramco®-Antigen-Titer von 1:8 (zwei Tage vor dem Tod) und von 1:4 (ein Tag vor dem Tod) ermittelt werden. Die Candida-HAT-Titer schwankten zwischen 1:40 bis zu 1:160 von der ersten Woche nach der KMT bis zum Tod. Ebenfalls in der ersten Woche wurde eine CMV- und VZV-Infektion nachgewiesen. In der zweiten Woche nach der KMT war das CMV-Antigen nicht mehr nachweisbar. Die Patientin verstarb an einer cerebralen Blutung.

An einer Pseudomonas-aeruginosa-Sepsis und hämorrhagischen Diathese verstarb die Patientin B. Chr. 15 Tage nach ihrer KMT. Der Nachweis der Sepsis gelang erst autoptisch, indem die Erreger aus der Lunge, Milz, und Herzblut isoliert wurden. Zu Lebzeiten wurden einmalig Pseudomonas-Spezies aus dem Sputum abgegrenzt (zwei Tage vor dem Tod). Bereits drei Tage vor Todeseintritt stellten sich Blutungen aus der Nase und aus dem Darm ein. Als zusätzliche Komplikationen trat vor dem Tod ein akutes Nierenversagen ein, was nachfolgend zu einem Lungenödem führte.

Vor dem Tod der vierten Patientin (K. S.), stand ein pathologischer pulmonaler Befund klinisch im Vordergrund. In der dritten Woche nach ihrer KMT kam es zu Husten mit Temperaturen bis 39,9 °C über eine Woche. Röntgenologisch erschien rechts lateral und parakardial eine Verschattung, mit Anzeichen für ein Infiltrat. Daraus leitete sich der dringende Verdacht auf eine interstitielle Pneumonie ab. Nach ihrer KMT konnten dreimalig Candida-HAT-Titer von 1:640 ermittelt werden. Besonders erwähnt sei hier, daß die Patientin bereits vor der KMT Candida-HAT-Titer von 1:1280 aufwies. Eine Aufstellung über die klinischen und autoptischen Todesursachen gibt die Tabelle 8. Im Kontrast mit den vorgenannten kulturellen und serologischen Pilznachweisen, gelang ein autoptischer Beweis von Mykosen post mortem nicht.


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Die grafische Darstellung der Candida Antigen- und Antikörpertiter verdeutlicht bei allen vier Patienten eine unterschiedlich intensive Auseinandersetzung mit Hefepilzen bis zum letalen Ausgang.

Tab. 8: Klinische und autoptische Todesursachen von vier verstorbenen Patienten nach den KMTs

  

Todesursache

Patient

Tod (Tage nach KMT)

klinisch

autoptisch

    

T. H.-J.

8

- akutes NV

- Sinusknotenhämatom

  

- generalisierte hä-

morrhagische Diathese

- hämorrhagische Diathese

  

- ALL

- ALL

    
    

K. K.

20

- Hirnblutung

- zerebrale Blutung

  

- Thrombozytopenie

- ALL

  

- ALL

 
    

B. Chr.

15

- Lungenödem

- hämorrhagische Diathese

  

- akutes NV

bei massiver Darmblutung

  

- akute undifferenzierte

- Pseudomonas- aeruginosa-

  

Leukämie

Sepsis

   

- akute undifferenzierte Leu-

   

kämie

    

K. S.

29

- Hypoxämie

- Daten waren nicht verfügbar

  

- Zeichen des Herz

 
  

Kreislauf- Versagens

 
  

- Lymphogranulomatose

 
    
    

In den Abbildungen 17-20 sind die Temperaturverläufe, Zahl der neutrophilen Granulozyten und Candida-Titer (HAT und Ramco®) für jeden verstorbenen Patienten dargestellt.

Wie bereits in den Kapiteln 3.1.1. und 3.2.1. erwähnt, zeigen die Verläufe von Temperatur und Granulozyten einige Besonderheiten.


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Abb. 17: Temperatur- und Granulozytenverlauf sowie Dynamik der Candida-Serologie des Patienten T. H.-J.


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Abb. 18: Temperatur- und Granulozytenverlauf sowie Dynamik der Candida-Serologie der Patientin B. Chr.


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Abb. 19: Temperatur- und Granulozytenverlauf sowie Dynamik der Candida-Serologie der Patientin K. K.


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Abb. 20: Temperatur- und Granulozytenverlauf sowie Dynamik der Candida-Serologie der Patientin K. S.


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3.9  Aspergillusinfektionen und Kasuistiken

Während dieser Untersuchungen gab es bei den 17 KMT-Patienen keine Hinweise für Aspergillusinfektionen. Parallel dazu wurde eine Vergleichsgruppe aus dem Intensivtherapiebereich gewählt, um bei ihnen die Genese und den Verlauf von Aspergillusinfektionen näher zu betrachten.

Im Zeitraum von 20 Monaten zeigten acht von 235 Patienten eine manifeste Aspergillusinfektion. Bedingt durch ihre schweren Grundleiden, war bei diesen Patienten eine umfassende medikamentöse und chirurgische Therapie notwendig, unter anderem zwei erneute Lebertransplantationen.

Die Tabelle 9 enthält eine chronologische Zusammenstellung der Einzelfälle mit Angabe ausgewählter Infektionsparameter. Bei fünf Patienten endete der Verlauf einer Aspergillusinfektion letal. Vier Patienten entwickelten eine Immunparalyse mit Abfall der HLA-DR positiven Monozyten auf <30 %, in Kombination mit positiven Candia-Antigen-Titern im Blut zwischen 1:16 und 1:128. Der Nachweis einer Aspergillusinfektion durch die Kultur gelang nur in drei Fällen, dem gegenüber wiesen alle Patienten mehrfach positive Aspergillus-Antigen-Titer (Aspergillus-Pastorex®-Test) auf. Eine rechtzeitig angeforderte Antigensuche hätte in jedem Einzelfall wertvolle Indizien für das Vorliegen einer Aspergillusinfektion liefern können. Nicht so in den Krankheitsverläufen der Patienten eins und zwei, in denen die Befunde nur retrospektiv erhoben werden konnten, durch die histopathologische Expertise.

Tab. 9: Aspergillusinfektionen in einem intensivtherapeutisch betreuten Patientenkollektiv (n=235): 8 Erkrankungsfälle im Zeitraum zwischen Januar 1991- August 1992; Auswahl wichtiger Verlaufsparameter: IP=Immunparalyse, entspricht einem Abfall der HLA-DR positive Monozyten unter 30 %; HTX: Herztransplantation, LTX: Lebertransplantation, BAL: bronchoalveoläre Lavage;
* Untersuchungen retrospektiv
+ positiver Aspergillus-Antigen-Titer im Pastorex®-Test

       

Diagnose

Aspergillus-Antigen

Aspergillus-Kultur

Verdacht

Candida-

Antigen

IP

Exitus let.

       
       

HELLP

+ (1:16)*

-

Pathologie

1:64

*

*

HTX

+*

Herz

Pathologie

1:16

*

*

Trauma

+ (1:8)

-

Mykologie

1:8

  

Encephalitis

+ (1:32)

-

Mykologie

-

  

LTX

+ (1:2)

BAL

Mykologie

1:16

*

 

LTX

+

-

Mykologie

1:8

 

*

LTX

+ (1:8)

-

Mykologie

1:128

*

*

HTX

+ (1:64)

Liquor

Mykologie

1:4

 

*

       


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a) Kasuistik 1: Patientin B. P.

Im ersten Fall handelt es sich um eine 22-jährige Patientin die an einem äußerst seltenen HELLP-Syndrom erkrankte. Tragischerweise verstarb die Patientin an einer, zu Lebzeiten nicht erkannten, granulomatösen Lungenaspergillose. Der Nachweis des Aspergillus-Antigens erfolgte also retrospektiv. Das pathologische Substrat der Erkrankung ist auf Abbildung 21 dargestellt.

Abb. 21: Patientin mit HELLP-Syndrom (Exitus let.): Pseudomonassepsis, Candidasepsis, Immunparalyse. Darstellung der granulomatösen Aspergillose der Lunge


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Nahezu exemplarisch ist das an drei Meßpunkten zusätzlich festgehaltene Wechselspiel zwischen gleichzeitiger Candida-Infektion und der HLA-DR-Expression der Monozyten (Abbildung 22). Etwa zeitgleich resultierten hohe Candida-Antigen-Titer bei einem Abfall der HLA-DR positiven Monozyten auf fast 20 %. Interessant ist die HLA-DR-Unabhängigkeit der Aspergillus-Titer-Dynamik. Das heißt, bei dieser Patientin war das Aspergillus-Antigen unabhängig vom HLA-DR permanent positiv.

Abb. 22: HLA-DR-Expression und Antigenzirkulation der Patientin B. P.


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b) Kasuistik 2: Patient H. B.

Bei einem 39-jährigem Mann wurde am 17.10.1991, wegen einer dilatativen Cardiomyopathie, die allogene Herztransplantation durchgeführt. Der Nachweis einer Aspergillusinfektion konnte auch hier erst retrospektiv erbracht werden. Zum einen durch die Serologie (positiver Aspergillus-Pastorex®-Test), zum anderen durch die Kultur (Herzblut, Milz). Bereits zwei Tage nach der Herztransplantation wies der Patient Zeichen einer bakteriell- mykotisch bedingten Infektion auf. Zeichen dafür waren: Koagulase-negative Staphylokokken in der Blutkultur, eine orale Candidose, mehrfach positive Candida-Antigen-Titer und Candida-HAT-Titer. Während man in der Antibiotikatherapie kaum Lücken erkennt (Tabelle 10), wurde die antimykotische Therapie eher mit Zurückhaltung eingesetzt.

Tab. 10: Angewandte Antibiotika bei dem Patienten H. B. und Dauer der Anwendung in Tagen

Oxacillin

17

Azlocillin

14

Sulbactam

7

Ciprofloxacin

7

Netilmicin

3

Cefotiam

2

Vancomycin

1

Cefotaxim

1

Es war eine antimykotische Prophylaxe mit Ampho-Moronal® angesetzt, eine Umstellung auf Fluconazol erfolgte erst nach 30 Tagen, zwei Tage bevor der Patient verstarb.

c) Kasuistik 3: Patient W. W.

Unbedingt erwähnenswert ist der zuletzt diagnostizierte Fall einer Aspergillusinfektion. Ein 46-jähriger Patient entwickelte nach einer Herztransplantation eine Aspergillose des Zentralnervensystems. Bereits zu Lebzeiten stellten sich frontal und occipital multiple Hirnabszesse dar. Jedoch erst nach dem überraschenden kulturellen Befund einer Reinkultur von Aspergillus fumigatus aus dem Liquor des Patienten, konnten diese Aspergillome mit dem cerebralen Computertomogramm zur bildlichen Darstellung gebracht werden. Im weiteren waren die Antigen-Titer im Aspergillus-Pastorex®-Test von 1:32, 1:64 und 1:2 positiv (16 Tage nach Diagnostik der Abszesse durch das o. g. bildgebende Verfahren). Ein kultureller Nachweis gelang zu diesem Zeitpunkt nicht mehr, da der Patient W. W. hochdosiert und anhaltend mit Amphotericin B behandelt wurde. Bei diesem Patienten stützte sich die Diagnosefindung auf die immer noch seltene, klassische Übereinstimmung zwischen kulturellen, klinischen, serologischen und histopathologischen Befunden. Auch wenn diagnostiziert, so mußte jede medikamentöse und chirurgische Therapie, wegen des massiven Befalls des ZNS mit Aspergillomen scheitern.


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05.08.2004