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5  ZUSAMMENFASSUNG

Infektionen können für Patienten nach einer Knochenmark- und Organtransplantation lebensbedrohliche Komplikationen bedeuten, die nur durch eine frühzeitige Diagnostik und optimalen Therapiebeginn zu beherrschen sind.

Im Untersuchungszeitraum von September 1992 bis Dezember 1993 wurden 17 KMT-Patienten einem umfassenden Candida- und Aspergillusmonitoring unterzogen. Das heißt, es wurden regelmäßig Kulturen angelegt und 1-3 mal/ Woche serologische Untersuchungen auf Pilze ausgeführt. Vom Tag der stationären Aufnahme an, erhielten alle Patienten eine medikamentöse antimykotische und antibakterielle Prophylaxe. Die Patientenzimmer waren mit Air flow Anlagen ausgestattet. Nach den KMTs wurden Antibiotikakombinationen verabreicht. Bei Fieber länger als drei Tage, bzw. einer zweiten Fieberepisode oder beim Verdacht auf eine interstitielle Pneumonie erfolgte die parenterale Gabe eines Antimykotikums.

Ein entscheidender Parameter für die hohe Infektanfälligkeit von Patienten nach einer KMT ist der, durch die Konditionierungsbehandlung bedingte, Abfall der neutrophilen Granulozyten. Diesbezüglich ist der Verlauf dieser Zellzahlen bei drei von vier verstorbenen Patienten nach ihrer KMT betrachtenswert, denn deren Werte gingen bis auf null zurück. Bei den anderen KMT-Patienten wurde ein Abfall ebenfalls beobachtet, ein Absinken bis auf null wurde nicht verzeichnet. Spätestens in der vierten Woche nach ihrer KMT lag die durchschnittliche Zahl der Granulozyten über 1,0 Gpt/l. Bei den bakteriell bedingten Infektionen zeigte sich eine deutliche Präsenz der Gram-positiven Bakterien. Von 199 positiven bakteriellen Kulturen konnten aus 95% Gram-positive Keime isoliert werden (davon 139 Proben Staphylokokken entspricht 70,2%). Im Vergleich dazu belegen Gram-negative Keime einen verschwindend geringen Anteil von nur 5%, jedoch mit hoher letaler Potenz, denn eine Patientin verstarb an einer durch Pseudomonas aeruginosa verursachten Sepsis.

Die durch Pilze verursachten Infektionen rücken jedoch immer mehr in den Vordergrund. Die Erreger stammen im wesentlichen aus zwei Gattungen: Candida- sowie Aspergillusarten. In den meisten Fällen handelt es sich um Candida albicans (62,6 %). Die Isolationsfrequenz von C. glabrata nahm in hohem Maße zu, denn immerhin 33,7% der Stammisolate gehörten dieser Spezies an. Eine mögliche Ursache könnte in der zehnfach höheren MHK für Fluconazol von C. glabrata gegenüber C. albicans liegen. Daraus leiteten sich zwei Konsequenzen ab: eine Dosisanpassung bei Applikation von Fluconazol und die Notwendigkeit einer genauen Hefedifferenzierung.

Vier Patienten verstarben zwischen dem 8. und 29. Tag nach ihrer KMT. Vermutlich starben drei Patienten an einer systemischen Candidainfektion. Bei ihnen zeigten sich mehrfach positive serologische Nachweise im Candida Ramco®- und HAT-Test bis zum Tod. Die autoptische Todesursache blieb fraglich.

Zum Vergleich wurden Daten von 252 Patienten aus den Intensivtherapiebereich, Patienten nach Organtransplantationen oder Polytraumata analysiert. Wichtig ist hierbei, daß alle Patienten auf verschiedenen Stationen betreut wurden und dadurch keine einheitliche antiinfektiöse Prophylaxe und Therapie existierte.

Im Untersuchungszeitraum traten acht Aspergillusinfektionen auf, fünf mit letalem Ausgang. Vier Patienten entwickelten eine Immunparalyse mit Abfall der HLA-DR positiven Monozyten auf <30%, zusammen mit positiven Candida-Antigen-Titern im peripheren Blut zwischen 1:16 und 1:128. Der kulturelle Nachweis einer Aspergillusinfektion gelang nur in drei Fällen, dem gegenüber zeigten alle Patienten mehrfach positive Aspergillus-Antigen-Titer (Aspergillus-Pastorex®-Test). Bei zwei Patienten wurde der kulturelle oder serologische Nachweis einer Aspergillusinfektion erst retrospektiv, nach dem Tod, erbracht. Die Pilzbelastung beider Patientengruppen wurde differenziert untersucht. Die Patienten nach einer KMT zeigten deutlich weniger positive Befunde im Candida-Ramco®-Test (Titer ≥1:8) gegenüber den ITS-Patienten. Das bedeutet, die Antigenbelastung der KMT-Patienten ist gegenüber der Vergleichsgruppe nur halb so hoch (ca. 40% der ITS- gegenüber ca. 20% der KMT-Patienten positiv). Die Antigenverläufe beider [Seite 71↓]Patientengruppen wurden noch detaillierter untersucht. Dafür erfolgte eine Differenzierung aller Candida-Antigen-Titer (Ramco®), mit einer Titerstufe ab 1:4 beginnend. Fast kein KMT-Patient hatte eine Antigenbelastung von >1:32, außer einmalig ein Patient 1993. Titerstufen von 1:64 wurden von dieser Patientengruppe dagegen niemals erreicht. Bei dieser Auswertung wurden auch Grenztiter von 1:4 mit berücksichtigt. In dieser Titerstufe lagen die KMT-Patienten prozentual deutlich höher, bedingt durch eine Verlagerung zu Gunsten niedriger Titerstufen. Durch Differenzen in der Anzahl durchgeführter Tests (ca. 20 Tests/ KMT-Patient, gegenüber ca. 9 Tests/ ITS-Patient), muß es zwangsläufig auch zu einer Zunahme positiver Ergebnisse kommen. Grenztiter von 1:4 stellen noch keine eindeutige Pilzinfektion dar, gaben aber Anlaß dazu, kurzfristige Serumkontrollen durchzuführen. Eine geringere Pilzbelastung existierte bei den KMT-Patienten ebenfalls bei den kulturell erhobenen Daten. Der Anteil positiver Kulturen liegt bei den ITS-Patienten bei ca. 80,3% (ohne intestinale Befunde), dagegen liegt der prozentualeAnteil bei den Patienten nach einer KMT bei 35 %. Selbst bei Berücksichtigung intestinaler Befunde, sind nur 70% aller Kulturen positiv.

Die Ergebnisse der Arbeit belegen, daß bei Patienten mit geringer Abwehr zwingend mit Pilzinfektionen gerechnet werden muß. Nur eine frühzeitig eingeleitete antimykotische Therapie kann das Risiko eines letalen Ausgangs einer systemischen Mykose abschwächen. Vorraussetzung dafür ist die Diagnostik einer Pilzinfektion im Vorfeld, die aus der Synopsis von Klinik, kulturellen und serologischen Untersuchungen erbracht wird. Besondere Aufmerksamkeit wird seit den 80-er Jahren Antigennachweisverfahren gewidmet. Der Wert dieser Verfahren liegt in der Schnelligkeit der Bestimmungsmethode, einer höheren Empfindlichkeit gegenüber kulturellen Nachweisverfahren und der Möglichkeit der Quantifizierung. Antigentests eignen sich damit hervorragend als ein Screening- und Therapieverlaufsparameter. Bedingt durch die schnelle Elimination der Antigene aus der Blutzirkulation stellt sich die Antigenämie als ein kurzfristiges oder intermittierendes Phänomen dar. Diese Tatsache begrenzt die diagnostische Sensitivität von Candida- und Aspergillus-Antigenverfahren. In der Regel ist nur ein Aspergillus-Antigen-Test je 100 Proben positiv.

Eine quasi 50%-ige Erfolgsrate in den Proben der Erkrankten ist jedoch ein klares Votum für den Test und dessen Stellenwert im mykologischen Routinebetrieb. Anzuraten ist allerdings ein engmaschiges Befundkonzept, weitgehender Kontaminationsschutz auf allen Ebenen der Diagnostik sowie eine sofortige Material-verarbeitung im Labor.


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05.08.2004