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V  Zusammenfassung

Das Lipopolysaccharid Bindende Protein (LBP) ist ein überwiegend in der Leber synthetisiertes Akutphaseprotein. Lipopolysaccharid (LPS), ein Zellwandbestandteil Gram-negativer Bakterien, wird von LBP gebunden und zu zellulären Rezeptoren transportiert, wodurch das angeborene Immunsystems aktiviert wird. Durch das Erkennen wichtiger Krankheitserreger nimmt LBP eine zentrale Position in der Infektabwehr ein.

In der vorliegenden Arbeit wurde vor allem mit Hilfe der humanen Hepatomzelllinien HuH‑7 und HepG2, sowie mit der Lungenepithelzelllinie A-549, die Regulation der LBP-Expression untersucht.

Die LBP-Expression wird durch Interleukin (IL)-1, IL-6 und Dexamethason (Dex) induziert. Der wichtigste Stimulator ist dabei IL-6. Die IL-6-Wirkung wird vor allem über die Transkriptionsfaktoren (TF) Stat-3, C/EBP-β und AP-1 vermittelt. Dazu passend konnten auf dem LBP-Promotor für alle 3 TF mehrere aktive Bindungsstellen nachgewiesen werden. Die IL-1-Effekte werden ebenfalls über AP-1, aber auch über den TF NF-κB vermittelt, für den ebenfalls aktive Bindungsstellen nachgewiesen werden konnten. Die Wirkung von Dex wird im Allgemeinen über „glucocorticoid responsive elements“ (GREs) vermittelt. Auf dem LBP-Promotor konnten mehrere aktive GREs nachgewiesen werden, wobei einige verstärkend und einige hemmend wirken. In den Hepatomzelllinien, in denen Dex vor allem in Synergie mit IL-6 aktivierend auf den LBP-Promotor wirkt, wird dieser Effekt durch die Aufregulation des IL-6-Rezeptors und damit durch eine Verstärkung des IL-6-Signalwegs bewirkt.

Die LBP-Expression kann durch TGF (Transforming Growth Factor)-β1 gehemmt werden. Der wichtigste TGF-β1-Signalweg, der über die sogenannten Smads führt, ist in den Hepatomzellen aktiv, vermittelt aber nicht den TGF-β1-Hemmeffekt, sondern eine geringe stimulierende Wirkung, die bei alleiniger TGF-β1-Inkubation auftritt. Die inhibierende Wirkung von TGF-β1 wird durch eine Gfi-1- und zwei AP-1-Bindungsstelle vermittelt. Die Gfi-1-Bindungsstelle nimmt dabei eine herausragende Stellung ein. Sie ist sowohl für die Vermittlung aktivierender als auch inhibierender Effekte notwendig, wie hier erstmals gezeigt werden konnte.

Die Aufklärung der LBP-Regulation und dabei besonders die Hemmung der LBP-Expression kann mittelfristig dazu beitragen, den klinischen Verlauf von inflammatorischen und infektiösen Erkrankungen zu beeinflussen und bietet daher Potential für interessante neue Therapieansätze.


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20.10.2005