6 Zusammenfassung

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Die rheumatoide Arthritis (RA) ist die häufigste entzündliche Gelenkerkrankung der Welt. Sie verläuft meist chronisch-progressiv und führt zu schweren Behinderungen und Invalidität der Betroffenen. Trotz intensiver Forschungen bleibt die Pathogenese der RA in vielen Punkten weiterhin unklar. Sowohl Umwelt- als auch genetische Faktoren scheinen daran beteiligt. Während in der Vergangenheit Mechanismen des adaptiven Immunsystems bei der Krankheitsentstehung im Fokus des wissenschaftlichen Interesses standen, weisen zahlreiche neuere Untersuchungen auf die wichtige Rolle des angeborenen Immunsystems hin. Danach sind insbesondere die Toll-like-Rezeptoren (TLRs) an der Auslösung der initialen Inflammation beteiligt. Ferner wurde gezeigt, dass TLR9 für die Anschaltung der autoreaktiven B-Zellen verantwortlich ist, die den Rheumafaktor (RF) produzieren. Genetische Polymorphismen in TLRs könnten daher zur Entwicklung einer RA prädisponieren, davor schützen oder den Verlauf der RA beeinflussen.

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Zielsetzung dieser Arbeit war es, die Assoziation zwischen RA-Erkrankung, dem RF-Serostatus und der Höhe des RF im Serum und genetischen Polymorphismen im TLR2- und TLR9-Gen zu analysieren.

Zur Untersuchung der TLR9-Polymorphismen T-1237C und T-1486C wurde ein real-time-PCR-basiertes Verfahren am LightCycler® (LC) etabliert, das den schnellen Nachweis beider Polymorphismen in einer Reaktion ermöglicht. Des weiteren wurde ein neues Puffersystem verwendet, das die LC-PCR unter Verwendung einer konventionellen Taq-Polymerase ermöglicht. Dieses Verfahren kann unter Verwendung anderer Hybridisierungssonden auch zur Genotypisierung weiterer Polymorphismen eingesetzt werden.

Die Untersuchung der DNA von 118 RA-Patienten und einer Kontrollgruppe von 118 Personen zeigte, dass die TLR9-Polymorphismen T-1486C und T-1237C sowie der TLR2-Polymorphismus G2408A nicht für das Auftreten von RA prädisponieren. Der TLR9-Polymorphismus T-1486C könnte jedoch die Krankheitsausprägung beeinflussen. Träger des seltenen C-Allels sind signifikant häufiger RF-positiv und ihre RF-Antikörperspiegel sind höher als bei Patienten, die das C-Allel nicht aufweisen. Homozygote Polymorphismusträger weisen hierbei höhere RF-Werte auf als heterozygote Träger.

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Zusammenfassend wurde im Rahmen dieser Arbeit erstmalig die Assoziation von TLR9-Polymorphismen und rheumatoider Arthritis untersucht. Hierbei konnte der TLR9-Polymorphismus T-1486C als genetischer Faktor identifiziert werden, der zur Bildung von höheren RF-Spiegeln disponiert.


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14.11.2005