Einleitung

1.1  Definition des GDM

↓1

Ein Gestationsdiabetes (GDM) liegt vor, wenn in der Schwangerschaft eine erstmalig aufgetretene Glukosetoleranzstörung diagnostiziert wird. Die Erkrankung ist fast immer auf die Schwangerschaft begrenzt und endet mit der "Geburt der Plazenta". [DDG 1993, Metzger, Coustan 1998]. 1 2

Der GDM ist eine weltweit zunehmende Erkrankung und die häufigste (0,15-15%3) Stoffwechselerkrankung während der Schwangerschaft [Tamas, Kerenyi 2001].

Die Prävalenz des GDM variiert (1-14%) weltweit sowie unter ethnischen Gruppen und Herkunft. Das Vorkommen ist höher bei schwarzen-, lateinamerikanischen- und asiatischen Frauen als innerhalb der weißen Bevölkerung. Außerdem variieren die Häufigkeitsangaben durch unterschiedliche Testmethoden und diagnostische Kriterien. [ ADA 2003, DDG 2001, Magee et al. 1993] 4. Da quantitativ mangelhaft getestet wird, muss von höheren Inzidenzen ausgegangen werden

↓2

Die Diagnose schließt die Möglichkeit der Erstmanifestation eines Typ-1- oder Typ-2-Diabetes mellitus ein sowie die Möglichkeit anderer spezifischer Formen des Diabetes mellitus, z.B. bei Kortisonbehandlung oder einer Schilddrüsenüberfunktion während der Schwangerschaft.

Bei Diagnosestellung einer Glukoseintoleranz im ersten Schwangerschaftsdrittel besteht die höhere Wahrscheinlichkeit einer unerkannten, zugrunde liegenden Diabeteserkrankung, die schon vor der Schwangerschaft bestand.

Da die Erkrankung in den meisten Fällen klinisch inapparent bleibt, wird sie in Ländern ohne ein Screening häufig nicht diagnostiziert (bis zu 90%) und kann daher nicht ausreichend behandelt werden [Statistisches Bundesamt für Gesundheit 1999]. 5

↓3

Die Ursache eines GDM ist eine relativ verlangsamte und in die Länge gezogene postprandiale Insulinsekretion sowie eine gesteigerte Insulinresistenz vor allem in Skelettmuskelzellen [Kuhl 1998]. 6

Eine erhöhte Insulinresistenz bleibt bei Gestationsdiabetikerinnen nach der Geburt bestehen, auch wenn kein Typ-2-Diabetes mellitus in Erscheinung tritt. Dadurch entstehen langfristig vermehrte Episoden mit Hyperglykämie und Hyperinsulinämie. [Xiong et al. 1999].7

1.2 Pathophysiologie des GDM

Durch einen gesteigerten Energiebedarf des wachsenden Feten während der Schwangerschaft kommt es zu einer Veränderung des Kohlenhydratstoffwechsels, der normalerweise mit einer herabgesetzten Insulinsensitivität einhergeht. Dies führt zu einer Insulinresistenz, die sich üblicherweise bei Gesunden nach der Entbindung wieder normalisiert. Die hohe Schwangerschaftskonzentration von einigen Hormonen in der späteren Schwangerschaft (Östrogen, Progesteron, Kortisol, Prolaktin und humanes Plazentalaktogen) trägt zur verminderten peripheren Insulinwirkung bei. Ein GDM manifestiert sich, wenn die Insulinsekretion der β-Zellen nicht ausreicht, um diese hormonell induzierte Insulinresistenz zu kompensieren. Bei GDM -Patienten wurden weiterhin Defekte der Insulinkaskade sowie eine verminderte Insulinsekretion während der späteren Schwangerschaft festgestellt. [Kumakura et al. 1998, Tomazic et al. 2002]. 8 9.

1.3 Faktoren, die mit der Prävalenz des GDM korrelieren

↓4

Es gibt einige Faktoren, die zu einer erhöhten Inzidenz des GDM beitragen. Übergewicht, Glukoseintoleranz und ethnische Zugehörigkeit scheinen hier die stärksten Faktoren zu sein.

Es ist davon auszugehen, dass die metabolische Kontrolle bei positiver Familienanamnese, Adipositas, Hypertonie und zuvor bestehendem Diabetes mellitus sowieso schon eingeschränkt ist und sich damit in der Schwangerschaft in stärkerem Maße verschlechtert.

Im Folgenden sind nochmals die mit GDM assoziierten Faktoren aufgeführt:

↓5

1.4 Diagnostisches Vorgehen

Zur Diagnosestellung des GDM besteht noch keine international einheitliche Richtlinie [Bühling et al. 2003].14

Mögliche Methoden sind der orale Glukosetoleranztest (oGTT) zwischen der 24. und 28. SSW oder ein 50 g Glukose-Screeningtest. In Deutschland ist in den Mutterschaftsrichtlinien der Glukosetoleranztest als Screeningverfahren nicht enthalten. Die Testung sollte allerdings vom Arzt empfohlen werden, um die Risiken für Mutter und Kind zu begrenzen.

↓6

Nach den Richtlinien der Deutschen Diabetes Gesellschaft von 2001 liegt ein Gestationsdiabetes vor, wenn mindestens zwei der Grenzwerte erreicht oder überschritten sind. Eine eingeschränkte Glukosetoleranz (IGT) während der Schwangerschaft liegt vor, wenn einer der Werte überschritten wird.

Tabelle 1: oGTT Grenzwerte (DDG 2001) und nach Carpenter und Coustan (1989) 15

1.5 Risikofaktoren für Mutter und Kind

Im Gegensatz zum Typ-1-Diabetes mellitus weist der GDM ein weitaus geringeres Risiko für fetale Folgeschäden auf und hängt weitgehend von der Einhaltung der Therapie sowie von der Früherkennung ab.

↓7

Klinisch bedeutsam sind fetale Anpassungsstörungen, die durch ein gute Einstellung minimierbar sind (eventuelles Vorkommen von: fetale Hypoxämie, hyalines Membransyndrom, Makrosomie, Hypoglykämie, Hypokalziämie, Hyperbilirubinämie, Polyzythämie).

1.5.1  Akute Folgen für die Mutter

Bei unzureichender Behandlung besteht ein erhöhtes Risiko für maternale Harnwegsinfekte, Hypertonie, Präeklampsie und Eklampsie [Weiss et al. 1999].16

Bei der Geburt besteht eine erhöhte Rate an Sectiones und an vaginal-operativen Entbindungen, die ein erhöhtes perinatales Risiko für die Mutter darstellen [Weiss 1996]. 17

1.5.2 Akute Folgen für das Kind

↓8

Das Risiko fetaler Schäden ist direkt assoziiert mit früher (vor der 34. Gestationswoche) mütterlicher Glukosekontrolle bzw. engmaschiger metabolischer Kontrolle, die unter anderem die Makrosomierate deutlich senken [Shushan et al. 1997, Drexel et al. 1988].18,19

Das erhöhte maternale Glukoseangebot an den Feten führt zu einer gesteigerten fetalen Insulinproduktion und dadurch wiederum zu einer ß-Zell-Hypertrophie/ -plasie. Der Hyperinsulinismus des Feten führt zu einer erhöhten Rate an Makrosomien mit Gefahr der Schulterdystokie, neonatalen Hypoglykämie, Hypokalzämie, Polyglobulie, Hyperbilirubinämie und zum gehäuften Atemnotsyndrom [Weiss 1996].

Die Makrosomie entsteht durch die mütterlichen Hyperglykämiephasen und ein damit erhöhtes Glukoseangebot an den Feten.

↓9

Der unbehandelte GDM kann im Extremfall bis zum intrauterinen Fruchttod führen. Man geht in einer Studie von Salzberger et al aus, dass sogar bei 28% der pränatalen Todesfälle ein unerkannter GDM als Ursache betrachtet werden kann [Salzberger, Liban 1975].20

1.5.3 Langzeitfolgen für die Mutter

Die Langzeitfolgen bestehen bei der Mutter vor allem in der nachhaltigen Störung des Kohlenhydratstoffwechsels, der bei bis zu 30% aller Patientinnen noch nach 11 Jahren zu beobachten ist [Damm 1998, Lauenborg 2004, Damm et al. 1995].21 22 23 Die Inzidenz, später an einem manifesten Diabetes zu erkranken, variiert sogar zwischen 10-50%. Von diesen Frauen erkranken ca. 3 % pro Jahr. [Damm et al. 1995, O'Sullivan 1989]. 24

Auch das erneute Auftreten eines GDM in nachfolgenden Schwangerschaften ist mit 30-50% höherer Wahrscheinlichkeit zu erwarten. [Major 1998]. 25

↓10

Die Ausprägung und das Vorkommen dieser beschriebenen langfristigen Unregelmäßigkeiten des Glukosemetabolismus sind v.a. abhängig vom Zeitpunkt der Diagnosestellung, BMI, Alter und Gewichtszunahme während der Schwangerschaft [Damm et al. 1992, Catalano et al. 1991, Catalano et al. 1986, O'Sullivan 1982, Persson 1991] 26 27 28 29 30

Prognostisch wird auch dem Glukosemetabolismus während und kurz nach der Schwangerschaft ein hoher Stellenwert beigemessen; langfristig höhere IGT- und Diabetes- Prävalenzen lassen sich bei hohem oGTT, Insulinpflichtigkeit [Dornhorst et al. 1992] 31, IGT postpartum [Oats 1998]32 und niedriger Insulinsekretion bei Diagnosestellung [Botta et al. 1997, Damm 1992] feststellen.

Ein höheres Risiko besteht auch je nach Nationalität und ethnischem Ursprung [Pettitt et al. 1993, Dornhorst et al 1992].

↓11

Pathophysiologisch entsteht dieses Phänomen durch eine relativ verminderte Insulinsekretion und Insulinsensitivität [Xiang et al. 1999, Damm et al. 1996]. 33 34 Die gestörte Insulinsekretion hängt mit einer veränderten ß-Zell-Sensitivität und einem substantiellen Defekt dieser Zellen zusammen [Bergmann et al. 2002]. 35 Wie die speziellen Risikofaktoren hat in diesem Zusammenhang auch das Alter einen destruktiven Einfluss auf die ß-Zell-Funktion [Basu et al. 2003]. 36

Die langfristigen Konsequenzen eines GDM in Bezug auf weitere metabolische Veränderungen, die Kortisolregulation, psychiatrische Veränderungen und neuropsychologische Veränderungen sind bislang nicht ausreichend untersucht worden.

1.5.4 Langzeitfolgen für das Kind

In Langzeitbeobachtungen kann dargestellt werden, dass die intrauterine, hyperglykämie-induzierte funktionelle und morphologische Veränderung der fetalen ß-Zellen eine nicht genetisch bedingte Disposition zum Diabetes mellitus im späteren Leben darstellt [Freinkel 1980].37

↓12

Es wird kontrovers diskutiert, ob Kinder von Müttern mit unzureichend behandeltem GDM in der Pubertät oder im frühen Erwachsenenalter an Übergewicht erkranken. Die Studienlage ist hier nicht eindeutig. [Whitaker et al. 1998, Silverman et al. 1993, Seidman et al. 1998, Pettitt et al. 1993 ].38 39 40 41 Die frühe Beeinflussung des Ungeborenen durch metabolische Unregelmäßigkeiten der Mutter scheinen jedoch einen nachhaltigen Einfluss auf neuro-endokrine Funktionen des Kindes zu haben [Plagemann 2004].42

1.6 Therapie

Das therapeutische Ziel ist eine Normoglykämie. Bei 2/3 der Patientinnen kann dieses Ziel bereits durch eine diätetische Einstellung erreicht werden [Gunderson 1997, Wang et al.2000] 43 44, bei nur 1/3 der Patientinnen muss zusätzlich Insulin verabreicht werden. Orale Antidiabetika zeigen in Studien zwar ebenfalls gute Erfolge, sollte aber wegen nicht auszuschließender teratogener Nebenwirkungen außerhalb von Studien zur Zeit nicht angewendet werden [Langer 2002, ADA 2001]. 45 46 Eine Insulintherapie sollte vor allem bei einer vorliegenden Makrosomie sowie bei der mehrfachen Überschreitung der oGTT Grenzwerte, durchgeführt werden [Langer 1998]. 47

Primär ist also eine Ernährungsberatung und Schulung durch den Arzt indiziert [Thomas-Dobersen 1999, Homko, Reece 2002, Fontaine 2003]. 48 49 50 Diese Schulung sollte auch die positive Auswirkung einer ausreichenden körperlichen Aktivität umfassen [Jovanovic-Peterson et al. 1989]. 51

↓13

Während des weiteren Verlaufes der Schwangerschaft besteht die Betreuung in monatlichen Ultraschalluntersuchungen ab der 24. SSW. [DDG 1997, Schäfer, Songster 1997]. 52 53

Nach der Geburt ist verstärkt auf die eventuellen Folgeschäden des Kindes zu achten, und es sollte eine Kontrolle der metabolischen Situation sowie der altersgerechten physischen Entwicklung erfolgen. [DDG 2001] Durch diese Vorsichtsmaßnahmen konnte die fetale Mortalität in den letzten 50 Jahren von 30% auf 2-4 % gesenkt werden, dieses ist jedoch immer noch ein drei- bis sechsfach größeres Risiko als das der Normalpopulation [Schäfer-Graf 2003].54

Eine Therapie sollte sofort nach Diagnosestellung begonnen werden, eine Verzögerung bedeutet ein größeres Risiko für die Mutter und das ungeborene Kind, Folgeschäden zu erleiden.

↓14

Die Einstellungsziele sind wie folgt zu beachten (DDG 2001):

Tabelle 2: Einstellungsziele nach Diagnostizierung eines Gestationsdiabetes

Es ist nicht immer möglich, den Glukosestoffwechsel zu normalisieren aber jede Art der Verbesserung in diese Richtung bedeutet eine Beeinflussung, bzw. Vermeidung der fetalen Komplikationen, die mit einem Glukoseschwellenwert in Verbindung gebracht werden können [Langer 2002 ]. 55

1.7 Pathophysiologische Folge des GDM

1.7.1  Fragestellung

↓15

Kortisol, Glukose und Insulin können unterschiedliche Auswirkungen auf Kognition und Psyche haben. In Beziehung zu den nachstehenden Betrachtungen versucht die Untersuchung der Probanden, einen eventuellen Zusammenhang darzustellen zwischen langfristiger Hyperglykämie nach einem Gestationsdiabetes und neuropsychologischen Auswirkungen. Weiterhin sind Kortisol und Insulin nicht nur vom Glukosespiegel abhängig, sondern sie beeinflussen auch kognitive Fertigkeiten wie Gedächtnis und Aufmerksamkeit. Gestationsdiabetes, Blutglukose, Kortisol und Insulin werden also mit den neuropsychologischen Testergebnissen in einen Kontext gestellt.

1.7.2 Langfristige kognitive Auswirkungen von Diabetes mellitus und Gestationsdiabetes und dessen mögliche Ursachen

Von mehreren Studien ausgehend weisen Patientinnen mit Kohlenhydratstoffwechselstörungen unterschiedlicher Genese Veränderungen verschiedener kognitiver Funktionen auf. Biessels et al. beschreiben diesen Vorgang als ein „vorzeitiges/schnelleres Altern des Gehirnes“ [Biessels et al. 2002].56

Die Kognition (lateinisch: Cognitio - Erkennen) ist eine allgemeine Bezeichnung für den Komplex von Wahrnehmungen, Denken, Erkennen, Erinnern u.a., sie kann beim Menschen durch hierfür vorgesehene Tests (Neuropsychologische Tests) objektiviert werden, die im Laufe der Arbeit noch genauer erläutert werden.

↓16

Bildgebende Verfahren sowie neuropsychologische Tests können ergänzend den Einfluss von u.a. Glukose auf höhere Denkleistungen erklären.

Zum Beispiel wurden bei chronischer Hyperglykämie und akuten hypoglykämischen- sowie hypergykämischen Episoden ein verminderter zerebraler Blutfluss ( cerebral blood flow/CBF) gefunden, ohne dass zerebrale strukturelle Veränderungen nachweisbar waren [Duckrow et al. 1987, McLeod et al.1994]. 57 58

Diese geringere zerebrale Durchblutung wird auf eine erhöhte Plasmaosmolalität und -viskosität bei Hyperglykämie zurückgeführt. Weiterhin besteht bei einer Hyperglykämie ein sichtbar höheres Risiko für zerebrale Arteriosklerose [McCall 1992, Gispen und Biessels 2000]. 59

↓17

Dagegen führt allerdings eine kurzfristige Glukoseadministration bei gesunden, jungen Menschen, wie auch bei Älteren mit oder ohne kognitive Defizite, primär zu einer Verbesserung der Gedächtnisleistung [Foster et al.1998, Korol und Gold 1998], was zunächst gegen eine verminderte Durchblutung spricht. 60 ,61

Sobald diese metabolische Veränderung jedoch chronifiziert, scheint sie eine entgegengesetzte Wirkung zu zeigen.

Dieses Phänomen ist auf die chronische Hyperinsulinämie sowie Hyperglykämie zurückzuführen, die beim Gestationsdiabetes wie auch beim Diabetes mellitus pathognomonisch vorkommen [Biessels et al 2004, Convit et al. 2003, Gispen und Biessels 2000, Strachan et.al. 1997].62

↓18

Ein Beispiel für diese adverse Wirkung ist, dass über 55-jährige mit zugrunde liegender Diabeteserkrankung häufiger an Alzheimer erkranken [Arvanitakis et al 2004]. 63

Dies bestätigen Langzeitstudien (bis zu 11 Jahren), in denen kognitive Veränderungen bei manifestem Typ-2-Diabetes mellitus und bei Patientinnen mit IGT, besonders in den expliziten Gedächtnisleistungen, festgestellt werden. Diese sind abhängig von der Qualität der Blutzuckereinstellung im vorausgehenden Zeitraum. Der Abfall der kognitiven Leistung ist schon innerhalb grenzwertiger Blutzuckerwerte festzustellen, die noch nicht als pathologisch einzustufen sind [Kanaya et al. 2004, Yaffe et al. 2004] . 64

Diese, bei IGT-Patientinnen beobachteten Defizite, werden in den meisten Studien bei den älteren Patientinnen beobachtet, die demnach über einen längeren Zeitraum unter erhöhten Blutglukosespiegeln leiden [Vanhanen et al. 1998, Messier et al. 2003]. 65 66 Teilweise sind jedoch auch schon bei jüngeren Patientinnen (durchschnittlich 21 Jahre) schlechtere Leistungen, vor allem bei Gedächtnistests, zu beobachten [Awad et al. 2002]. 67

↓19

Es existieren zu diesem Zeitpunkt noch keine Grenzwerte der Glukosekonzentrationen oder der Dauer einer persistierenden Hyperglykämie, die eine verminderte zerebrale Durchblutung herbeiführen können.

Es ist jedoch nicht nur die Glukose, die anscheinend Einfluss auf kognitive Fertigkeiten hat. Es wurde festegestellt, dass eine akute Hyperinsulinämie, ohne dabei vom Blutglukosewert abhängig zu sein, zu einer Verbesserung des deklarativen Gedächtnisses bei Alzheimer führt [Craft et al. 1999, 1996]. 68

Daher sei hier die Frage gestellt, ob die kognitiven Veränderungen lediglich dem alternierenden Insulinspiegel oder/und Glukosespiegel zugrunde liegen oder auch anderen metabolischen Veränderungen oder diabetes-spezifischen Komplikationen [Strachan et al 1997, Craft et al 1999].

1.7.3 Insulin, Advanced Glycosylated Endproducts (AGE) und kognitive Veränderungen

↓20

Patientinnen mit vorhergehendem GDM bzw. mit einer persistierenden Kohlenhydratstoffwechselstörungen zeigen langfristig bestehende erhöhte Insulinkonzentrationen [Xiong et al.1999, Vanhanen et al. 1997].

Bei erhöhten Insulinkonzentrationen wiederum konnten kognitive Veränderungen festgestellt werden, die auf molekulare und zelluläre Wirkungen auf das Gehirn zurückgeführt werden. Bei Gesunden konnte nachgewiesen werden, dass Insulin einen zerebral protektiven Effekt aufweist, der sich durch bessere Ergebnisse in einigen neuropsychologischen Tests ausdrückt [Kern et al. 2001]. 69 Bei den Untersuchungen von zereberal vorgeschädigten Patienten zeigt sich allerdings eine entgegengesetzte Wirkung; die Alzheimer Erkrankung zum Beispiel zeigt unter einer Hyperinsulinämie eine objektiv stärkere Ausprägung [Biessels et al. 2004, Craft et al. 1998]. 70 71 Diese widersprüchlichen Aussagen gilt es durch weiterführende Studien in einen möglichen Konsens zu bringen. Die vorliegende Arbeit kann in Bezug auf diese Diskussion einen Beitrag leisten, da nach einem GDM eine gestörte Glukosetoleranz erwartet wird und diese mit einer Hyperinsulinämie einhergehen sollte. Im Unterschied zu den genannten Vorstudien können zwei konfundierende Faktoren in der vorliegenden Arbeit vermieden werden: Frauen nach einem GDM haben im Gegensatz zur Studie von Kern et al. keine vorübergehende, experimentell erzeugte Hyperinsulinämie, sondern eine persistierende Hyperinsulinämie. Im Gegensatz zu den von Biessels et al. und Craft et al. untersuchten Patienten, haben Frauen mit einem GDM keine relevanten zerebralen Vorschädigungen, wie z.B. eine Alzheimer-Demenz.

In weiteren Studien über Patienten mit gestörtem Glukosemetabolismus wird eine Verschlechterung der visuellen und verbalen Gedächtnisleistung unter Insulintherapie beobachtet [Elias et al. 1997]. 72 Ähnliche Leistungsabfälle finden sich auch bei älteren Patienten mit lediglich eingeschränktem Glukosemetabolismus [Vanhanen et al.1997].

↓21

Jedoch ist diese Meinung nicht einheitlich vertreten, was sich durch verbesserte Gedächtnisleistungen bei Alzheimer Patienten unter Hyperinsulinämie und gewährleisteter Normoglykämie bestätigt [Craft et al 1999]. 73

Diese unterschiedlichen Feststellungen führen zu der Frage nach der pathophysiologischen Rolle der Hyperinsulinämie bzw. der Insulinwirkung im Gehirn. Insulin und Insulinrezeptoren spielen eine modulatorische Rolle in bestimmten Verhaltensmustern wie Essgewohnheit, Lernen und Gedächtnis [Zhao et al.1996]. 74 In ex vivo untersuchten Gehirnen von Ratten inhibiert Insulin dosisabhängig die spontane Aktivitätsrate von Purkinjezellen und von Pyramidalzellen des Hippocampus [Palovcik et al. 1984]. 75

Die in der Vergangenheit angenommene Feststellung, dass das Gehirn ein insulinunabhängiges Organ sei, wird durch die Existenz von Insulin sensitiven Glukosetransportern (GLUT 4) im Hippocampus, Hypothalamus und limbischen System widerlegt [Baskin et al. 1987], welche außerdem für den insulinabhängigen Glukosetransport in Muskel- und Fettzellen verantwortlich sind. 76 Durch diese kann die direkte metabolische Beeinflussung des Gehirns durch die alleinige Veränderung von Insulin, wie sie häufig langfristig nach Entwicklung des Gestationsdiabetes vorkommt, erfolgen. Glukose hingegen tritt Insulinunabhängig über den GLUT 1 Rezeptor mit Hilfe von VEGF (Vessel Endothelial Growth Factor) über die Blut-Hirn-Schranke [Dantz et al 2002].77

↓22

Abbildung 1: Cerebraler GLUT 1-(Glukose) und GLUT 4- (Insulin) Rezeptor (VEGF: Vessel endothelial growth Factor, BBB: Blood Brain Barrier) [Peters 2002] 78

Eine länger anhaltende erhöhte Blutglukosekonzentration korreliert mit der Konzentration an so genannten „Advanced Glycosylated Endproducts“ (AGE), die durch die reduzierende Eigenschaft von Zuckermolekülen an Proteinen entstehen. Sie werden unter anderem für diabetische Komplikationen wie Arteriosklerose verantwortlich gemacht. Des Weiteren stellen sie einen Faktor für den Alterungsprozess des zentralen Nervensystems (ZNS) dar. Sie kommen ebenfalls vermehrt bei Demenzen und älteren Menschen in ex vivo untersuchten Purkinje Zellen und Amyloidplaques vor [Kimura et al 1996, Li und Dickson 1997]. 79 80

Die Hypothese, dass die langfristige moderate Hyperglykämie bei post-GDM Patientinnen und die dadurch gesteigerte Produktion von AGE's, die Formation von Amyloidplaques fördern können, verlangt weitere Nachforschungen [Kumaria et al. 2000]. 81

1.7.4 Strukturelle Gehirnveränderungen bei post-GDM Patientinnen als mögliche Ursache von kognitiven Defiziten

↓23

Die menschliche Denkleistung kann durch eine gesteigerte zentrale Glukosewirkung negativ beeinflusst werden.

Eine subkortikale Gefäßerkrankung und der Verlust von kortikalen Neuronen unter Hyperglykämie wird als strukturelles Korrelat für diese Beobachtungen dargestellt [Asimakopoulou et al.]. 82

Nach kurzfristiger und moderater Blutzuckersteigerung bei gesunden Probanden kann eine Leistungssteigerung der höheren Hirnfunktion (Lern- und Gedächtnisprozesse) festgestellt werden [Foster et al.1998, Korol und Gold 1998].

↓24

Die individuellen Unterschiede der Glukosetoleranz stellen hier einen Vorhersagewert der kognitiven Leistung dar. Bei normaler metabolischer Funktion steigt der Blutzuckerwert nach einer Mahlzeit reaktiv für ca. 90 Minuten, bis er innerhalb von 2 Stunden wieder auf einen nahezu normalen Wert zurückfällt. Bei Patienten mit eingeschränkter Glukoseutilisation steigt der Wert höher an und fällt langsamer wieder ab. Dies erklärt längere Zustände unter pathologisch erhöhten Zuckerwerten, unter denen Gestationsdiabetikerinnen nicht nur während der Schwangerschaft leiden, sondern auch zu einem bestimmten Prozentsatz während ihres ganzen Lebens danach [DDG 2001]. Diejenigen mit einer guten Glukosetoleranz und damit kürzeren Episoden mit höheren Blutzuckerwerten verfügen nachweislich über besseres Erinnerungsvermögen als solche, dessen Glukosekonzentration über einen längeren Zeitraum erhöht bleibt. [Gold 1995, Donohoe und Benton 2000]. 83 84

In experimentellen Studien wird eine eventuell veränderte Transportkapazität der Blut-Hirnschranke bei chronischer oder akuter Hyperglykämie kontrovers diskutiert [Gjedde und Crone 1981, Harik et al. 1988, Welsh und Wecker 1991, Hasselbalch et al. 2001]. 85 86 87 , 88

Desweiteren konnte vor allem bei älteren Patienten mit lediglich eingeschränkter Glukosetoleranz eine Hippocampusatrophie mittels MRT beobachtet werden, eine Gehirnstruktur, die unter anderem für Lernen und Gedächtnis verantwortlich ist [Strachan et al. 1997, Stewart und Liolitsa 1999]. 89 90

↓25

Es besteht also eine Assoziation zwischen peripherer Glukoseutilisation und dem Hippocampusvolumen, auch bei nicht-Diabetikern. Je schlechter die Gukoseutilisation funktioniert, desto geringer ist die Gedächtnisleistung und Hippocampusgröße. Damit hat die Einhaltung eines normalen Glukosewertes eine klare Auswirkung auf Gehirnfunktionen wie Lernen und Gedächtnis. Erstaunlich ist, dass lediglich die Hippocampusregion betroffen ist. Es zeigen sich keinerlei Veränderungen des restlichen Gehirnes[Convit et al. 2003].91

1.7.5 Faktoren, die zu kognitiven Einschränkungen bzw. zerebralen Strukturveränderungen bei Hyperglykämie und IGT beitragen

Einige Faktoren werden bei Glukosetoleranzstörungen für geringere zerebrale Leistungen verantwortlich gemacht, dieser Prozess kann vor allem durch eine gute metabolische Kontrolle beeinflusst werden.

1.7.6 Welche Mechanismen sind verantwortlich für die adrenocorticale Reagibilität auf den Glucosespiegel?

↓26

Bei Personen ohne metabolisches Defizit führt eine Glukosebelastung zu einem raschen Insulinanstieg.

Insulin führt zu einem gesteigerten Transport von Tryptophan in das zentrale Nervensystem.

Daraus folgt eine vermehrte Synthese von Serotonin, das einen stimulierenden Effekt auf die Hypothalamus (CRH)-Hypophysen (ACTH)-Nebennierenachse (Kortikosteroide) auf hypothalamischem Level aufweist.

↓27

Die Nebenniere wird somit durch das vom Hypothalamus synthetisierte CRH (Corticotropin releasing hormone) aktiviert und schüttet vermehrt Kortikosteroidhormone aus [Spinedi, Gaillard 1991]. 95

Kortisol reguliert diesen Kreislauf durch ein negatives Feedback auf den Hypothalamus.

Abbildung 2: Regelkreislauf des Kortisolmetabolismus

↓28

Dieser Mechanismus kann eine vermehrte Stressantwort auf Glukose in Form von einer Kortisolkonzentrationssteigerung auf normalem oder erhöhtem Level erklären. In der folgenden Grafik wird dieser sich selbst kontrollierende Kreislauf zusammengefasst. Eine Hypothalamus-Hypophysen-Achseninsuffizienz durch langfristigen Stress und dadurch verminderte insulininduzierte Kortisolantwort (Burn Out Phänomen) tritt jedoch erst nach einem längeren Zeitraum ein, als dass es für das Patientenklientel von Bedeutung wäre und hat so keinen praktischen Einfluss.

1.7.7 Kortisolkonzentration in Abhängigkeit vom Blutzuckerspiegel und Stress und dessen Auswirkung auf kognitive Fähigkeiten

In vorhandenen Studien können Kortisolkonzentrationen mit veränderten Denkleistungen in Zusammenhang gebracht werden. Episoden mit Glukoseschwankungen werden als physische Stresssituationen betrachtet und der Kortisolspiegel steigt korrelativ. Ein Stress assoziierter oder durch metabolische Ursachen erhöhter Kortisolwert verringert wiederum Gedächtnis und verschlechtert Lernprozesse [Heffelfinger 1999, Kirschbaum 1989, Kirschbaum 1994, Ockenfels et al. 1998, Seemann et al 1997, Kirschbaum et al. 1996]. 96 97 98 99 100

Kortisol allein (bei Gabe von 10 mg oral an 40 Probanden, im Vergleich zu Placebo) hatte abhängig sowie unabhängig von einem induzierten Stressfaktor negative Effekte auf „deklarative“ Gedächtnisfunktionen und Personen mit höherer Kortisolreagibilität zeigten eine verminderte Gedächtnisleistung. Eine Inhibition der Glukokortikoidwirkung führt dementsprechend zu einer signifikanten Verbesserung im Bereich der verbalen Flüssigkeit und des Gedächtnisses für verbale Informationen [Sandeep et al. 2004].101

↓29

Die Anpassung an physischen- sowie psychologischen Stress beinhaltet die Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysenachse. Der Anstieg von CRH-(Corticotropin Releasing Hormone), ACTH- und Kortisolspiegel unterliegt einer homöostatischen und metabolischen Antwort.

Kortisol steigt in Situationen erhöhten metabolischen Stresses (z.B. Hyperglykämie) zur Energiemobilisation an [Munck et al. 1984]. 102

Wie in bildgebenden Verfahren (PET/Positronen-Emissions-Tomographie) bestätigt werden konnte, verringert die kurzfristige Kortisoladministration bei Gesunden den Transport von Glukose in die zentralen Neuronen und führt damit zur Reduktion der zerebralen bzw. hippocampalen Glukoseaufnahme, sowie dessen Utilisation [Horner et al. 1990, de Leon et al. 1997]. 103 104

↓30

Damit lässt sich unter anderem erklären, weshalb vor allem bei älteren Personen, die vermehrt unter IGT leiden, häufiger hippocampale Strukturveränderungen vorkommen [Convit et al.2003].

1.8 Neuropsychologie

1.8.1  Geschichte der Neuropsychologie

Im 19. Jahrhundert konnten umfangreiche klinische Beobachtungen zur Lokalisation und Größenausdehnung von Hirnschäden (z.B. Broca 1861) in der Gehirnforschung durchgeführt werden. Fortschritte in der Physiologie und Psychologie führten zu präziserem Verständnis von höheren geistigen Leistungen (Binet und Henry 1896). Vor der Einführung hochtechnologisierter bildgebender Verfahren (MRT, CT, PET-CT) wurde die neuropsychologische Testung als Komplettierung dieses Verständnisses in großem Maße angewendet [Sturm 2000]. 105

Im 20. Jahrhundert wurde die neuropsychologische Testung vor allem bei überlebenden Kriegsversehrten angewendet, die unter einer Beeinträchtigung höherer geistiger Funktionen litten.

↓31

Die Institutionalisierung von neuropsychologischen Einheiten und die Entwicklung spezifischer Tests fand vor allem in den USA in Veteran Administration Hospitals in der Nachkriegsperiode statt. Die Hauptgründe für die Entwicklung der bedeutsamen experimentellen und klinischen Neuropsychologie nach dem zweiten Weltkrieg bestanden vor allem in der größeren Bereitschaft zur Interdisziplinarität zwischen Psychologen und Neurologen, besser ausgestatteten Labors und fortschreitender Technik. Seit 1986 wird die Neuropsychologie in den USA als selbstständiges klinisches Fach anerkannt. In Deutschland wie in ganz Europa herrscht vor allem seit den 60er Jahren ein verstärktes Interesse an dem Fach, sichtbar durch eine Zunahme an Kongressen, Professuren, Zeitschriften (Neuropsychologia, 1. Ausgabe 1963, Cortex 1965, Cognitive Neuropsychology 1984 durch Max Coltheart) und einer verstärkten Forschungstätigkeit in diesem Bereich.

Seit Einführung der zerebralen Computertomographie (CT) und vor allem der rapiden Entwicklung der Magnetresonanztomographie (MRT) liegt die Bedeutung der Neuropsychologie vor allem in der Feststellung und Beschreibung des aktuellen kognitiven und affektiven Zustandes und der Objektivierung von Funktionsbeeinträchtigungen sowie sich daraus ergebenden sozialen und beruflichen Konsequenzen.

Durch den direkten Aufschluss über das Ausmaß und die qualitative Beschaffenheit der mit dem Schaden eventuell verbundenen kognitiven oder affektiven Störungen, konnte die neuropsychologische Testung nicht durch moderne bildgebende Verfahren ersetzt werden.

1.8.2 Klinische Neuropsychologie

↓32

Die klinische Neuropsychologie ist eine angewandte Wissenschaft, die sich mit spezifischen Verhaltensmustern von Gehirnfunktionsstörungen beschäftigt [Lezak 1983] 106. Ihrem Grundsatz unterliegt, dass jede Gehirnerkrankung mit kognitiven Veränderungen assoziiert ist. So können zum Beispiel psychologische oder mnestische Defizite als ledigliches Symptom einer zentral neurologischen Grunderkrankung interpretiert werden. Nur normierte Testwerte sind sinnvoll zu verwenden, da verschiedene Tests unterschiedliche Schwierigkeiten besitzen.

Ursprünglich wurden diese speziellen Testverfahren zur Evaluation von kriegsinduzierten Schäden in der Militärmedizin angewandt. Sie bieten die Möglichkeit der genauen und miteinander vergleichbaren Bewertung von Verhaltensveränderungen.

In der klinischen Praxis spielt die Interaktion zwischen Neurologie und Psychologie eine große Rolle, wie z.B. bei denen im Folgenden aufgeführten Erkrankungen/Symptomen:

↓33

  1. Alzheimer [Llorente et al. 2001, Koss 1994], 107 108
  2. während und nach Schwangerschaft,
  3. Demenz [Moretti et al. 2002], 109
  4. Frontalhirnläsion [Andres, van der Linden 2002], 110
  5. cerebrale Hypoperfusion [Arbizu et al.1999], 111
  6. Depression[Robbins et al. 1996] 112 und
  7. HIV- Infektion [Miller et al. 1991]. 113
  8. Mild Cognitive Impairment (MCI)

Diese Erkrankungen können schon in ihrem initialen Stadium und darauffolgend durch Veränderungen der Persönlichkeitsstruktur und/oder Intellektualität mit neuropsychologischen Testungen detektiert werden.

Kriterien des MCI nach Petersen et al (1999) 114:

↓34

  1. subjektiv erlebte Gedächtnisstörungen, bevorzugt fremdanamnestisch bestätigt
  2. neuropsychologisch objektivierte und nicht altersgemäße Gedächtnisstörungen
  3. normale allgemeine kognitive Leistungsfähigkeit
  4. keine Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens
  5. keine Demenz

1.8.3 Aussagewerte von Neuropsychologischen Tests

Einzelne zerebrale Strukturen können für spezifische kognitive Einschränkungen verantwortlich gemacht werden. Für die Einspeicherung und Konsolidierung neuer, expliziter Information im Langzeitgedächtnis sind die wichtigsten Strukturen: Hippocampus, anteriorer und medialer Thalamus und basales Vorderhirn, vor allem bei bilateralen Schädigungen.

Die Überprüfung vom Lernzuwachs durch den verbal learning test ist ein sensibler Indikator für anterograde Gedächtnisstörungen.

↓35

Durch den Trail making Test (TMT), Stroop und Random Number Generation (RNG) kann die Exekutivfunktion klassisch erfasst werden (kogn. Flexibilität, Umstellungsfähigkeit „switching“, Hemmung von unangemessener Reaktion). Die Exekutivfunktionen (EF) umfassen eine Reihe von kognitiven Fähigkeiten, hierzu gehören Teile des Arbeitsgedächtnisses, die kognitive Flexibilität, eine zielorientierte Strategie zu planen und diese umzusetzen. Diese kognitive Fähigkeit ist die Vorraussetzung, in neuartigen Strukturen zurechtzukommen. Das kortikale Netzwerk, welches wesentliche Teile der Exekutivfunktionen ermöglicht, umfasst vor allem präfrontale Hirnareale (Dorsolateraler Prefrontaler Cortex) aber auch Bereiche der prämotorischen Rinde und des parietalen Cortex. Hier sind vor allem die präfrontalen Strukturen wichtig, aufgrund ihres Reichtums an Faserverbindungen in seinen Grenzen und in fast allen Regionen des Gehirns.


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11.12.2006