2 Patienten, Material und Methoden

↓35

2.1  Patientenkollektiv

Von April bis September 2002 wurden 34 Patientinnen mit Gestationsdiabetes und 32 Patientinnen ohne GDM, die zwischen 1996 und 2000 in der Klinik für Geburtsmedizin der Charité Campus Virchow Berlin entbunden wurden, schriftlich zur Teilnahme an dieser Studie aufgefordert. Die Einschlusskriterien waren die Entbindung innerhalb des oben beschriebenen Zeitraumes und Deutsch als Muttersprache, da die Tests für die Muttersprache evaluiert sind. Das Ausschlusskriterium bestand in einer zerebralen Vorerkrankung sowie zentral beeinflussender, medikamentöser Therapie. Für die Teilnahme erhielten die Patientinnen eine Aufwandsentschädigung in Höhe von 60 Euro. Die Finanzierung wurde durch die universitäre Forschungsförderung ermöglicht, und die Studie wurde von der Ethikkommission genehmigt. Die Einverständniserklärung wurde von jeder Patientin vor Durchführung des Testes unterschrieben.

Das Kollektiv besteht nur aus Patientinnen mit Deutsch als Muttersprache aufgrund der eventuellen Beeinträchtigung der Tests.

2.2 Testablauf

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Die Probandinnen erschienen zu zwei Terminen in der Klinik:

Beim ersten Termin wurden die neuropsychologische Testung und eine venöse Blutentnahme für die Messung der Insulin- und Kortisolkonzentration durchgeführt (30ml).

Der zweite Termin fand ca. eine Woche später statt. An diesem wurde der OGTT durchgeführt. So konnte verhindert werden, den Test im nüchternen Zustand der Patientinnen durchzuführen.

↓37

Zwischen den beiden Terminen sollten die Frauen drei Speichelproben (um 8, 16 und 22 Uhr) mittels Salivetten entnehmen und diese beim zweiten Termin mitbringen. Dies sind Wattestäbchen, die jeweils für 30 Sekunden im Mund gehalten werden, bis sie sich mit genügend Speichel vollgesogen haben.

Der Speichel beinhaltet freies, aktives Kortisol, dessen Konzentration unabhängig vom Speichelfluss ist. Der Kortisolspiegel im Speichel korreliert mit dem vorhandenen Anteil im Vollblut.

Ein Vorteil dieser Diagnostik liegt darin, dass die Speichelproben unter allen Umständen entnommen werden können, ohne dadurch auf den Tagesablauf beeinflussend zu wirken und so womöglich Stress auszulösen [Björntorp et al. 1999]. 115

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Diese werden zur Messung der Kortisolkonzentration und dessen Tagesverlauf verwendet. Sie können bis zu drei Jahre eingefroren aufbewahrt werden.

2.3 Zusammenstellung des Tests

Folgend werden alle Tests erläutert, die bei jeder Patientin durchgeführt wurden. Es wurde eine spezielle Auswahl an Tests getroffen, die möglichst viele Bereiche der kognitiven Leistung abdeckt. Der gesamte Durchgang dauerte ca. 90 Minuten pro Probandin.

Der in dieser Studie angewendete Test besteht aus 6 Untertests, die in ihrer Kombination so ausgewählt wurden, dass sie mit schon durchgeführten Studien verglichen werden können und möglichst viele unterschiedliche kognitive Leistungen abgedeckt werden können.

2.3.1  Rey's Auditory-Verbal Learning Test (RAVLT, nach Rey 1964):

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Eine Wortliste nach Art des „Rey Auditory Verbal Learning Test“ (CVLT) dient der Untersuchung der verbalen Lernfähigkeit.

In zufälliger Reihenfolge werden 15 Begriffe vorgelesen (Liste A). Die Lernkurve wird über fünf Durchgänge bestimmt. Durch Einfügen einer Störliste B kann die retroaktive Interferenz beim freien Abruf der Begriffe abgeschätzt werden. Die retroaktive Interferenz bedeutet eine Interaktion unterschiedlicher Lerninhalte: Die Wörter der Wortliste A sind schwerer abzurufen, wenn eine zweite Wortliste dazu gelernt wurde. Die retroaktive Interferenz ist weniger eine spezifische Gedächtnisfunktion als eine Aufmerksamkeitsleistung [Lezak 1983].

Nach jedem Vorlesen sollen möglichst viele Wörter direkt wiederholt werden, wobei die Reihenfolge der Wortwiedergabe keine Rolle spielt (Lauf 1-5).

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Im Anschluss wird eine zweite Wortliste (Liste B), aus anderen Wörtern bestehend, einmal vorgelesen (Lauf 6). Diese soll von der Probandin sofort wiederholt werden. Direkt nach der Wiederholung der Liste B soll Liste A, ohne sie den Probandinnen noch einmal vorzulesen, repetiert werden (Lauf 7).

Nach 30 Minuten, in denen die weiteren Tests durchgeführt werden, wird die Probandin dazu aufgefordert, Liste A einmal zu wiederholen. Sie wird vorher nicht noch einmal vorgelesen (Lauf 8).

Im Anschluss daran werden 50 Wörter vorgelesen, von denen 15 Wörter in der Liste A, 15 Wörter aus Liste B und 20 Wörter aus keiner der beiden vorgelesenen Listen vorkommen. Hier sollen die Wörter als bekannt oder unbekannt kategorisiert werden (Lauf 9).

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In den Läufen 1-7 werden das explizite Kurzzeitgedächtnis und der Lernzuwachs getestet. In Lauf 8 wird die aktive Wiedergabe (freie Reproduktion) getestet, welche eine Funktion des Langzeitgedächtnisses ist.

Im Lauf 9 wird vor allem die Rekognitionsleistung getestet (Reproduktion mit Abrufhilfe). Damit werden die unterschiedlichen deklarativen (syn. bewusst, explicit) Formen der Behaltensleistung des semantischen Gedächtnisses geprüft (entspricht dem Gedächtnis für geprüfte Fakten).

Dieser Test zeigt gute Ergebnisse in der Reproduzierbarkeit und wird durch seine einfache Handhabung gerne in der klinischen Routine angewendet [Delaney et al. 1992]. 116

2.3.2 Stroop Color Test (Dodrill's Format, Interferenz Test):

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Seit 1935 besteht dieser Test in verschiedenen Ausführungen. Er wurde von dem Medizinstudenten J.R. Stroop erfunden und ist einer der am weitesten verbreiteten Tests in der kognitiven Psychologie. Er entspricht der Testung kognitiver Flexibilität bzw. der Fähigkeit, die gewohnte Art zu Lesen gegenüber einer ungewohnten zu unterdrücken.

Der Test ist effektiv in der Unterscheidung zwischen gesunden- und zerebral beeinträchtigten Patienten [Spreen und Strauss 1998]. 117

Der Test besteht aus 176 Wörtern, bestehend aus den in Großbuchstaben gedruckten Worten „ROT“, „BLAU“, „GELB“ und „GRÜN“, die in 16 Reihen mit jeweils 11 Wörtern aufgelistet sind. Die Wörter sind in unterschiedlichen Farben gedruckt. Die jeweilige Druckfarbe (rot, blau, gelb, grün) des Wortes wird per randomisiertem Verfahren bestimmt und entspricht nicht der Wortbedeutung (das Wort ROTgedruckt mit grüner Tinte).

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Im ersten Durchgang des Testes sollen die gedruckten Wörter vorgelesen werden. Im zweiten Durchgang soll die jeweilige Farbe des Wortes genannt werden. Die Probandin soll in beiden Durchgängen innerhalb von 60 Sekunden so viele Wörter wie möglich nennen.

Der Testwert entspricht der Anzahl der gelesenen Wörter innerhalb der vorgegebenen Zeit. Berücksichtigt sind Fehler und repetierte Worte.

Die Darstellung dieser Aufgabe repräsentiert somit zwei unterschiedliche Stimuli, der eine ist die Darstellung der Farbe selbst und der andere ist die Assoziation von Farbe und Bedeutung des Wortes. Diese beiden Stimuli hemmen sich gegenseitig, dieses Phänomen drückt sich in der langsameren Ausführung im zweiten Durchgang aus.

2.3.3 Trail Making Test (TMT):

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Die visomotorische Koordination und Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit sowie die kognitive Flexibilität, zwischen Zahlen und Buchstaben zu wechseln, wurden mit dem TMT „Teil B“ überprüft [Spreen und Strauss, 1991]. Dabei handelt es sich um einen visuomotorischen Test, welcher sowohl ein visuelles Absuchen des Papiers nach dem jeweils nächsten Zielreiz, aber auch eine motorische Geschicklichkeit beim Zeichnen einer ungewohnten Figur prüft.

Beim TMT soll die Probandin Zahlen und Buchstaben abwechselnd miteinander in aufsteigender Reihenfolge mit einem Bleistift verbinden (A-1-B-2-C-3...). Die Zahlen sowie die Buchstaben sind zufällig über das Blatt verteilt. Die Zeit wird gestoppt und der Stift darf nicht vom Papier abgesetzt werden. Das Ergebnis entspricht den Sekunden, die dazu benötigt werden.

Dieser Test wurde an gesunden Probanden auf Reproduzierbarkeit und Validität geprüft und zeigte gute Ergebnisse unter Berücksichtigung des Alters und der Ausbildung [Amodio et al.2002, Giovagnoli et al. 1996].118 119

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Fehler während der Durchführung werden gegebenenfalls unmittelbar vom Versuchsleiter korrigiert.

Aufgrund der einfachen Durchführung und hohen Sensitivität bei schon milden zerebralen Schäden wird dieser Test häufig angewendet [Martin et al. 2003]. 120

Ein niedrigeres Testresultat spricht für eine bessere kognitive Leistung, das heißt, die Patientin benötigt bei einem niedrigeren Testergebnis weniger Zeit für die Bearbeitung der Aufgabe.

2.3.4 Missing Digit Test:

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Dieser Test untersucht das Arbeitsgedächtnis.

Neun Zahlen zwischen eins bis zehn erscheinen jeweils einmal im Sekundentakt ohne eine Reihenfolge auf dem Computerbildschirm. Die Aufgabe der Probandin liegt darin, zu erkennen, welche Zahl zwischen eins und zehn nicht darunter ist. Diese Aufgabe wird zehnmal wiederholt und jede Zahl wird einmal ausgelassen. Nach jedem Durchgang nennt die Probandin die fehlende Zahl.

2.3.5 Randomized Number Generation (RNG):

Hierbei wird die kognitive Flexibilität durch Unterdrückung gewohnter Reaktion, bzw. Zählweise und Monitoring über gesprochene Zahlen, bewertet.

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Die Probanden sollen 100 Zahlen zwischen eins und zehn in einem vom Computer vorgegebenen Takt (1 Hz, d.h. 1/Sekunde)) hintereinander nennen. Diese von der Probandin generierte Zahlenreihe soll einer zufälligen Reihenfolge unterliegen, möglichst ohne repetitive Muster (nicht wie z.B. 1,2,3...oder 2,2,2...).

Die Bewertung erfolgt nach der Nennung von eventuell generierten Zahlenreihen von mehr als sechs Ziffern, repetitiven Mustern oder gehäuft benutzten Zahlen.

Während der 1Hz Frequenz nehmen in diesem Test bilateral mehrere Hirnareale aktiv an der Zahlengenerierung teil, wie im fMRI (functional MRT) beobachtet werden konnte: Dorsolateraler präfrontaler Kortex, lateraler prämotorischer Kortex, inferiorer und superiorer parietaler Kortex sowie die zerebellaren Hemisphären [Daniels et al. 2003].121

2.4 Zusätzliche Diagnostik bezüglich depressiver Symptome

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Eine depressive Episode führt zum einen zu einer Reduktion kognitiver Fertigkeiten, auf der anderen Seite findet man bei einer Depression häufig eine Störung in hypophysären hormonellen Achsen, so dass eine Diagnostik bezüglich depressiver Symptome ein wichtiger Bestandteil dieser Studie ist. Diese Diagnostik wird durch zwei Selbstbeurteilungsbögen realisiert: Es werden das Beck’s Depressions Inventar und der SCL90 verwendet.

2.4.1  Beck Depression Inventar (BDI)

Das Beck-Depressions-Inventar ist ein seit den 60er Jahren national und international weit verbreitetes und in vielen klinischen Zusammenhängen erfolgreich eingesetztes Selbstbeurteilungsinstrument zur Erfassung des Schweregrades einer depressiven Symptomatik. Es entstand auf Grund klinischer Beobachtungen depressiver Patienten. [Richter et al 1998]. 122

Affektive Störungen, insbesondere eine klinisch relevante Depression, stellen einen wesentlichen Einflussfaktor für die kognitive Leistungsfähigkeit dar.

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Hier werden 20 Fragen gestellt, bei dem in einer graduellen Stufung Antworten vorgegeben sind. Diese Fragen gliedern sich in 2 Bereiche: Die Fragen A-O beziehen sich auf kognitiv-affektive Reaktionsmuster (z.B. traurige Stimmung, Selbstanklage, Pessimismus) und die Fragen P-S auf somatische Symptome (z.B. Schlafstörung, Appetitverlust)[Endler et al. 1999]. 123

Die Punktzahl der Fragen richtet sich nach der Ausprägung: 0 steht für schwache Ausprägung (wie z.B. „ich weine fast nie“) bis 3 Punkte („ich weine jetzt immer öfter“) für starke Ausprägung des jeweilig erfragten Symptoms. Die Intensitätsskalierung geschieht in Form von drei Aussagen zunehmender Schwierigkeit je Symptom. Die Bereiche werden getrennt voneinander addiert und miteinander verglichen.

Es soll die für die letzten 7 Tage am meisten zutreffende Antwort angekreuzt werden.

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Nach dem DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders- Fourth Edition, American Psychiatric Association, 1994) haben Frauen ein Risiko von 10- 25%, in ihrem Leben eine Depression zu entwickeln.

Im Review von Shenal et al. von 2003 wird dargestellt, dass nach heutiger Meinung die psychische Verfassung eine erhebliche Beeinträchtigung auf die kognitive Leistungsfähigkeit bzw. neuropsychologische Testung zeigt. 124

Einflüsse auf das Leistungsvermögen bei aufmerksamkeitsfordernden Aufgaben werden sowohl bei endogenen als auch nicht-endogenen Depressionsformen beobachtet. So beschreiben MacLeod und Mathews 125 eine beeinträchtigte Leistungsfähigkeit bei verschiedenen Gedächtnisstrategien bei depressiven Menschen.

2.4.2 SCL 90 (Symptom-Checkliste 90) [Hessel et al. 2001]126

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Dies ist ein etabliertes Selbstbeurteilungsinstrument für die Erfassung von psychischer Symptombelastung.

Der Test besteht aus 90 qualitativen Merkmalen, die verschiedene körperliche und psychische Beschwerden beschreiben. Die Probanden sollen auf einer fünfstufigen Skala, die von „überhaupt nicht“ (=0) bis „sehr stark“ (=4) reicht, angeben, wie stark sie in der letzten Woche unter diesen Symptomen gelitten haben. Die Fragen decken folgende Skalen ab: Somatisierung, Zwanghaftigkeit, Unsicherheit im Sozialkontakt, Depressivität, Ängstlichkeit, Aggressivität, phobische Angst, paranoides Denken, Psychotizismus.

2.4.3 Mehrfach-Wahl-Wortschatztest B ( MWTb, verbal IQ):

Bei diesem Test wird die verbale Intelligenz bewertet.

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In einer Auswahl von fünf Wörtern, wovon vier Phantasiewörter sind, soll die Probandin das richtige Wort als solches erkennen und markieren. Die Wortliste besteht aus 37 Zeilen mit jeweils fünf Wörtern. Die Geschwindigkeit wir hierbei nicht bewertet.

Beispiel für den MWT B Test:

Dekristib- Sekristib-Deskriptiv-Kriptiv-Dekris

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Die richtig markierten Wörter werden miteinander addiert und aus der Anzahl wird aus einer Normtabelle der verbale IQ festgelegt.

Für z.B. 30 von 37 möglichen Punkten beträgt der IQ 107 Punkte. Bei voller Punktzahl liegt der IQ bei 145 Punkten.

Diese Einschätzung der verbalen Intelligenz ist ähnlich wie die Erhebung des erreichten Schulabschlusses wichtig, um das Ausgangsniveau beider Gruppen bezüglich der Bildung zu erfassen und zu vergleichen. Der Prozentrang im MWTb korreliert gut mit der premorbiden Intelligenz, da der Wortschatz eine relativ robuste Fähigkeit ist, welche abgesehen von einigen neuropsychologischen Syndromen, wie zum Beispiel einem amnestischen Syndrom, lange stabil bleibt [Lehrl et al. 1995].

2.5 Erfasste demographische Patientendaten

↓54

Erfragt wurden folgende Parameter, die zum Ausschluss störender Faktoren (“Matching Parameter“) führen sollen und zum gezielteren Vergleich dienen:

Die Bildungsanamnese und berufsbezogene Daten sind die Vorraussetzung zur Objektivierung der Funktionsbeeinträchtigung.

2.6 Bestimmung der Laborparameter

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Die venöse Blutentnahme mit 30 ml Blutröhrchen (Braun) am Unterarm erfolgte nach der Durchführung des neuropsychologischen Tests.

2.6.1  Kortisolmessung im Serum:

Angewendet wurde das Radio-Immunoassay (Coat-A-Count Cortisol, PITKO1-3, 2004)) zur direkten quantitativen Bestimmung des Kortisol (Hydrocortison compound F)

2.6.2 Insulinmessung im Serum

Das Polypeptidhormon wurde mittels Radio-Immunoassay bestimmt (Bio Source INS-IRMA Europe S.A)

2.6.3 OGTT (oraler Glukosetoleranz Test)

↓56

Der oGTT wurde ca. eine Woche nach der Durchführung des neuropsychologischen Tests durchgeführt.

Die Patientinnen wurden zwischen 8 und 10 Uhr morgens im nüchternen Zustand einbestellt, d.h. die Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme in moderatem Maße war ihnen bis 20 Uhr des Vorabends erlaubt. Der Dreistundenwert wurde nicht berücksichtigt und die Kapillarblutentnahme erfolgte aus der Fingerbeere. Nach der Blutentnahme zur Nüchternblutzuckerbestimmung bekamen die Patientinnen 75 g- Oligosaccharide in 300 ml Flüssigkeit (Dextro O.G-T® , Boehringer Mannheim, 68298 Mannheim). Die Flüssigkeit sollte innerhalb fünf Minuten ausgetrunken werden. Nach 60 Minuten und nach 120 Minuten erfolgte die Blutzuckerbestimmung nach der Hexokinase-Methode.

Die Grenzwerte werden nach der Deutschen Diabetes Gesellschaft Leitlinie von 2001 beurteilt:

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Referenzbereiche bei kapillärer Blutentnahme und Vollblutglukosemesung nach Leitlinien der DDG 2001 (mit Verbess e rungen von 2004)*:

Tabelle 3: Blutglukose Grenzwerte nach DDG 2001

*diese Werte gelten nur bei der Durchführung mit qualitätskontrollierten Labormethoden

2.7 Statistik

2.7.1  Hardware

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Als Hardware diente der Computer PCG-Z1XMP mit einem Intel Pentium M- Prozessor 1,50 GHz

2.7.2 Software

Die Textverarbeitung wurde mit dem Betriebssystem Microsoft Windows XP Professional und Microsoft Office Word 2003 durchgeführt.

Die statistische Auswertung erfolgte mittels SPSS for Windows, Version 11,0 (SPSS GmbH Software, 81669 München, 2001)

2.7.3 Statistische Tests

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Zur Erhebung der Mittelwerte wurde der Median herangezogen.

Die Häufigkeitsunterschiede (Mediane) ordinaler Werte wurden mit Hilfe des Mann-Whitney-U-Test geprüft. Häufigkeitsunterschiede nominaler (kategorischer) Werte ( incl. Prozentangaben) wurden einzeln mit dem Chi-Quadrat Test nach Pearson auf Signifikanz geprüft. Eine Signifikanz wurde dabei angenommen, wenn die Irrtumswahrscheinlichkeit p<0,05 betrug.

Korrelationen wurden mit dem Pearson Test oder, wenn erforderlich, mit dem Spearman-Rho-Test errechnet.

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Die Lernkurvenanalyse wurde durch eine nicht-parametrische Analyse longitudinaler Daten mittels SAS berechnet (parameterfreie Varianzanalyse mit Messwiederholungen nach Brunner).

Die Lernzuwachsrate wurde mittels univariater Varianzanalyse mit Messwiederholungen (ANOVA with repeated measurements) berechnet.


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11.12.2006