Diskussion

4.1  Einführung und Fragestellung

↓95

Zahlreiche Studien belegen einen Zusammenhang zwischen einer gestörten Glukosetoleranz und einer Einbuße kognitiver Fertigkeiten, wenngleich die genauen Mechanismen dieses Zusammenhanges nicht klar sind. Bei einer sehr großen Anzahl der Bevölkerung (ca. 6 Mio. in den USA) finden sich teilweise nicht diagnostizierte Kohlenhydratstoffwechselstörungen unterschiedlicher Genese; das vollständigere Verständnis der zerebralen Auswirkung ist demnach sehr wichtig für eine eventuell daraus resultierende, bessere Prävention [Kenny et al. 1995]. 129

Weiterhin entwickeln statistisch über 33 % aller Frauen ab dem 65. Lebensjahr eine Demenz und noch mehr zeigen eine milde Form der kognitiven Einschränkung (MCI, Mild Cognitive Impairment) [Ott et al. 1998]. 130

↓96

Eine Vielzahl von pathophysiologischen Vorgängen können einen Zusammenhang zwischen IGT /Diabetes mellitus und Demenz erklären.

In neuropsychologischen Tests konnten die Veränderungen unter diesen pathogenen Umständen objektiviert werden. Wenige Studien haben den Zusammenhang einer milderen Form der Blutglukosealteration und einer daraus eventuell resultierenden kognitiven Einschränkung dargestellt [Yaffe et al. 2004].

Gestationsdiabetes gehört mit der Prävalenzrate von 1 bis12 % zu den häufigsten Erkrankungen während der Schwangerschaft.

↓97

Diese häufig ungenügend behandelten Patientinnen haben ein signifikant erhöhtes Risiko, später eine eingeschränkte Glukosetoleranz oder einen manifesten Typ-2-Diabetes mellitus zu entwickeln.

Mit dieser Studie konnte der Zustand des Glukosemetabolismus der Patientinnen 5,5 Jahre nach der Schwangerschaft sowie eine damit verbundene eventuelle kognitive Leistungsveränderung dargestellt werden.

Aus der geschilderten Arbeit lässt sich ableiten, dass Glukosekonzentration, Hyperinsulinämie und Hyperkortisolämie zu Störungen im metabolischen Bereich, bei neuropsychologischen Funktionen (wie z.B. Langzeit- sowie Kurzzeitgedächtnis) und bei psychiatrischen Variablen führen können.

↓98

Wir erwarten daher bei unserer untersuchten Gruppe:

auf metabolischer Ebene (Haupteffekte):

↓99

auf neuropsychologischer Ebene (Haupteffekte):

auf neuropsychologischer Ebene (Haupteffekte):

↓100

4.2 Alter, BMI, Gewichtszunahme

Entgegen der bisherigen Ansicht [Lauenborg et al. 2004] konnte bei uns kein signifikant erhöhter BMI Index in der Gruppe der Gestationsdiabetikerinnen beobachtet werden. In den Gruppen findet sich ein Mittelwert von 25,3kg/m2 in der Kontrollgruppe und 25,5 kg/m2 in der GDM-Gruppe.

Diese Beobachtung widerspricht der Aussage der Studie von Vanhanen et al., in der die IGT-Patientinnen einen signifikant höheren BMI aufweisen als die NGT-Probandinnen. Hier jedoch galten noch die veränderten Blutglukosegrenzwerte der WHO von 1985, die zu dieser Zeit höher gestuft waren. Heute sind die Werte aufgrund der zunächst unterschätzten Konsequenzen bei schon niedrigeren Glukosewerten von WHO und DDG 2001 nach unten korrigiert worden. Ein weiterer Grund für die genannten Unterschiede könnte auch auf dem Beobachtungszeitraum beruhen. Die vorliegende Studie untersucht Patientinnen 5 Jahre postpartum.

↓101

Es wäre als plausibel anzunehmen, dass in diesen Jahren der BMI postpartum abfällt.

Ähnliche BMI-Werte wie in unserer Studie wurden jedoch auch bei post-GDM-Patientinnen festgestellt [Ryan et al. 1995] 131, womit die Beobachtungen der vorliegenden Studie unterstützt werden. Der BMI spiegelt nur den Zusammenhang zwischen der Körpergröße und dem Körpergewicht wider und trägt z.B. der Art der Fettverteilung im Köper nicht Rechnung. In kommenden Studien sollte dieser Aspekt berücksichtigt werden.

4.3 Laborchemische Ergebnisse

4.3.1  Glukosetoleranz

Die meisten Studien über glukose-assoziierte, kognitive Leistungsverminderungen beziehen sich auf Glukosewerte, die einem manifesten Diabetes mellitus entsprechen [Strachan et al. 1997]. Keine Patientin der getesteten Gesamtgruppe gehört zu diesen Patientinnen.

↓102

In der gesamten Studienpopulation gibt es 14 Patientinnen, die mit einem oGTT 2'-Wert von >140 mg/dl in die Klasse der IGTs einzuordnen sind. In dieser Population lassen sich in der Auswertung keine signifikanten Unterschiede in der kognitiven Leistungsfähigkeit im Vergleich zur Kontrollgruppe feststellen.

Innerhalb der GDM-Gruppe ist die Entwicklung zu einer IGT bei 34,4 % der Patientinnen gemessen worden, einem im Vergleich zu schon vorhandenen Studien erwarteten Prozentsatz.

Als Vergleich dazu wurde die Entwicklung zu einer IGT bei 27 % der Patientinnen nach 9,8 Jahren in einer neuen, umfangreichen Studie (N=481) beobachtet [Lauenborg et al. 2004].

↓103

Zu berücksichtigen ist bei unseren Werten die Möglichkeit einer kurzfristigen Blutzuckerschwankung als transientes Phänomen, das sich in einem pathologischen oGTT ausdrücken kann.

Die fehlende, klare Einschränkung der kognitiven Leistung je nach Glukosewert unserer Patientinnen entspricht dem Befund von Kanaya et al. (2004), der in ähnlichen neuropsychologischen Tests ebenfalls lediglich schlechtere Ergebnisse bei den Patientinnen zeigte, die an Typ-2-Diabetes mellitus erkrankt sind. Bei IGT-Patientinnen ergaben diese durchgeführten Tests ebenfalls keine eindeutigen Befunde.

4.3.2 Insulin

In der GDM-Gruppe sowie in der Gruppe mit einer IGT konnte eine höhere Insulinkonzentration gemessen werden. Der Unterschied zwischen der IGT-Gruppe und der NGT-Gruppe ist hier signifikant.

↓104

Mit einem um 56 % erhöhten Wert steht das Insulin am meisten mit einem erhöhten oGTT 2' im Zusammenhang. Beim oGTT nü und oGTT 1' fallen die Unterschiede geringer aus (14,7 % und 8,6 %). Dieses bestätigt eine ähnliche Beobachtung, in der post-GDM-Patientinnen höhere Insulinspiegel aufweisen. Eine weitere Untersuchung bestätigt höhere Insulinwerte bei IGT-Patientinnen nach WHO Grenzwerten von 1985 [Vanhanen et al.1998, Xiong et al. 1999].

In der vorliegenden Studie hatten nur 10 % der Frauen einen IGT, und somit ist ein statistisch sinnvoller Vergleich mit den Kontrollen nicht durchführbar.

Der höhere Insulinspiegel in der IGT-Gruppe bestätigt die allgemein bekannte Pathophysiologie der zugrunde liegenden Hyperglykämie mit gleichzeitig auftretender Insulinresistenz.

↓105

Wie in der Einleitung geschildert, ist der Einfluss von Insulin auf die Kognition noch nicht umfassend geklärt. Wir fanden keine Veränderung kognitiver Leistungen durch Insulin. Im Vergleich zu den Vorarbeiten muss aber berücksichtigt werden, dass zahlreiche Variablen Testergebnisse beeinflussen und die Studien zu diesem Thema nicht ausreichend miteinander vergleichbar sind. Vor allem das Alter, welches mit zahlreichen Cofaktoren wie Morbidität, Medikamenteneinnahme, mikrovaskulärer Schädigung des Gehirns und physiologischen Alterungsprozessen einhergeht, macht diese Studien untereinander schwer vergleichbar. Die vorliegende Studie zeigt bei einer jungen Patientengruppe keine Beziehung zwischen Insulinmenge und kognitiven Fertigkeiten. Die schon vorhandenen Studien beziehen sich auf ältere Menschen, Männer oder auf Patienten mit einem Morbus Alzheimer und sind damit nicht direkt mit den vorliegenden Ergebnissen vergleichbar [Biessels et al. 2004, Convit et al. 2003, Craft et al. 1999, Gispen und Biessels 2000, Kern at al. 2001, Vanhanen et al. 1998].

4.3.3 Kortisol

Die Gruppen haben unabhängig von ihrer Grunderkrankung (GDM) ähnliche Kortisolwerte. In der Kontrollgruppe weisen vier Patientinnen einen erhöhten Kortisolwert auf und in der GDM-Gruppe lediglich zwei. In der Gesamtgruppe unterscheiden sich die Kortisolwerte - wie erwartet - je nach Blutzuckerkonzentration. Bei jedem pathologisch erhöhten oGTT-Wert sind die durchschnittlichen Kortisolwerte ebenfalls erhöht. Hierbei ist zu bemerken, dass die Anzahl der Patientinnen mit höheren Blutzuckerwerten klein ist und daher die Ergebnisse trotz stark variierender Mittelwerte keine Signifikanz zeigen.

Der Kortisolwert bei erhöhtem oGTT nü und oGTT 2' liegt um 27 % bzw. 22,1 % höher. Bei Patientinnen mit lediglich einem hohen oGTT 1' liegt der Wert bei einem höheren Glukosewert paradoxerweise um 32 % niedriger. Diese Beobachtung bestätigt die überwiegend publizierte Meinung, dass eine Hyperglykämie meist zu einem veränderten Kortisolmetabolismus mit gesteigerter Kortisolsensitivität und -konzentration führt. Die Frage ist, ob die Beeinflussung des Kortisolmetabolismus auch die Glukoseutilisation positiv beeinflussen kann. Es gibt dazu noch keine eindeutigen Forschungsergebnisse [Andrews et al. 2002]. 132

↓106

Bei der Aufteilung der Kortisolkonzentrationen in erhöhte Werte und Normalwerte zeigen 6 Probandinnen aus der Gesamtgruppe (10,3 %) höhere Werte.

In dieser Gruppe findet sich ein erhöhter Insulinspiegel, was mit dem Befund von Craft et al. übereinstimmt, in dem Insulin- und Kortisolkonzentrationen positiv korrelieren [Craft et al. 1999].

In den neuropsychologischen Tests können bei erhöhten Kortisolwerten vor allem schlechtere Ergebnisse im Verbal IQ, in der Symptom-Checkliste und im TMT beobachtet werden. Dieses bestätigt teilweise die Beobachtungen, in denen erhöhte Kortisolwerte mit einer verminderten zerebralen Glukoseutilisation [de Leon et al. 1997] zusammenhängen. Weiterhin gibt es Anhaltspunkte für den Zusammenhang von depressiver Symptomatik und erhöhten Kortisolwerten [Erlanger et al. 1999, Varghese und Brown 2001]. 133 134

↓107

Jedoch sind in der vorliegenden Studie bei keinem der oben beschriebenen Ergebnisse signifikante Unterschiede nachweisbar, und in fast allen übrigen durchgeführten neuropsychologischen Tests sind ebenfalls keine bemerkenswerten Unterschiede messbar. Natürlich ist hier die unterschiedliche Gruppengröße ein stark beeinflussender Faktor.

4.4 Neuropsychologische Testergebnisse

Die Testung der Patientinnen hat im Durchschnitt 5,6 Jahre nach der letzten Entbindung und somit nach der Erkrankung an einem Gestationsdiabetes stattgefunden.

Auswirkungen der Hyperglykämie seit Beginn wurden in bisherigen Studien vor allem in Bezug auf den Typ-1- und Typ-2- Diabetes mellitus dargestellt. Die vorliegende Arbeit prüft erstmals, ob ein GDM oder eine IGT nach einer Schwangerschaft zu einer kognitiven Dysfunktion führt. Die Zeiträume, in denen kognitive Veränderungen aufgrund von Hyperglykämie detektiert werden, variieren und sind bei älteren Menschen mindestens 4 Jahre nach einem Erkrankungsbeginn nachgewiesen worden [Kanaya et al. 2004, Convit et al. 2003]. Wie lange und in welchem Ausmaß eine diabetische Stoffwechselstörung vorliegen muss, damit es zu einer kognitiven Dysfunktion kommt, ist noch nicht bekannt.

↓108

In der Studie von Kanaya et al. (2004) wurden Frauen im Alter zwischen 42 und 89 Jahren in drei Gruppen (normale Glucosetoleranz, gestörte Glucosetoleranz und diabetische Stoffwechselsituation) eingeteilt und über 4 Jahre beobachtet. Die in der Studie durchgeführten, neuropsychologischen Tests waren deutlich weniger ausführlich als in der vorliegenden Studie. Kanayas Arbeit zeigte schlechtere Ergebnisse nur bei Patientinnen mit einer diabetischen Stoffwechsellage; diese Patientinnen hatten eine geringere Sprachgewandheit. Wie in der vorliegenden Studie zeigten sich bei Kanaya keine Unterschiede zwischen den Gruppen NGT und IGT. In der vorliegenden Arbeit wurde die Sprachgewandheit nicht berücksichtigt. Wie Kanaya haben wir jedoch ebenfalls Tests verwendet, die spezifisch auf Exekutivfunktionen und Gedächtnis abzielen.

Zusammenfassend fanden beide Studien (Kanaya und die vorliegende Arbeit) keine kognitiven Leistungseinbußen bei Frauen mit einem IGT im Vergleich zu Frauen mit einem NGT.

Der Altersdurchschnitt aller Probandinnen in der vorliegenden Studie liegt bei ca. 31 Jahren und ist im Vergleich zu bisherigen Studien als niedrig einzustufen. Das mittlere Alter unterscheidet sich in den Gruppen nicht wesentlich. Studien, in denen die IGT signifikante Auswirkungen auf die kognitive Leistung zeigt, schlossen stets Patientinnen in der zweiten Lebenshälfte ein. In der Studie von Convit et al. (2003) wurden Patientinnen zwischen 42-89 Jahren getestet und bei Kanaya et al. waren alle Probandinnen älter als 65 Jahre, was ein weit höheres Durchschnittsalter als in unserer Studie ist.

↓109

Das Alter beeinflusst den kognitiven Leistungsabfall, der durch den geringen Alterdurchschnitt in der vorliegenden Studie eine zu vernachlässigende Größe ist, bei vergleichbaren Studien aber eventuell beeinflussend wirkt.

4.4.1  RAVLT

Keine der Zielvariablen des RAVLT zeigt einen signifikanten Unterschied in den Gruppen. Die Läufe 1 bis 5 entsprechen eher den Leistungen des Kurzzeitgedächtnisses. Hier gibt es aus testpsychologischer Sicht Überschneidungen zum Missing Digit Test, welcher ebenfalls keine signifikanten Unterschiede zeigt. Der Lauf 7 spiegelt eher aufmerksamkeitsspezifische Leistungen wider (proaktive Interferenz) und zeigt auch keine Unterschiede. Der Lauf 8 (freie Reproduktion) ist ein sehr sensitiver Marker für eine Gedächtnisstörung [Lezak 1983], da ohne externe Hilfestellung die zuvor gelernten Wörter nach einem Zeitintervall von 30 Minuten frei reproduziert werden müssen. Wenn Gedächtnisstörungen manifest werden, sollte dies in diesem Lauf deutlich werden. Es fanden sich bei uns keine signifikanten Unterschiede, welche den negativen Einfluss eines GDM oder einer IGT unterstreichen würden. Im Lauf 9 (cued recall) wird das passive Wiedererkennen eines gelernten Begriffes geprüft. Dies ist deutlich leichter für die Probandinnen als der freie Abruf. Auch in dieser Testphase fanden sich keine Unterschiede bei den Gruppenvergleichen zwischen GDM und Kontroll sowie IGT und NGT.

Folgende Vorstudien fanden einen Zusammenhang zwischen IGT und Gedächtnisleistung [Elias et al. 1997, Kanaya et al. 2004, Vanhanen et al. 1998]. Kanaya et al. fanden bei drei kognitiven Tests (TMT, Verbal IQ und Mini Mental State Examination) eine signifikante Verschlechterung vor allem der verbalen Fähigkeiten über einen Zeitraum von vier Jahren unter 1000 weiblichen Patientinnen mit einem IGT oder einem manifestem Typ-2-Diabetes mellitus.

↓110

In der Studie von Vanhanen et al. wurde in der NGT-Gruppe im Gegensatz zu der IGT-Gruppe ein besseres Ergebnis im Bereich des Langzeitgedächtnisses als einziger signifikanter Unterschied gemessen. Korrelationen zwischen Kortisolspiegel und Gedächtnisleistung wurden in folgenden Studien gemessen [Sandeep et al. 2004, Seeman et al. 1997]: In der Studie von Seemann et al. konnte bei Frauen zwischen 70 und 79 Jahren in einem follow-up nach 2,5 Jahren eine Langzeitgedächtniseinschränkung bei hoher Kortisolkonzentration beobachtet werden. Hier ist jedoch der Faktor Alter eine wichtige Einflussgröße. In der vorliegenden Studie ist dieser Faktor nicht so immanent, da unsere Patientinnen deutlich jünger waren.

Strachan et al. stellen hingegen in einer Zusammenfassung fest, dass in 11 von 19 Studien das Gedächtnis unter hohen Blutglukosespiegeln (IGT, DM) beeinträchtigt ist. In der umfangreichen Studie von Lindeman et al. konnte bei 883 Probanden ebenfalls keine signifikante Gedächtnisverschlechterung bei Vorliegen einer IGT oder Typ-2-Diabetes mellitus gemessen werden [Lindeman et al. 2001]. 135 Das Durchschnittsalter lag in dieser Studie bei über 65 Jahren und damit weit über dem unserer Patientengruppe. Die Kriterien einer Diabeteserkrankung entsprachen denen, die von uns angewendet wurden. Eine IGT wurde bei Lindemann et al. bereits definiert, wenn der Nüchternblutglukosewert über 126 mg/dl lag.

Zusammenfassend kann man für diese Testergebnisse festhalten, dass der RAVLT ein sehr sensitiver und im Vergleich zu den üblicherweise benutzten Tests sehr ausführlicher Test zur Prüfung von Gedächtnisfunktionen ist. In der vorliegenden Studie konnten dennoch keine Unterschiede gezeigt werden. Bei diesem Ergebnis ist die Beeinflussung durch mögliche Kovariablen wie Alter, Medikamenteneinnahme, Hypertonie u.a. zu berücksichtigen. Die 0-Hypothese, dass sich eine Gedächtnisstörung in der GDM-Gruppe aus den o.g. theoretischen Überlegungen zeigen könnte, wurde damit nicht bestätigt. Die vorliegende Studie hat gegenüber den genannten Untersuchungen den klaren Vorteil, dass Alter und damit eine Reihe von Faktoren wie z.B. Medikamenteneinnahmen und zerebrovaskuläre Erkrankungen keine relevanten Störgrößen sind.

4.4.2 Stroop Color Test

↓111

Der Stroop-Test untersucht Exekutivfunktionen. Interessant bei diesem Test ist, überprüfen zu können, ob der Proband irrelevante Informationen unterdrücken bzw. gewohnte Leseweisen ablegen kann. In den Analysen der vorliegenden Studie findet sich kein Unterschied zwischen IGT und NGT, aber auch nicht zwischen GDM-Gruppe und deren Kontrollen. Die Antwortinhibition wird über ein exekutives Netzwerk vermittelt, welches den präfrontalen Kortex (Brodmann Area 9 und 47), den anterioren cingulären Kortex und auch den parietalen Kortex mit einschließt. Darüber hinaus findet sich eine Aktivierung in subkortikalen Strukturen wie den Basalganglien [Leung et al. 2000]. 136 Unsere Ergebnisse zeigen auf der Verhaltensebene, dass diese Strukturen in ihrer Funktionsweise auch bei erhöhten Blutzuckerkonzentrationen erhalten bleiben.

4.4.3 TMT B

In unserer Studie besteht kein signifikanter Unterschied zwischen der GDM-Gruppe und der Kontrollgruppe. GDM; Kontroll (in Sekunden): 72,3+/-18; 73,6+/-25 und einem höheren Median von 71,5 (42-110); 70 (30-165). Dieses entspricht p=0,94.

Die IGT-Patientinnen zeigen ein schlechteres Testergebnis; die Werte zeigen keine lineare Korrelation mit den Blutglukosewerten (70,7 sek. Kontroll zu 80,1sek. IGT). Hier ist bei p=0,4 trotz des numerischen Unterschiedes keine Signifikanz feststellbar.

↓112

Die fehlende Signifikanz der Testergebnisse im TMT bestätigt auch nach der Einteilung in Gruppen nach IGT/NGT die Studie von Vanhanen et al. In dieser Studie wurden 980 Probanden im Alter von durchschnittlich 73 Jahren in zwei Gruppen (NGT und IGT) eingeteilt und im follow-up über 3,5 Jahre beobachtet. Im Test von Vanhanen et al., welcher mit unserem TMT vergleichbar ist, fand sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Es wurde sogar zusätzlich eine Modifikation des TMT (Teil A) durchgeführt, bei der sich ebenfalls kein Unterschied zwischen den Gruppen fand. Weiterhin konnte festgestellt werden, dass die Testwertunterschiede in der Gruppe der männlichen Probanden größer als in jener der weiblichen Probandinnen waren.

Die Beobachtung stimmt des Weiteren mit dem Ergebnis der bereits erläuterten Studie von Kanaya et al. (2004) überein, in der in einer Vierjahresstudie und bei einem älteren Patientenklientel im TMT-Test ebenfalls keine korrelativen Befunde in Bezug auf den Blutglukosewert festzustellen waren.

Die durchschnittliche Leistung unserer Patientinnen liegt unterhalb der bei Spreen und Strauss angeführten Normwerte dieser Altersklasse von 64, 0 +/- 23 [Spreen und Strauss 1998].

4.4.4 Missing Digit Test

↓113

Der Missing Digit Test wurde in die Testreihe aufgenommen, um das Arbeitsgedächtnis der Probandinnen zu prüfen. Auch die weiteren Tests mögen zwar eine Arbeitsgedächtniskomponente aufweisen, so z.B. die ersten 5 Läufe des RAVLT und Teile des RNG, doch diese Tests untersuchen vornehmlich andere kognitive Eigenschaften wie z.B. Gedächtnis (RAVLT) oder Exekutivfunktionen (RNG). Unterschiede in den genannten Gruppen konnten im Missing Digit Test nicht gefunden werden. In funktionellen Aktivierungsstudien findet sich eine signifikante Aktivierung im dorsolateralen, präfrontalen Kortex [Petrides et al. 2002]. 137 Diese Struktur ist Teil des exekutiven Netzwerkes.

4.4.5 RNG

Die Ergebnisse beim randomisierten Generieren von Zahlen zeigten weder beim GDM noch beim IGT im Gruppenvergleich zu den gesunden Kontrollen einen signifikanten Unterschied. Da die Zähl-Scores ein empfindliches Maß für Störungen in den Exekutivfunktionen sind, wurde der RNG-Test gewählt. Die Zähl-Scores lagen in allen untersuchten Gruppen tief. Hierbei können die höheren Testwerte in einer Studie von Daniels et al., in der dieser Test an gesunden Probanden durchgeführt wurde, mit unserer Studie verglichen werden [Daniels et al. 2003, Strenge und Bohm 2004]. 138 Diese niedrigen Ergebnisse unterstreichen eine kompetente Unterdrückung der Zählgewohnheit der Probandinnen. Der RNG-Index (0-1) beschreibt die Zufälligkeit der Zahlenserie; Cs1 und Cs2 beschreiben die Tendenz, in einer aufsteigenden/absteigenden Reihenfolge zu zählen; der RNG-Score ist die Summe von Cs1 und Cs2. Je höher die Werte sind, desto schwerer fällt es den Probandinnen, eine Zählgewohnheit zu unterdrücken. Bei zahlreichen neurologischen Erkrankungsbildern (z.B. Morbus Parkinson, Alzheimer, Frontallappenschäden) findet sich als eine Störung, diese Zählgewohnheit zu unterdrücken [Horne et al. 1982, Spatt und Goldenberg 1993]. 139 140 Vor allem Erkrankungen des dorsolateralen, präfrontalen Kortex, des lateralen, prämotorischen Kortex, des inferioren und superioren, parietalen Kortex sowie der zerebellaren Hemisphären sind mittels dieses Tests detektierbar.

4.5 Psychiatrische Testergebnisse

4.5.1  Beck-Depression-Inventar

Im Selbstbeurteilungsbogen des Beck-Depression-Inventars gab es keine signifikanten Veränderungen, weder in den somatischen noch in den kognitiv-affektiven Bereichen. Man kann daraus schließen, dass die metabolischen Veränderungen, welche den GDM betreffen, keine richtungsweisenden Veränderungen in der Selbstbeurteilung auf den psychiatrischen Skalen in Bezug auf depressive Symptome hatten. Andererseits ist es wichtig, auszuschließen, dass sich in einer der Untersuchungsgruppen signifikant mehr Frauen mit Symptomen einer Depression befanden, da sich dies auf die neuropsychologischen Testergebnisse, aber auch auf die Kortisolkonzentration auswirken könnte.

↓114

Eine diagnostizierte, manifeste Depression hat einen großen Einfluss auf kognitive Leistungen. Somit war es wichtig, in den untersuchten Gruppen depressive Symptome abzubilden und zu vergleichen, was anhand des Beck-Depression-Inventares gemessen wurde.

Ob eine manifeste Depression vorliegt, kann aber effizienter anhand von Gesprächen und Untersuchungen von spezialisierten Fachkräften diagnostiziert werden. Daher ist die normierte Beurteilung einer Depression teilweise eingeschränkt.

Bestätigend ist die Studie von Yaffe et al.: Hier konnte ein signifikanter Unterschied in der Depressionsskala in den unterschiedlichen Glukosetoleranzgruppen beobachtet werden (NGT, DM, IGT). Es wurde jedoch eine andere Depressionsskala benutzt (Geriatric Depression Scale) bei einem insgesamt höheren Durchschnittsalter von über 50 Jahren.

↓115

Weiterhin ist das Risiko, eine manifeste depressive Verstimmung zu erleiden umso größer, je älter die Population ist. Beim Durchschnittsalter von 31 Jahren bei unseren Patientinnen ist das Risiko in diesem Kontext als relativ gering einzuschätzen [American Psychiatric Edition, 1994].

Im Review von Richter et al. (1998) wurde der Nachteil diskutiert, dass der Test geringe Validität der Ergebnisse bei einzeitiger Testung aufweist. Diese Testung wurde in unserer Studie angewendet.

4.5.2 Symptom-Checkliste 90 (SCL)

In der Symptom-Checkliste, die die psychische Symptombelastung erfasst, lassen sich Unterschiede sowohl in der GDM-Gruppe als auch in der IGT-Gruppe beobachten (55 % und 27,3 %).

↓116

Diese Gruppen, in denen durchschnittlich höhere Blutglukosewerte vorhanden sind, zeigen einen höheren Wert und damit eine stärkere Ausprägung der Symptombelastung.

Es kann kein Vergleich mit anderen Studien anhand des Tests gemacht werden, da er noch nicht im gleichen Kontext angewendet wurde.

Das Testergebnis stimmt jedoch mit der Aussage überein, dass eine psychische Beeinträchtigung mit chronischer Hyperglykämie im Zusammenhang steht.

↓117

Allerdings wird im Zusammenhang dieser Testart die Kritik angebracht, dass der Test sich nicht durch ausgeprägte Validität auszeichnet. Es werden des Weiteren sehr viele Bereiche bzw. Symptome in einem Test abgedeckt, deren Zusammenfassung in einem Ergebnis fragwürdig erscheint. Ein weiterer Kritikpunkt besteht in der fehlenden Normierung der SCL-90 durch eine repräsentative Bevölkerungsstichprobe [Hessel et al. 2001].

4.5.3 Mehrfach-Wahl-Wortschatz-Test/ Verbal IQ

Der MWT B (Mehrfach-Wahl-Wortschatz-Test B) korreliert signifikant mit dem prämorbiden IQ [Lehrl et al. 1995]. Der Wortschatz korreliert mit der „kristallinen Intelligenz“, was zum Ausdruck bringen soll, dass Intelligenz kein starres Gefüge einer Anlage ist, sondern aus mehreren Komponenten („kristallinen und flüssigen“) besteht. In dieser Studie wurde dieser Test benutzt, um zu prüfen, ob beide Gruppen (GDM und Nicht-GDM) eine vergleichbare kristalline Intelligenz besitzen. Da beide Gruppen sich in diesem Test nicht signifikant unterscheiden, ist davon auszugehen, dass die prämorbiden Fertigkeiten bei beiden Gruppen gut vergleichbar sind. Diese Testung war wichtig, um zu gewährleisten, dass ein einheitliches Bildungsniveau vorliegt und Unterschiede in den weiteren neuropsychologischen Testergebnissen nicht die Folge ungleich vorgebildeter Untersuchungsgruppen sind.

4.6 Konsequenzen der neuropsychologischen und psychiatrischen Testergebnisse

4.6.1  Bezogen auf den Gestationsdiabetes

Eine IGT findet sich noch bei 34,4 % der Patientinnen nach einem GDM, auf metabolischer Ebene müssen hier also Patientin und Arzt wachsam bleiben. Diese Studie belegt, dass hinsichtlich affektiver Störungen nach einem Zeitraum von 5 Jahren postpartum keine Pathologika zu erwarten sind, wenngleich diese durch metabolische Störungen durchaus theoretisch existent sein könnten. 5 Jahre nach einem GDM finden sich keine kognitiven Defizite. Dies ist eine wichtige Information für den Gynäkologen für die adäquate und umfassende Beratung der betroffenen Patientinnen in Bezug auf die Risiken ihrer Erkrankung.

4.6.2 Bezogen auf psychiatrische und kognitive Störungen bei einer IGT

↓118

In diesem Modell des IGT finden sich keine psychiatrischen und keine kognitiven Störungen. Dieser Befund entspricht einer umfangreichen Studie von Lindeman et al., in der 883 männliche und weibliche Probanden mit IGT oder Typ-2-Diabetes mellitus und einem jeweils durchschnittlichen Alter von über 65 Jahren auf kognitive und psychiatrische Beeinträchtigungen getestet wurden. Auch hier konnten keine Unterschiede in Gedächtnisleistung und visomotorischen Tests gemessen werden. Die vorliegende Arbeit unterscheidet sich von Vorarbeiten wie von der von Lindeman et al. durch den niedrigen Altersdurchschnitt, die ledigliche Testung weiblicher Probandinnen, die Länge/Qualität der Stoffwechselstörung und die unterschiedlichen Testbatterien [Strachan et al. 1997, Lindeman et al. 2001].

Durch die Anwendung einer umfangreichen Testfolge kann davon ausgegangen werden, dass unsere Werte eine gute Repräsentationskraft durch ein breites Untersuchungsspektrum aufweisen. Der Bereich, der in Vorarbeiten als hauptsächlich beeinträchtigt gilt, ist das verbale Gedächtnis.

Diese kognitive Fähigkeit wurde hier durch lange Wortreihen im Gedächtnistest (Abfragen von 15 Wörtern im Vergleich zu dem meist überprüften Erinnern von lediglich drei Wörtern über fünf Minuten oder lediglich 10 Wörtern wie bei Vanhanen et al.) im ausreichenden Maße überprüft [Strachan et al. 1997].

4.7 Neuropsychologie von endokrinen und metabolischen Funktionen

↓119

Hormone interagieren mit dem Zentralen Nervensystem und beeinflussen daher auch Verhalten und Kognition. Eine Vielzahl von Hormonen wird in der heutigen Forschung auf ihren Einfluss auf das zentrale Nervensystem überprüft. Im Review von Erlanger et al. werden viele Hormone beschrieben, die nachweisliche Effekte auf kognitive Fähigkeiten (Lernen, Gedächtnis, Konzentration, Verbal-IQ, Stroop, TMT u.a.) und auf das psychische Befinden haben. Teilweise unterliegen psychische Schwankungen auch regelmäßigen Hormonezyklen (Gonadotrope Hormone, Östrogen, Progesteron) [Erlanger et al. 1999]. In der vorliegenden Studie wurden Kortisol und Insulin gemessen, die Auswirkungen eventueller Konzentrationsunterschiede weiterer Hormone wurden jedoch nicht einbezogen. In ähnlichen, zukünftigen Studien sollte dieses berücksichtigt und ein möglichst großes Spektrum an Hormonen einbezogen werden, um noch präziser beobachten zu können. In unserer Studie gehen wir davon aus, dass die Werte der Normalverteilung unterliegen.

Das Metabolische Syndrom führt in seiner Gesamtheit sowie in seinen Einzelfaktoren (Hypertonie, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Dyslipidämie) zu einem Abfall der kognitiven Leistung. Durch die Nichterfassung aller Faktoren bei unseren Probandinnen kann eine eventuelle Beeinflussung durch diese Störfaktoren nicht ausgeschlossen werden [Kuusisto 1993, Kumaria et al. 2000].141

Als exogene Störfaktoren bei der Beeinflussung der Blutglukosewerte, die in diesem Zusammenhang zu berücksichtigen sind, handelt es sich um äußere Faktoren wie Medikamenteneinnahme (z.B. orale Kontrazeptiva, Diuretika, β-Blocker), Duodenalulzera, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie, unterschiedliche Kohlenhydratzufuhr an den vorausgehenden Tagen sowie körperliche und psychologische Belastung.


ZUSAMMENFASSUNG

↓120

Einleitung

Häufig leiden Frauen mit vorhergehendem Gestationsdiabetes unter langfristigen metabolischen Störungen im Sinne einer eingeschränkten Glucosetoleranz (definiert durch einen oGTT 2'-Wert von >140 mg/dl und < 200 mg/dl), einem manifesten Typ-2-Diabetes mellitus oder einer Hyperinsulinämie.

Langfristige Kohlenhydratstoffwechselstörungen, die eine chronische Hyperglykämie verursachen, können zu kognitiven Defiziten in verschiedenen neuropsychologischen Tests führen.

↓121

Fragestellung

In der vorliegenden Fall-Kontrollstudie sollen daher die kognitiven Fähigkeiten von 66 Patientinnen, von denen 51,5 % vor durchschnittlich 5,6 Jahren an einem GDM litten, miteinander verglichen werden. Es wird eine Glukosetoleranzstörung bei einem relevanten Anteil der Frauen nach einem GDM erwartet. Somit ist diese Patientengruppe gut geeignet, den Einfluss einer gestörten Glukosetoleranz und einer damit einhergehenden Hyperinsulinämie auf kognitive Leistungen zu prüfen. Neben den demographischen Daten der untersuchten Probandengruppen werden daher die Ergebnisse neuropsychologischer Tests sowie metabolische Marker wie Glukosetoleranz, Insulinkonzentration im nüchternen Zustand und Kortisolkonzentration erfasst.

Ergebnisse

↓122

Gestationsdiabetikerinnen weisen in allen oGTT Ergebnissen durchschnittlich signifikant höhere Blutglukosewerte auf. 34,4 % der GDM-Patientinnen zeigen in der vorliegenden Studie einen IGT. Keine der Probandinnen weist einen manifesten Typ-2-Diabetes mellitus auf. Sowohl bei einer IGT als auch unter den Gestationsdiabetikerinnen sind höhere Insulinwerte nachweisbar.

Die Gruppen GDM/Kontroll unterscheiden sich in der Kortisolkonzentration nicht signifikant. Die IGT-Gruppe weist jedoch höhere Kortisolwerte auf, was den Zusammenhang von Glukose und Kortisol im Blut bestätigt.

In der Auswertung der neuropsychologischen und psychiatrischen Tests können keine linearen Korrelationen zwischen den Testergebnissen und Blutglukosewerten gemessen werden. Es bestehen in einigen Tests lediglich Tendenzen im GDM/Kontroll Vergleich sowie im IGT/NGT Vergleich. Im NGT/IGT Gruppenvergleich sind die unterschiedlichen Gruppenvolumina (48:14) ein wichtiger Störfaktor, der das Ergebnis mit Vorsicht betrachten lässt.

↓123

In der Differenzierung des Kortisolmetabolismus wurde bei sechs Patientinnen ein erhöhter Kortisolwert gemessen. Auch hier ergeben die Testergebnisse keine signifikanten Unterschiede bei unterschiedlichen Kortisolkonzentrationen. Die Gruppen sind hier ebenfalls unterschiedlich groß. Keines der Testergebnisse lässt Abhängigkeiten von der Insulinkonzentration feststellen.

Keine der neuropsychologischen und psychiatrischen Testergebnisse weisen eine klar signifikante Tendenz im Zusammenhang mit der jeweiligen metabolischen Situation auf. Nur die metabolische Situation selbst steht für einen chronisch veränderten Glukose-, Insulin- sowie Kortisolhaushalt unter ehemaligen Gestationdiabetikerinnen.

Schlussfolgerung

↓124

Worauf schon die Literatur hinweist, kann mit dieser Studie bestätigt werden: Eine langfristige metabolische Kontrolle stellt einen essentiellen Faktor in der adäquaten Betreuung von GDM Patientinnen dar. Dies wird nicht nur durch eine IGT bei einem Drittel der Probandinnen, sondern auch durch durchschnittlich höhere Insulin- und Kortisolspiegel 5,5 Jahre nach der Erkrankung bestätigt.

Die Objektivierung einer psychiatrischen Beeinträchtigung oder Einschränkung neuropsychologischer Funktionen aufgrund einer persistierenden Hyperglykämie konnte nicht eindeutig bestätigt werden. In Gedächtnistests sowie im subjektiven psychischen und somatischen Befinden konnten nur tendenzielle Unterschiede gemessen werden. Dies gilt auch in Abhängigkeit von der metabolischen Kontrolle unabhängig eines zu Grunde liegenden Gestationsdiabetes.

Auch wenn die Studie keine kognitive Beeinträchtigung nachweisen konnte, sind Störungen durch langfristige metabolische Dysfunktionen nicht auszuschließen. Bei der Durchführung weiterer derartiger Studien sind unbedingt die von uns einbezogenen Stoffwechselparameter (Kortisol, Insulin und Glukose) mit Einfluss auf die Kognition einzubeziehen.

↓125

Ein regelmäßiges Follow-Up der Schwangeren mit Gestationsdiabetes sollte in jedem Fall erfolgen, um einen postpartalen Typ-2-Diabetes mellitus rechtzeitig zu erkennen und therapieren zu können.


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