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2  Aufgabenstellung

Die neuroprotektiven Eigenschaften der endogenen Substanzen Melatonin und
17 β-Estradiol wurden bisher vorwiegend in exzitotoxischen bzw. nekrotischen Modellen der Zellschädigung in vitro und in vivo untersucht.

Ziel dieser Studie war es, die Wirksamkeit der beiden Hormone auf langsam-fortschreitende apoptotische Zelldegeneration in vitro zu untersuchen und mögliche Wirksamkeitsunterschiede gegenüber vorwiegend nekrotischer Zelldegeneration herauszuarbeiten.

Als besonderer Schwerpunkt galt dabei, durch die Anwendung verschiedener Modelle der Neurodegeneration mögliche Unterschiede in den Mechanismen der neuroprotektiven Wirkung dieser endogenen Substanzen herauszufinden und so ein grösseres Verständnis über aussichtsreiche Strategien zukünftiger Therapieoptionen bei unterschiedlichen zentralnervösen Erkrankungen wie dem Schlaganfall und neurodegenerativen Prozessen zu erhalten.

Insbesondere bei dem antioxidativ wirksamen Melatonin sollte die Frage beantwortet werden, ob die neuroprotektive Potenz bei neuronalem Schaden nachgewiesen werden kann, der nicht unmittelbar mit oxidativem Stress oder Exzitotoxizität verbunden ist.

Auch die neuroprotektiven Fähigkeiten von 17 β-Estradiol sind vorwiegend in neurodegenerativen Modellen untersucht worden, die mit Exzitotoxizität oder oxidativem Stress assoziiert sind. Besonders beim Schlaganfall sind die neuroprotektiven Eigenschaften von 17 β-Estradiol näher charakterisiert (Hurn et al., 2000).

Zusätzlich interessierten uns Unterschiede in der Effektivität der neuroprotektiven Wirkung in unterschiedlichen Hirnregionen. Regionale Unterschiede könnten sich daraus ergeben, dass Rezeptoren, die das neuroprotektive Signal vermitteln, unterschiedliche regionale Verteilungen aufweisen. Es ist auch bekannt, dass bei neurodegenerativen Erkrankungen neurodegenerative Prozesse primär bzw. in Abhängigkeit vom Stadium der Erkrankung bestimmte Regionen betreffen, aber in fortgeschrittenen Stadien auch andere Regionen betreffen können. Deswegen wurden für die Versuche mit 17 β-Estradiol primäre neuronale Kulturen von drei unterschiedliche Hirnregionen gewonnen: Kortex, Septum und Hippokampus. Aus oben ausgeführtem ergeben sich folgende Fragestellungen:

  1. Wirken Melatonin und 17 β-Estradiol bei apoptotisch-neuronalem Zelluntergang neuroprotektiv? Vergleich der Effektivität mit exzitotoxisch-nekrotischen Modellen.

  1. Gibt es antiapoptotische Wirkmechanismen beim Melatonin, die unabhängig von der radikalabfangenden bzw. antioxidativen Eigenschaft bestehen?

  1. Beruhen antiapoptotische Effekte des 17 β-Estradiols auf Rezeptor-interaktionen, Membraninteraktionen oder antioxidativen Eigenschaften? Wird die Expression von Proteinen der Bcl-Familie nach Kurz- oder Langzeitgabe von 17 β-Estradiol in den drei Regionen moduliert? Ist die Veränderung der Expressionsmuster blockierbar mit Proteinsynthesehemmung oder Rezeptorantagonisten?

  1. Wirkt 17 β-Estradiol in den drei untersuchten Regionen Septum, Hippokampus und Kortex gleich effektiv bei langsam-apoptotischer Zelldegeneration? Worauf lassen sich mögliche Unterschiede zurückführen?


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18.04.2005