[Seite 7↓]

1  Einleitung

Prävalenz der Alkoholkrankheit

Alkohol ist eine der am häufigsten missbrauchten Drogen in der Welt [68]. Die Prävalenz alkoholkranker Patienten in der Intensiv- und Notfallmedizin überschreitet 20% in den operativen Disziplinen [78,115].

Tumore des oberen Aerodigestivtraktes stehen an fünfter Stelle der häufigsten Tumore in der Welt [69]. Das mittlere Alter der Patienten beträgt 60 Jahre. Zwei Drittel sind männlich [69]. Alkohol- und Nikotinabusus sind die Hauptrisikofaktoren, die, jeder für sich und insbesondere in Kombination miteinander, zur Entstehung eines Tumors im oberen Aerodigestivtrakt führen [11,42,52,69,80,94,111]. Seitz et al. [11] zeigten, dass bei 92% der Patienten mit einem Mundbodenkarzinom und bei 61% der Patienten mit einem Ösophaguskarzinom eine Alkoholkrankheit vorlag. Bei Patienten, die sich einer Operation im oberen Aerodigestivtrakt unterziehen, beträgt die Rate der Alkoholkrankheit 40-90% [11,52,78,94,111,119].

Verschiedene Studien konnten zeigen, dass alkholkranke Patienten ein 10-18-fach erhöhtes Risiko haben, ein Karzinom des Oropharynx, Larynx oder des Ösophagus zu entwickeln [11,42,52,94,111]. Bei zusätzlichem Nikotinkonsum steigt dieses Risiko um das drei- bis fünffache [11,52,111]. In allen Studien konnte eine Dosis-Wirkungsbeziehung nachgewiesen werden. Mit zunehmendem Alkoholkonsum steigt das relative alkoholassoziierte Krebsrisiko in dieser Region [11,42,52,80,94,111].

Postoperativer Verlauf bei chronischer Alkoholkrankheit

Während der postoperativen Phase haben alkoholkranke Patienten ein erhöhtes Risiko, interkurrente Komplikationen zu entwickeln und daran zu versterben [59,115,116,117,119,120,13,137]. Jensen et al. [59] zeigten, dass die Mortalität alkoholkranker Patienten während der intensivstationären Behandlung 50% betrug. Dagegen verstarben von anderen kritisch kranken Patienten nur 26%. Nach einer Tumorresektion des oberen Aerodigestivtraktes betrug die Mortalität alkoholkranker Patienten während der intensivstationären Behandlung 7%. In der Gruppe der nichtalkoholkranken Patienten verstarb kein Patient [119].

Auch die postoperative Morbidität alkoholkranker Patienten ist um das zwei- bis fünffache gegenüber Nichtalkoholkranken erhöht [59,115,116,117,119,120,13,135,137]. Im Vordergrund stehen dabei Infektionen, kardiopulmonale Komplikationen, Nachblutungen sowie die Entwicklung eines Alkoholentzugssyndroms (AES) [116,119,120,13,135,137]. Durch die erhöhte interkurrente Komplikationsrate alkoholkranker Patienten verlängert sich die [Seite 8↓]intensivstationäre Behandlungsphase im Median um drei bis neun Tage [117,119,120,13].

Während auf einer Normalstation andere alkoholrelevante Erkrankungen im Vordergrund stehen, ist es auf der Intensivstation die Infektion [135,137]. Alkoholkranke Patienten haben im Vergleich zu nichtalkoholkranken Patienten nach einer Operation ein zwei- bis vierfach erhöhtes Infektionsrisiko [116,119,120,137]. Wundinfektionen, Harnweginfektionen, Tracheobronchitis und Pneumonie sind häufiger unter alkoholkranken Patienten als unter Nichtalkoholkranken zu beobachten [59,70,91,116,137]. Die nosokomiale Pneumonie, die zwei- bis vierfach häufiger bei alkoholkranken Patienten auftritt [119,120], stellt die häufigste und eine schwerwiegende intensivmedizinische Komplikation dar [23,24,59,70,71,100,106]. Nach einer Tumorresektion des oberen Aerodigestivtraktes erkrankten auf der Intensivstation 38% der alkoholkranken Patienten und nur 7% der Nichtalkoholkranken daran [119]. Ebenso waren alkoholkranke Patienten die einzigen Patienten, die nach elektiver Tumorchirurgie in 13-14% der Fälle eine Sepsis entwickelten [119,137].

Immunsystem bei chronischer Alkoholkrankheit

Bereits präoperativ kann man bei alkoholkranken Patienten vielfältige Organveränderungen beobachten, die relevante Auswirkungen auf den postoperativen Verlauf haben. Sie betreffen das Herz-Kreislaufsystem, das Nervensystem, die Leber, die Hämatopoese und die Blutgerinnung [21,68,116,13,135,137]. Das Immunsystem ist dabei in besonderem Maße betroffen [21,70,123,128,133]. Ethanol supprimiert die T-Zell-vermittelte Immunantwort sowie die Mobilität und phagozytotische Kapazität von Monozyten, Makrophagen und Neutrophilen [21,123,128,13,135,137]. Ebenso senkt chronischer Alkoholkonsum die Aktivität und Proliferation von T- und B-Zellen und verändert die Produktion von Interleukinen [21,107,123,128,13,135,137]. Als Konsequenz dieser vor allem T-Zell-vermittelten Immunsuppression ist die Immunreaktion vom verzögerten Typ auf Hauttestantigene bei alkoholkranken Patienten reduziert [13,133,135,137]. Spies et al. [123] konnten in einer Studie an Patienten mit einer Operation im oberen Aerodigestivtrakt zeigen, dass vor der Operation bei alkoholkranken Patienten das Verhältnis von Th1- zu Th2-Zellen reduziert war. Postoperativ verstärkte sich diese Beeinträchtigung und war mit einer signifikant gesteigerten Rate nosokomialer Infektionen assoziiert.

Chirurgischer Stress und plötzliche Alkoholabstinenz verstärken die ethanolinduzierte Immunsuppression zusätzlich [107,123,13,137], was die erhöhte Infektionsrate alkoholkranker Patienten erklären könnte. So war das reduzierte Verhältnis von Interleukin-6 zu Interleukin-10 bei Aufnahme alkoholkranker Patienten auf die Intensivstation mit einer dreifach erhöhten Inzidenz postoperativer Infektionen wie Pneumonie und Wundinfektionen verbunden [107].


[Seite 9↓]

Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren Achse (HHN-Achse)

Die chirurgische Stressantwort alkoholkranker Patienten ist gegenüber Nichtalkoholkranken gesteigert, was an erhöhtem Blutdruck, gesteigerter Herzfrequenz sowie an erhöhten Katecholamin-, Cortisol- und Interleukin-6-spiegeln im Blut messbar ist [13,133,135,136,137]. Diese Beobachtungen sind wahrscheinlich auf eine erhöhte sympathische Aktivität während des Alkoholentzugs zurückzuführen [72,135]. Chirurgischer Stress führt neben einer gesteigerten sympathischen Aktivierung bei alkoholkranken Patienten auch zu einer vermehrten Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HHN-Achse) [21,136,137].

Die Aktivierung der HHN-Achse führt über die Freisetzung von Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) und Vasopressin aus dem Hypothalamus zu einer Sekretion des Adrenocorticotropen Hormons (ACTH) aus der Hypophyse, welches wiederum die Freisetzung von Cortisol aus der Nebennierenrinde (NNR) bewirkt [51,61,79]. Die parvozellulären Zellen des Nucleus paraventricularis des Hypothalamus sind die wichtigste Quelle für CRH, Vasopressin, Arginin und andere mögliche Regulatoren der HHN-Achse [10,51,61,98]. CRH und Vasopressin agieren synergistisch über zentrale CRF-1 und V1b Rezeptoren, vornehmlich an den corticotropen Zellen der Adenohypophyse [61]. Dort steigern sie die Synthese des Vorläuferproteins Proopiomelanocortin (POMC), von welchem neben weiteren Neurotransmittern ACTH und β-Endorphin/β-Lipotropin im Verhältnis 1:1 abgespalten werden [10,61]. Die Freisetzung POMC-verwandter Peptide wird nach der Bindung von CRH an seinen Rezeptor über den second-messenger zyklisches Adenosin-Monophosphat (cAMP) via einem stimulierenden G-Protein vermittelt [51]. ACTH stimuliert die Zellen der Zona fasciculata der NNR zur Freisetzungen von Glucocorticoiden [61]. Plasma ACTH-, β-Endorphin- und Cortisolspiegel unterliegen einem circadianen Rhythmus mit den niedrigsten Konzentrationen in den Morgenstunden und den Spitzenspiegeln am Abend [5,79].

Von zentraler Bedeutung bei der Regulierung der CRH-, Vasopressin- und ACTH-Freisetzung ist das negative Feedback adrenaler Glucocorticoide, welche hauptsächlich am Hippocampus, Hypothalamus und der Hypophyse wirken [51,61,79,98]. Dieser Mechanismus wird über intrazellulär gelegene Glucocorticoidrezeptoren vermittelt [51]. Weitere Neurotransmitter, die über verschiedene Rezeptoren auf die Sekretion von CRH wirken, sind einerseits exzitatorische Hormone (Katecholamine, Acetylcholin, Norepinephrin) und andererseits inhibitorische Hormone (β-Endorphin, GABA) [51,60,61,98].


[Seite 10↓]

Zusätzlich besteht eine komplexe Interaktion zwischen dem Immunsystem und der HHN-Achse. Dabei werden hauptsächlich von Makrophagen, die die NNR infiltrieren, aber auch durch Zellen der NNR selbst Zytokine gebildet, die Einfluss auf die Steroidsynthese nehmen und das Wachstum der Nebenniere regulieren [14,15]. Interleukin-1 und Interleukin-6 stimulieren die Sekretion von Glucocorticoiden. TNF-alpha dagegen hemmt die basale und ACTH-stimulierte Cortisolfreisetzung [14,15]. Weiterhin können Lymphozyten POMC-verwandte Peptide produzieren, wobei die Konzentration dieser Peptide im Plasma wahrscheinlich zu gering ist, um eine signifikante Stimulation der adrenalen Steroidsynthese zu bewirken [15,10]. Während die Aktivierung anderer Systeme, z.B. des sympathischen Systems, den Körper auf eine Stressreaktion vorbereiten, scheint die Aktivierung der HHN-Achse den Körper vor seinen normalen Verteidigungsmechanismen oder deren Überreaktion zu schützen [108]. Es ist daher verständlich, dass Störungen innerhalb dieser Mechanismen die Homöostase des Körpers gefährden und zu einer gesteigerten Vulnerabilität gegenüber äußeren Einflüssen führen.

Abb. 1: HHN-Achse (übersetzt nach Jessop, DS, 1999 [61])


[Seite 11↓]

Einfluss akuten und chronischen Alkoholkonsums auf die HHN-Achse

Akuter Ethanolkonsum erhöht die Plasmaspiegel von ACTH und Cortisol primär durch die Freisetzung von CRH und Vasopressin [43,96,98,99]. Dagegen sind die Ergebnisse über den Einfluss chronischen Alkoholkonsums auf die HHN-Achse teilweise gegensätzlich. Bei 5-40% der alkoholkranken Patienten wurden klinische und biochemische Erscheinungen eines Hypercortisolismus beobachtet - alkoholinduziertes Pseudo-Cushing-Syndrom (AIPCS) [43,5,64,79,93]. Differentialdiagnostisch ist es vom echten Cushing-Syndrom allein dadurch zu unterscheiden, dass die Symptomatik innerhalb von Tagen bis Wochen nach Alkoholabstinenz wieder reversibel ist [43,64,79,93]. Dagegen werden in den meisten Studien bei alkoholkranken Patienten normale basale Plasma ACTH und normale bis erhöhte Cortisolspiegel in Plasma und Urin beobachtet [3,46,5,79,10,142].

Es gibt keine schlüssige Hypothese, welche die Effekte von Ethanol auf die Cortisolspiegel oder die Entstehung eines AIPCS bei einem Teil dieser Patienten erklären könnte. Ein direkter Effekt von Ethanol auf die Nebennierenrinde erscheint zunehmend unwahrscheinlich [43,79].

Bei alkoholkranken Patienten ist im Vergleich zu nichtalkoholkranken die ACTH-Antwort auf CRH abgeschwächt [1,55,96,140,142]. Vermutlich führt eine verminderte Ansprechbarkeit der corticotropen Zellen der Hypophyse auf CRH zur Toleranz gegenüber Ethanol [1,30,43,51,55,96,98,114]. Möglicherweise kann Ethanol die transmembranäre Signaltransduktion beeinflussen. Dies könnte über eine Hemmung der Synthese von cAMP oder über Veränderung des Verhältnisses von stimulierenden zu hemmenden G-Proteinen erreicht werden [43,55,140,142]. Auch eine Reduzierung hypothalamischer Vasopressinspiegel oder hypophysärer CRH-Rezeptoren wäre denkbar [30,43,55,98].

Eine weitere Erklärung für die normalen bis erhöhten Cortisolspiegel bei abgeschwächter ACTH-Antwort auf CRH könnte eine Hypertrophie und Sensibilitätssteigerung der NNR sein. Diese könnte aus einer exzessiven Stimulation der NNR mit ACTH resultieren [1,92]. Spencer et al. [114] beobachteten bei chronisch ethanolexponierten Ratten eine Überstimulation der HHN-Achse, die zur Hypertrophie der NNR führte. Ebenso adaptierte die HHN-Achse nach Dauerstimulation mit Ethanol, indem die ACTH-Antwort auf Ethanol reduziert wurde. Dagegen konnten sie nicht zeigen, dass chronische Ethanolsubstitution zu einer down-Regulation adrenaler Steroidrezeptoren im Hippocampus führt. Daher könnte eine Überfunktion der NNR über ein negatives Feedback die ACTH-Sekretion aus der Hypophyse hemmen [1,114]. Dem steht die Beobachtung entgegen, dass bei alkoholkranken Patienten mit einem AIPCS die Cortisolkonzentration durch die Gabe von Dexamethason nicht adäquat supprimiert wird [43,5,79]. Selbst alkoholkranke Patienten ohne klinische Symptomatik zeigen in 20% der Fälle abnorme Cortisolsuppressionen [64], was auf eine Störung des negativen Feedbacks durch [Seite 12↓]adrenale Glucocorticoide hinweist [43,79].

Einfluss akuten Alkoholentzugs auf die HHN-Achse

Akuter Alkoholentzug führt bei alkoholkranken Patienten zu einer signifikant veränderten Funktion der HHN-Achse. Im Entzug liegt ein erhöhter basaler CRH-Spiegel [1,5] sowie ein konsekutiv gesteigerter Cortisolspiegel vor [2,3,30,33,57,72,140,148]. Hohe Plasma Cortisolkonzentrationen tragen wahrscheinlich zu einigen Symptomen des akuten Alkoholentzugs bei. Adinoff et al. [2] fanden eine positive Korrelation zwischen der Höhe der Plasma Cortisolspiegel und der Schwere der Entzugssymptome. Die gesteigerte Cortisolkonzentration während des akuten Alkoholentzugs könnte aus einer gesteigerten ACTH-Freisetzung resultieren, verursacht durch eine im Stress verstärkte Aktivität von Hypothalamus und Hippocampus [1,5,79]. Dennoch sind die Ergebnisse über die Plasma ACTH-Konzentration im akuten Alkoholentzug nicht eindeutig. Mehrere klinische Studien haben in dieser Zeit erniedrigte ACTH-Konzentrationen im Plasma bestimmt [33,62,72,148], andere dagegen unveränderte [22,55] oder erhöhte [30] Konzentrationen.

Abb. 2: Einfluss des akuten Alkoholentzugs bzw. operativen Stresses auf die Hormone der HHN-Achse: Ausschüttung von CRH und Vasopressin (VP), ACTH und Glucocorticoiden, Mangel an β-Endorphin bzw. dessen negatives Feedback auf Hypothalamus und Hypophyse


[Seite 13↓]

Endogenes Opioidsystem

Der menschliche Organismus verfügt über ein eigenes schmerzdämpfendes System aus Endorphinen und den zugehörigen Opiatrezeptoren [10,37]. β-Endorphin ist Teil des großen Vorläuferproteins POMC und wird als C-terminaler Bestandteil von β-Lipotropin abgespalten [10,37]. β-Endorphin wirkt, neben seiner analgetischen Komponente, über ein negatives Feedback hemmend auf die Funktion der HHN-Achse [27,29,60]. Vermutlich wird diese Hemmung auf dem Niveau des Hypothalamus durch eine Verminderung der Vasopressinfreisetzung vermittelt [27,60,61]. Die Tatsache, dass der nichtselektive Opioidrezeptorantagonist Naloxon die analgetischen Effekte endogener Opioide aufhebt und die Spiegel von ACTH, β-Lipotropin und Cortisol erhöht, unterstützt diese Vorstellung [27,29,60,61].

Abb. 3: Proopiomelanocortin und davon abgeleitete Peptide

Einfluss akuten und chronischen Alkoholkonsums auf das endogene Opioidsystem

Während akute Ethanolexposition zentrale und periphere β-Endorphin-Spiegel steigert [37,39,40], sind diese bei alkoholkranken Patienten auch noch nach zehn Jahren Abstinenz erniedrigt [4,26,33,38,55,62,72].

Es existieren viele Vermutungen darüber, wie Ethanol Einfluss auf das endogene Opioidsystem nehmen könnte. Möglicherweise werden einige Wirkungen von Ethanol über das Tetrahydroisoquinolinsystem vermittelt [4,26,72,84,85]. Akute Ethanolaufnahme, seine Metabolisierung zu Acetaldehyd und die Bindung an biogene Amine (hauptsächlich Dopamin) führen zur Synthese morphinartiger Alkaloide. Diese Substanzen verdrängen β-Endorphin von seinem spezifischen Rezeptor und scheinen die Synthese endogener Opioide über ein negatives Feedback zu hemmen [26,84].


[Seite 14↓]

Chronischer Ethanolkonsum könnte auch die Bindungskapazität der CRH-Rezeptoren und die anschließende Signaltransduktion durch cAMP beeinflussen. Dave et al. [25] konnten im Tierversuch zeigen, dass chronische Ethanolexposition zu einer verminderten hypophysären CRH-Bindung und Aktivitätsverlust von cAMP führt. Ebenso wurden die Plasmaspiegel von β-Endorphin und die Konzentration von POMC mRNA in der Hypophyse gesenkt. Diese Beobachtungen könnten aus einem kombinierten Effekt von Ethanol auf die Signaltransduktion am CRH-Rezeptor und die Transkription der POMC-Gene resultieren.

Die Tatsache, dass die β-Endorphin-Konzentration alkoholkranker Patienten selbst nach zehn Jahren Abstinenz noch erniedrigt ist, könnte bedeuten, dass dieser Zeitraum nicht ausreicht, um eine Normalisierung zu erreichen oder, dass reduzierte Spiegel endogener Opioide eine ätiologische Bedeutung in der Entwicklung der Alkoholkrankheit haben [4,12,26,55,72].

Zusammenfassung

Langfristige Veränderungen der HHN-Achse durch chronischen Alkoholkonsum resultieren in: 1. einem verminderten Einfluss des Hypothalamus auf die Hypophyse (down-Regulation hypophysärer CRH-Rezeptoren und/oder Veränderungen innerhalb der Signaltransduktion z.B. cAMP), 2. einer gesteigerten Sensibilität der NNR gegenüber ACTH und CRH (NNR-Hypertrophie) und 3. einem gestörten negativen Feedback auf zentrale Regulatoren durch Cortisol. Im akuten Alkoholentzug kommt es zu einem drastischen Anstieg von CRH. Daraufhin freigesetztes ACTH trifft auf eine sensibilisierte NNR und führt zu einer überproportionalen Ausschüttung von Cortisol.

Als weiterer bedeutender Stressor für die HHN-Achse ist der operative Verlauf zu betrachten, welcher über ähnliche Mechanismen mit erhöhten postoperativen Cortisolspiegeln einhergeht [13,136,137]. Cortisol ist eine der wichtigsten Mediatorsubstanzen zur Unterdrückung von Entzündungs- und Immunmechanismen. Neben anderen Wirkungen hemmen Steroide die Produktion von Zytokinen, die Migration von Leukozyten ins Entzündungsgeschehen, die Aktivität natürlicher Killerzellen und T-Lymphozyten sowie die Freisetzung von Histamin aus Entzündungszellen [15,108]. Cortisol scheint somit den Körper vor seinen normalen Verteidigungsmechanismen oder deren Überreaktion zu schützen [15,108].

Erhöhte Cortisolspiegel dagegen führen zur Immunsuppression und sind mit einer erhöhten Inzidenz von Infektionen verbunden [22,61,114,142]. Bei alkoholkranken Patienten könnten die perioperativ erhöhten Cortisolspiegel die präoperativ bereits eingeschränkte Immunantwort weiter supprimieren und eine Ursache für die gesteigerte Infektionsrate bei diesen Patienten sein [13].


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.
DiML DTD Version 4.0Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML-Version erstellt am:
17.05.2005