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2  Fragestellung und Ziel

2.1 Fragestellung

Alkoholkranke Patienten sind postoperativ durch eine verlängerte intensivmedizinische Behandlung gekennzeichnet. Es existieren jedoch derzeit keine Behandlungsstrategien, um kurzfristig die postoperativ erhöhte Morbidität und Mortalität alkoholkranker Patienten zu senken. Die in die Stressverarbeitung (operativer Stress, akuter Alkoholentzug) involvierten Systeme (vegetatives Nervensystem, HHN-Achse) sind durch chronischen Ethanolkonsum in dem Maße verändert, dass eine vermutlich gesteigerte Stressreaktion mit einer erhöhten Komplikationsrate, insbesondere von Infektionen, einhergehen könnte. Ob die stressinduzierte Stimulation der HHN-Achse für die Entwicklung postoperativer Infektionen relevant ist, konnte bisher nicht geklärt werden. Möglicherweise könnte durch eine Reduktion der perioperativen Stressantwort eine Senkung der hohen Infektionsrate alkoholkranker Patienten erreicht werden. Durch gezielte Intervention mit Substanzen, die auf zentraler und peripherer Ebene die HHN-Achse inhibieren, soll dies geprüft werden.

  1. Szabo et al. [129] zeigten, dass Ethanol die HHN-Achse auf der Ebene des Hypothalamus beeinflusst, indem es in niedriger Konzentration die CRH-vermittelte ACTH-Freisetzung aus der Hypophyse hemmt. Hohe Dosen dieser Substanz dagegen steigert sie. Wird Ethanol in der Phase des akuten Alkoholentzugs gegeben, normalisieren sich, vermutlich durch eine Unterdrückung der stressinduzierten CRH-Freisetzung, die ACTH- und Cortisolkonzentrationen [76].
  2. Ein verminderter Anstieg der Glucocorticoide im ACTH-Test ist eine bekannte Nebenwirkung unter der Therapie mit Ketoconazol [31,32,113,131]. Ketoconazol hemmt bereits innerhalb von ein bis zwei Tagen die HHN-Achse durch Inhibition der Cortisolsynthese auf Höhe der NNR [31,32,81,113]. Bei Patienten mit einem Cushing-Syndrom, das weder durch eine transphenoidale Operation noch durch eine Radiatiotherapie geheilt werden kann, ist Ketoconazol das Mittel der Wahl [31,32,77,81]. Therapeutische Versuche mit Ketoconazol konnten bei fast allen Patienten mit einem adrenalbedingten Cushing-Syndrom die Cortisolspiegel wieder normalisieren [31,32]. Somit könnte durch Ketoconazol der überschießende Hypercortisolismus bei alkoholkranken Patienten nach einer Operation verhindert werden.
  3. Auch Opiate wie Morphin stellen bei der Vorbeugung einer stressinduzierten Entgleisung der HHN-Achse eine Alternative dar. Ein Mangel an endogenen Opioiden trägt, vermutlich durch Wegfall des hemmenden Tonus auf das sympathische Nervensystem und die HHN-Achse, zur Symptomatik des AES bei [26,84,138]. Morphin ist ein starker Inhibitor der [Seite 16↓]HHN-Achse, was den Einfluss vieler Standardstressoren wie Vasopressin, Histamin und Adrenalin auf die ACTH-Sekretion unterbindet [83]. Somit schwächt Morphin die ACTH- und Cortisolantwort auf CRH ab [74,95]. Durch Morphin könnte, im Sinne eines exogenen negativen Feedbacks auf die im Entzug aktivierte Stressachse, die POMC-Synthese und die Freisetzung davon abgeleiteter Peptide insbesondere ACTH reduziert werden.

Derzeit liegen keine Ergebnisse vor, die die Inhibitoren der HHN-Achse wie Ethanol, Morphin oder Ketoconazol als prophylaktische Interventionen bei der Behandlung alkoholkranker Patienten auf der Intensivstation evaluiert haben.

2.2 Ziel

Das Ziel dieser Untersuchung war es, folgende Fragen zu klären:

  1. Haben die verschiedenen medikamentösen Interventionen (Ethanol, Morphin, Ketoconazol) im Vergleich zu Placebo einen Einfluss auf den perioperativen Verlauf von ACTH, Cortisol und immunreaktiven β-Endorphin (irBE) bei alkoholkranken Patienten (primäres Ziel)?
  2. Kann durch die Beeinflussung der HHN-Achse durch die verschiedenen medikamentösen Interventionen die erhöhte postoperative Infektionsrate gesenkt und dadurch die verlängerte intensivstationäre Behandlungsphase bei diesen Patienten verkürzt werden (sekundäres Ziel)?

Abb. 4: Vorstellung über den Einfluss von Ethanol, Morphin und Ketoconazol auf die verschiedenen Ebenen der HHN-Achse während des akuten Alkoholentzugs


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17.05.2005