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3  Patienten und Methodik

Diese prospektive, kontrollierte, randomisierte, klinische Studie wurde in der Klinik für Anästhesiologie und operative Intensivmedizin der Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Charité Mitte sowie Campus Benjamin Franklin, gemeinsame Einrichtung der Humboldt-Universität zu Berlin und Freien Universität Berlin, durchgeführt. Die Zustimmung der örtlichen Ethikkommissionen wurde eingeholt. Die Patienten wurden schriftlich und mündlich über die Studie informiert und ihre schriftliche Einverständniserklärung präoperativ eingeholt.

3.1 Ein- und Ausschlusskriterien

Insgesamt wurden 64 alkoholkranke Patienten in die Studie eingeschlossen, die sich einer elektiven Tumorresektion im oberen Aerodigestivtrakt unterzogen (Neck-dissection) und zur Weiterbehandlung auf eine interdisziplinäre operative Intensivstation verlegt wurden.

Die Diagnostik der chronischen Alkoholkrankheit erfolgte anhand der DSM-IV Kriterien (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV der American Psychiatric Association) für Alkoholabhängigkeit oder –abusus [7] und des täglichen Alkoholkonsums. Zusätzlich wurden präoperativ der CAGE–Fragebogen [34] erhoben und alkoholassoziierte Laborparameter wie CDT (Kohlenhydrat-Defizientes Transferrin), MCV (Mittleres Korpuskuläres Volumen) und γ-GT (gamma-Glutamyl-Transferase) bestimmt.

CAGE – Fragebogen

  1. Haben Sie jemals versucht, Ihren Alkoholkonsum zu reduzieren? (Cutting down)
  2. Haben Sie sich jemals über die Kritik der Umgebung an Ihrem Trinkverhalten geärgert? (Annoyance by criticism)
  3. Hatten Sie jemals Schuldgefühle wegen Ihres Alkoholkonsums? (Guilty feeling)
  4. Haben Sie jemals am Morgen Alkohol getrunken, um leistungsfähig zu werden oder Entzugssymptome zu vermeiden? (Eye-openers)

Nicht eingeschlossen in die Untersuchung wurden Patienten mit einem Alter unter 18 Jahren sowie Patienten mit einem täglichen Alkoholkonsum von <60g/d, nicht erfüllten DSM-IV Kriterien für Alkoholabhängigkeit oder –abusus oder einem CAGE≤2. Ebenso wurden Patienten mit unklarer Alkoholanamnese, präoperativ bestehenden Infektionen oder mit schweren Erkrankungen von Leber, Herz oder Pankreas von der Studie ausgeschlossen.


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Von den insgesamt 64 eingeschlossenen Patienten mussten nach Einschluss zwei Patienten wieder ausgeschlossen werden, da ein Patient anstatt einer Neck-dissection eine Strahlentherapie erhielt und ein weiterer Patient postoperativ nicht beatmet wurde.

3.2 Diagnostik der chronischen Alkoholkrankheit

Von allen Patienten wurden die Basischarakteristika wie Alter, Geschlecht, Body mass index (BMI kg/m2), Vorerkrankungen und täglicher Nikotinkonsum bei der präoperativen Aufnahme dokumentiert. Patienten wurden dann als chronisch alkoholkrank diagnostiziert, wenn sie täglich ≥60g Alkohol konsumierten und die DSM-IV Kriterien für Alkoholabhängigkeit oder –abusus [7] erfüllten.

Alkoholabhängigkeit nach DSM-IV Kriterien

erfüllt mindestens drei der folgenden Kriterien innerhalb von 12 Monaten:

  1. Toleranzentwicklung

  1. Entzugssymptome:

  1. Die Substanz wird häufig in größeren Mengen oder länger als beabsichtigt eingenommen.
  2. Es bestehen ein anhaltender Wunsch oder erfolglose Versuche, den Substanzgebrauch zu verringern oder zu kontrollieren.
  3. Es wird viel Zeit für Aktivitäten verwendet, um die Substanz zu beschaffen, sie zu gebrauchen oder sich von den Effekten der Substanz zu erholen.
  4. Wichtige soziale, berufliche oder Freizeitaktivitäten werden aufgrund des Substanzgebrauchs aufgegeben oder eingeschränkt.
  5. Der Substanzgebrauch wird fortgesetzt trotz Kenntnis eines anhaltenden oder wiederkehrenden körperlich oder psychischen Problems, das wahrscheinlich durch den Substanzmissbrauch verursacht oder verstärkt wurde.


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Alkoholabusus nach DSM-IV Kriterien

erfüllt mindestens eins der folgenden Kriterien innerhalb von 12 Monaten:

  1. wiederholter Substanzgebrauch, der zu einem Versagen bei der Erfüllung wichtiger Verpflichtungen bei der Arbeit, in der Schule oder zu Hause führt,
  2. wiederholter Substanzgebrauch in Situationen, in denen es aufgrund des Konsums zu einer körperlichen Gefährdung kommen kann,
  3. wiederkehrende Probleme mit dem Gesetz in Zusammenhang mit dem Substanzgebrauch,
  4. fortgesetzter Substanzgebrauch trotz ständiger oder wiederholter sozialer oder zwischenmenschlicher Probleme, die durch Auswirkung der Substanz verursacht oder verstärkt werden.

3.3 Gruppeneinteilung und Randomisierung

Nach der Diagnosestellung wurden die Patienten randomisiert und doppelverblindet (durch die Apotheke der Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Charité Mitte) vier medikamentösen Konzepten zugeteilt.

Tab. 1: Medikamentöse Konzepte

 

Ethanol

Morphin

Ketoconazol

Placebo

Infusion

0,5g/kg/d

15μg/kg/h

NaCl 0,9%

NaCl 0,9%

Kapseln

Placebo

Placebo

4x200mg/d Ketoconazol

Placebo

Bei allen Patienten begann die perioperative Verabreichung der Substanzen jeweils am Vorabend der Operation und endete am dritten postoperativen Tag. Da zwei Medikamente (Ethanol, Morphin) intravenös und eines (Ketoconazol) oral verabreicht wurden, wurden in der intravenösen Ethanol- bzw. Morphingruppe orale Tabletten ohne medikamentöse Inhaltsstoffe und in der Ketoconazolgruppe intravenöse Kochsalzlösung verabreicht. In der Placebogruppe wurden orale und intravenöse Placebomedikationen gegeben.


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3.4  Laborparameter

Alle Patienten unterzogen sich präoperativ sowie am ersten, dritten und siebenten postoperativen Tag um 7.30 Uhr morgens einer peripheren Blutabnahme.

3.4.1 Adrenocorticotropes Hormon (ACTH)

3.4.1.1 Blutentnahme und Aufbereitung

Für die Bestimmung von ACTH wurden 2,7ml venöses Blut in ein Plasmaröhrchen mit Kalium-EDTA Zusatz (Monovette, Fa. Sarstedt, Nümbrecht) entnommen. Nach der unmittelbaren Zentrifugation (Allegra 21R Zentrifuge, Firma Beckmann Coulter, München) bei 3000rpm und 4°C für 10 Minuten wurde der Plasmaüberstand in Eppendorfgefäßen zu je 200μl Plasma pipettiert, in flüssigem Stickstoff gefroren und bei minus 80°C in der Kühltruhe gelagert.

3.4.1.2 Enzyme-linked immuno sorbent assay (ELISA) für ACTH

Bestimmungen für ACTH und Cortisol fanden im Institut für Laboratoriumsmedizin der Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Charité Mitte statt. Plasma ACTH wurde mit einem Immunoassay Kit (Immulit® ACTH, Diagnostic Products Corporation®, Los Angeles, USA) bestimmt. Bei dieser Methode werden parameterspezifische, mit Antikörpern oder Antigenen beschichtete Kunststoffkugeln als Festphase sowie mit alkalischer Phosphatase markierte Reagenzien und ein chemilumineszierendes Enzymsubstrat verwendet. Die Kunststoffkugel befindet sich in einem eigens dafür entwickeltem Teströhrchen, welches als Reaktionsgefäß für Immunreaktionen, Inkubation, Waschschritte und Signalentwicklung dient. Mittels des IMMULITE Analyzers (Technico Immuno 1 System, Fa. MILES Inc., USA) wird der gesamte Testablauf automatisiert. Zunächst wird die Probe gemeinsam mit dem Reagenz, an das alkalische Phosphatase gebunden ist, inkubiert. Nach Beendigung der Inkubationszeit wird das Teströhrchen mit hoher Geschwindigkeit um die vertikale Achse gedreht und Wasser hinzugefügt, um die beschichtete Kugel zu waschen. Die gesamte Flüssigkeit aus Probe, überschüssigem Reagenz und Wasser wird dabei in eine Abfallkammer im Teströhrchen überführt. Die Kugel ist jetzt frei von Rückständen, die eventuell ungebundene Marker enthalten könnten. Im folgenden Schritt wird der gebundene Marker über ein lumineszierendes Dioxetansubstrat quantifiziert. Das emittierte Licht wird mittels eines Photomultipliers gemessen. Spezielle Software errechnet anhand gespeicherter Standardkurven die Messereignisse pro Sekunde (cps = counts per second) in Analytkonzentrationen um.

Nach Angaben des Herstellers betrug die untere Nachweisgrenze 9pg/ml. Die Intra- bzw. Interassayvariationskoeffizienten betrugen 3,1 % bzw. 5,9 %.


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3.4.2  Cortisol

3.4.2.1 Blutentnahme und Aufbereitung

Für die Bestimmung von Cortisol wurden 2ml venöses Blut in ein Serumröhrchen (BD Vacutainer SST II, Belliver Industrial Estate, Plymouth, UK) entnommen. Dieses wurde nach einer 30-minütigen Ruhezeit bei 3000rpm, 4°C für zehn Minuten zentrifugiert (Allegra 21R Zentrifuge, Firma Beckmann Coulter, München). Der Überstand wurde in Eppendorfgefäßen zu je 200μl Serum abpipettiert, in flüssigem Stickstoff gefroren und bei minus 80°C gelagert.

3.4.2.2 Kompetitiver Immunoassay für Cortisol

Die Serum Cortisolbestimmung wurde mit Hilfe des Technico Immuno 1 Systems, einem kompetitiven Immunoassay (Calibrator Kit, Fa. Bayer Corporation, BGD, NY, USA), durchgeführt. Dieser basiert auf dem Konkurrenzprinzip von Analyt in der Probe und dem an ein Enzym gebundenen Analyt. Zunächst wird die Serumprobe in eine Küvette pipettiert. Ein an Fluoreszein gebundener Analyt-Antikörper und die an alkalische Phosphatase gebundenen Analyt-Antigene werden zugegeben. Das Analyt-Antigen der Probe und das an die alkalische Phosphatase gebundene Analyt-Antigen konkurrieren um die Bindungsstellen an den fluoreszeinierten Antikörpern. Als drittes Reagenz werden mit Fluorezein-Antikörpern beschichtete magnetische Teilchen in die Küvette hinzugegeben. Eine Bindung an die magnetischen Teilchen erfolgt durch die an Fluoreszein gebundene Analyt-Antikörper, die ihrerseits zuvor eine Bindung mit den in der Probe enthaltenen freien Antigenen oder mit den an die alkalische Phosphatase gebundenen Antigenen eingegangen sind. Die magnetischen Teilchen werden nun durch Magnete an die Küvettenwand gezogen. Nicht gebundenes Material wird ausgewaschen und aus der Küvette entfernt. Im nächsten Schritt werden die magnetischen Teilchen wieder freigegeben und in Lösung gebracht. Anschließend wird ein weiteres Substrat (Para-Nitrophenyl-Phosphat) in die Küvette pipettiert. Dieses reagiert mit der alkalischen Phosphatase des gebundenen Immunkomplexes und führt zu einer Farbreaktion. Die Absorption wird bei 405nm gemessen und die daraus resultierende Reaktionsrate berechnet. Der Verhältniswert wird mit der Standardkurve verglichen und ergibt somit die Analytkonzentration in der Probe.

Die untere Nachweisgrenze betrug 5nmol/l, die Intra- bzw. Interassayvariationskoeffizienten betrugen 3,1 % bzw. 9,1 %.


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3.4.3  Immunreaktives β-Endorphin (irBE)

3.4.3.1 Blutentnahme und Aufbereitung

Zur Bestimmung wurden 2,7ml Blut in eisgekühlte Kalium-EDTA-Röhrchen (Monovette, Fa. Sarstedt, Nümbrecht), die mit Aprotinin (Trasylol® 500000KIE, 50µl/1ml Vollblut, Bayer) versetzt waren, abgenommen. Aprotinin wirkt als Proteasehemmer dem vorzeitigen Abbau des irBE entgegen.

Nach der unmittelbaren Zentrifugation (Allegra 21R Zentrifuge, Firma Beckmann Coulter, München) bei 3000rpm, 4°C für 10 Minuten wurde der Plasmaüberstand in Eppendorfgefäßen zu je 1ml Plasma pipettiert, in flüssigem Stickstoff gefroren und bei minus 80°C in der Kühltruhe bis zur Aufarbeitung (nach maximal einem Monat) gelagert.

3.4.3.2 Allgemeine Angaben zum Radioimmunoassay

Die Bestimmung fand mit der freundlichen Genehmigung von Herrn Prof. Dr. Rohde im Hormonlabor des Institutes für experimentelle Endokrinologie/ Charité, Campus Mitte statt.

Es wurde ein Radioimmunoassay (RIA) RIK 8616 der Firma Peninsula (Peninsula Laboratories Inc., California, USA) verwendet. Es wurde keine Kreuzreaktivität mit α-Endorphin, γ-Endorphin und Enkephalin angegeben. Dagegen bestand eine 100%ige Kreuzreaktivität mit β-Lipotropin. Als radioaktiver Träger wurde der Gammastrahler 125Jod verwendet.

3.4.3.3 Plasmaextraktion

Vor der Bestimmung des irBE mittels RIA war eine Extraktion der Hormone aus dem Plasma notwendig. Die Messung folgte der Arbeitsanleitung des Herstellers, die auch von Prof. Dr. Rohde empfohlen wurde.

Zunächst wurden die Proben mit einer äquivalenten Menge 1%iger Trifluoressigsäure (TFA, 99%ig, Firma Sigma/ Fluca, Best.Nr.91707) angesäuert. Das Plasmaextraktionsverfahren lief über eine Umkehrflüssigkeitschromatographie an C18-beladenen Kieselgelsäulen (Firma Waters SEP-PAK, Vac-C18-Colums, WAT: 043395). Die Äquilibrierung der Säulen erfolgte durch Zugabe von 100%igem Acetonitril und 1%iger TFA. Die vorbehandelten Säulen wurden mit den angesäuerten, verdünnten Plasmen beladen. Nachdem diese die Säulen passiert hatten, wurden die Säulen mit 1%iger TFA gewaschen. Durch Zugabe von 60%igem Acetonitril wurden die opioiden Peptide von der Säulenmatrix abgelöst und in Borosilicat-Glas-Röhrchen überführt. Das Eluat wurde für ca. 1 Stunde bei minus 70°C gefroren und anschließend in einem Lyophilisator (Christ LDC-1, Alpha 2-4, 3360 Osterode am Harz, Typ 100402) über Nacht gefriergetrocknet. Das Lyophilisat wurde am nächsten Morgen in 250µl RIA- Puffer gelöst.


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3.4.3.4  Radioimmunoassay für immunreaktives β-Endorphin

Beim RIA handelt es sich um eine spezielle Form des kompetitiven Proteinbindungsassays. Messprinzip ist die Konkurrenz zwischen dem zu quantifizierenden Patienten-Peptid und einer bekannten Menge mit 125I markiertem Peptid um eine begrenzte Zahl spezifischer Antikörper.

Zunächst wurde das Standard-Peptid in RIA-Puffer gelöst und damit eine Verdünnungsserie erstellt. Die Konzentrationen beliefen sich von 1-128pg des zu messenden irBE. Die Standard-Peptid Verdünnungsreihe und die Patientenproben wurden in doppelter Ausführung in Polypropylenröhrchen pipettiert. Dazu wurde Anti-irBE-Kaninchen-Antiserum gegeben und der Ansatz über Nacht (16-24h) bei 4°C inkubiert.

Am zweiten Tag wurde das 125I markierte β-Endorphin so mit RIA-Puffer verdünnt, dass für 100µl eine Aktivität zwischen 10.000 und 15.000cpm (counts per minute) resultierte. Nach Zugabe von jeweils 100 µl dieses Tracers wurde der Ansatz für weitere 16-24 Stunden bei 4°C inkubiert.

Am dritten Tag wurden Anti-Kaninchen-Gammaglobulin und Normalkaninchenserum in RIA-Puffer gelöst und diese Komponenten nacheinander als Sekundärantikörpersystem zur Präzipitation des primären Anti-irBE Antikörpers zugegeben. Die Proben wurden gemischt und bei Raumtemperatur für 90 Minuten inkubiert. Danach erfolgte die Zugabe von 500µl RIA-Puffer zu jeder Probe und die Zentrifugation bei 4°C und 3000rpm für 20min (Zentrifuge Cryofuge 5000 Heraeus Sepatech). Der Überstand wurde aspiriert und die Konzentration von irBE nach zweiminütiger Messung des Sedimentes im automatischen Gamma-Counter (Counter LKB-Wallac, 1277 Gammamaster) berechnet. Sie korreliert negativ mit der Menge der gemessenen Radioaktivität. Die Berechnung erfolgt anhand einer Standardkurve, die die relative Bindung auf der y-Achse der irBE-Konzentration auf der x-Achse (in pg/100µl) gegenüberstellt und erfolgt automatisch mit Hilfe des RIA-Auswertungsprogramms RIA- Calculation (LM by Wallac). Die Vergleichbarkeit der verschiedenen Assays untereinander wurde durch mitgeführte Kontrollen überprüft.

Die Werte wurden mit dem Verdünnungsfaktor von 2,5 multipliziert und zusätzlich mit einem errechneten Faktor, der dem Anteil des Hormons entspricht, der im Mittel bei allen Extraktionen verloren gegangen war. Dieser „verlorene“ Teil wurde in jedem RIA mit zwei Ausbeutekontrollen ermittelt; einem Leerwert und einem Leerwert plus einer definierten Menge Standardpeptid. Durchschnittlich betrug die Ausbeute ca. 70 % des Peptids.

Gemäß den Angaben des Herstellers betrug die untere Nachweisgrenze 1pg/100μl. Die Intra- und Inter-RIA-Variationskoeffizienten betrugen 6,35% und 25,12%.


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3.4.4  Konventionelle Laborparameter

Die konventionellen Laborparameter wie das Kohlenhydrat-Defiziente Transferrin (CDT) [49], das Mittlere Korpuskuläre Volumen (MCV) und die gamma-Glutamyl-Transferase (γ-GT) wurden in der klinischen Routine untersucht und sowohl präoperativ als auch im Verlauf der Behandlungsphase dokumentiert [87].

3.5 Dokumentation

Bei Aufnahme auf die Intensivstation sowie während der gesamten intensivmedizinischen Behandlungsphase wurden täglich Vitalparameter wie Herzfrequenz, mittlerer arterieller Blutdruck, Temperatur und Routinelaborparameter sowie die Punktwerte des APACHE-III (Acute Physiology and Chronic Evaluation Score) und des MOF (Multiple Organ Failure) dokumentiert. Da alle Patienten zumindest passager beatmet werden mussten, wurden während der Operation und der intensivstationären Behandlung die Beatmungsdauer und zusätzlich die Medikation protokolliert.

Der APACHE-III-Score [65] bewertet die pathophysiologischen Variablen verschiedener Organsysteme, einschließlich der zerebralen Funktion. Alter und Komorbidität des Patienten werden zusätzlich berücksichtigt. Der Patient kann 0 (bester Wert) bis 395 Punkte (schlechtester Wert) erreichen.

Der MOF-Score [89] bewertet die Funktion des respiratorischen, kardialen, renalen, hepatischen, hämatologischen, gastrointestinalen und zerebralen Systems. Anhand von Laborparametern bzw. Parametern der mechanischen Ventilation werden Punkte vergeben. Der Patient kann insgesamt 0 (bester Wert) bis 14 Punkte (schlechtester Wert) erreichen.

Weiterhin wurden der Tag der stationären Aufnahme und Entlassung des Patienten, der Tag der Operation, der Tag der Aufnahme auf und Verlegung des Patienten von der Intensivstation und die sich daraus ergebende Dauer der intensivstationären Behandlungsphase bzw. stationären Verweildauer dokumentiert. Diagnostische Untersuchungsergebnisse wie EKG, Röntgenaufnahmen, Lungenfunktion, sonografische, computertomografische und histopathologische Befunde wurden protokolliert. Interkurrente Komplikationen wurden nach der Art, dem Tag des Auftretens nach der Operation, der Dauer und der Therapie aufgeschlüsselt.


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3.5.1  Postoperative Infektionen

Pneumonie und Tracheobronchitis wurden hinsichtlich ihres zeitlichen Auftretens, im Median drei Tage nach der Operation, als früh auftretende Infektionen gewertet. Wundinfektionen, Harnweginfektionen und Sepsis wurden dagegen als spät auftretende Infektionen zusammengefasst. Im Median traten sie nach mehr als drei Tagen postoperativ auf.

3.5.1.1 Frühe Infektionen – Pneumonie

Pneumonien wurden nach den Kriterien der „Centers for Disease Control“ wie folgt diagnostiziert [36]: Dabei muss eines der folgenden Kriterien erfüllt sein:

  1. Rasselgeräusche bei der Auskultation oder Dämpfung bei Perkussion während der Untersuchung des Thorax und eines der folgenden Anzeichen:

  1. Die Röntgenuntersuchung des Thorax zeigt ein neues oder progressives Infiltrat, Verdichtung, Kavitation oder einen pleuralen Erguss und eines der folgenden Anzeichen:

3.5.1.2 Frühe Infektionen – Tracheobronchitis

Tracheobronchitis ohne klinische oder röntgenologische Anzeichen einer Pneumonie muss nach den Kriterien der „Centers for Disease Control“ [36] zwei der folgenden Kriterien entsprechen:

und eines der folgenden Kriterien:

kulturelle Isolierung eines Mikroorganismus aus dem Trachealsekret oder dem bei der Bronchoskopie gewonnenen Material oder positiver Antigentest in den Atemwegssekreten.

3.5.1.3 Späte Infektionen - Wundinfektion und Wundabszess

Wundinfektionen und Wundabszess wurden nach den Kriterien der „Centers for Disease Control“ [36] diagnostiziert.

Die chirurgische Wundinfektion muss innerhalb von 30 Tagen nach einer chirurgischen Inzision auftreten, die Haut, subkutanes Gewebe oder Muskel oberhalb der Faszie einbeziehen und muss mindestens zwei der folgenden Kriterien aufweisen:

  1. eitrige Sekretion aus der Inzision oder der Drainage, die oberhalb der Muskelfaszie lokalisiert ist,
  2. kultureller Nachweis eines Mikroorganismus aus einem aseptisch entnommenen Wundsekret oder Gewebekultur vom primären Wundverschluss,
  3. der Chirurg öffnet die Wunde bewusst, es sei denn, es liegt eine negative Kultur vor.

Der Wundabszess tritt innerhalb von 30 Tagen nach der Operation auf. Die Infektion ist in unmittelbaren Zusammenhang mit der Operation zu bringen und schließt Gewebe oder Räume nahe der Muskelfaszie ein. Mindesten zwei der folgenden Kriterien treten auf:

  1. eitrige Sekretion aus der Drainage unterhalb der Muskelfaszie,
  2. die Wunde öffnet sich spontan oder wird vom Chirurg bewusst geöffnet, wenn der Patient Fieber > 38 °C hat bzw. lokalisierte Schmerzen oder Empfindlichkeiten auftreten, es sei denn, es liegt eine negative Kultur vor,
  3. ein Abszess oder sonstige Zeichen einer Infektion sind bei der klinischen Untersuchung, während der erneuten Operation, bei der histopathologischen Untersuchung oder durch eine radiologische Untersuchung ersichtlich.

3.5.1.4 Späte Infektionen – Harnweginfektion

Harnweginfektionen schließen symptomatische Harnweginfektionen und asymptomatische Bakteriurie ein und wurden nach den Kriterien der „Centers for Disease Control“ wie folgt diagnostiziert [36].


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Symptomatische Harnweginfektionen müssen folgende Kriterien aufweisen:

  1. eines der folgenden Anzeichen: Fieber (> 38 °C), Harndrang, häufiges Wasserlassen, Dysurie oder suprapubische Missempfindung und eine Urinkultur von ≥105 Kolonien/ml Urin mit nicht mehr als zwei Arten von Mikroorganismen, oder
  2. zwei der folgenden Anzeichen: Fieber (> 38 °C), Harndrang, häufiges Wasserlassen, Dysurie oder suprapubische Missempfindungen und eines der folgenden Anzeichen:

Die asymptomatische Bakteriurie muss einem der folgenden Kriterien entsprechen:

  1. Ein Blasenkatheter ist innerhalb von 7 Tagen vor der Urinkultur gelegt worden und der Patient hat kein Fieber oder andere Symptome einer Infektion der ableitenden Harnwege und es sind nicht mehr als zwei Arten von Mikroorganismen isoliert.
  2. Es wurde in den letzten 7 Tagen kein Blasenkatheter gelegt, bevor die erste der beiden Urinkulturen mit ≥105 Kolonien/ml Urin des gleichen uropathogenen Keims positiv wurde, der Patient hat kein Fieber, keinen Harndrang, kein häufiges Wasserlassen, keine Dysurie oder suprapubische Empfindlichkeiten.

3.5.1.5 Späte Infektionen – Sepsis

Sepsis wurde nach den Kriterien der „Society of Critical Care Medicine Consensus Conference” [1] definiert:

  1. Atemfrequenz: > 20/min oder PaCO2 < 32mmHg oder mechanische Ventilation,
  2. Herzfrequenz: > 90/min ohne β-Blockade,
  3. Körpertemperatur: > 38°C oder < 35,6°C,
  4. Leukozytenzahl: > 12000/mm3 oder < 4000/mm3 oder > 10% unreife Neutrophile,
  5. Systemische Toxizität oder schlechte Organperfusion mit zwei oder mehr charakteristischen Merkmalen:

  1. Hypotension, die anhand eines der folgenden Kriterien definiert wurde:

  1. Die Diagnose Sepsis war mit dem klinischen Bild vereinbar.

3.5.2 Weitere interkurrente Komplikationen

3.5.2.1 Alkoholentzugssyndrom

Die Diagnose Alkoholentzugssyndroms (AES) wurde erst nach Ausschluss einer Hypoxämie, einer Infektion, einer Elektrolyt- oder Stoffwechselentgleisung, Schmerzen oder fokalen neurologischen Befunden anhand eines international anerkannten Algorithmus gestellt [48]. Die Bestätigung der Diagnose erfolgte durch den neurologischen Konsiliardienst.

Die Symptome wie sympathische Hyperaktivität, Krampfanfälle, kognitive Störungen und Halluzinationen sowie die therapeutischen Konzepte wurden im Studienprotokoll dokumentiert. Der Schweregrad des Alkoholentzugssyndroms wurde nach dem CIWA-Ar (Revised Clinical Institute Withdrawal Assessment Alcohol Scale) bestimmt [127]. Falls ein Patient ein AES entwickelte, wurde als Mittel der ersten Wahl ein Benzodiazepin eingesetzt. Wenn dies nicht ausreichte, wurde die Therapie bei vegetativer Stimulation mit Clonidin und bei produktiv-psychotischen Symptomen mit Haloperidol ergänzt [48,121,122].


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Abb. 5: Algorithmus zur Definition des Alkoholentzugssyndroms

3.5.2.2 Postoperative Nachblutungen und Kardiale Komplikationen

Eine postoperative Nachblutungsperiode wurde dann diagnostiziert, wenn der Patient Bluttransfusionen aufgrund einer nachweisbaren Blutung bekam (Nachblutungen ohne chirurgische Intervention) oder wegen einer persistierenden Blutung operiert werden musste (Nachblutungen mit chirurgischer Intervention).

Als kardiale Komplikationen wurden eine dekompensierte Links- oder Rechtsherzinsuffizienz, neu aufgetretene AV-Blockbilder, maligne Arrhythmien sowie eine Sinusbradykardie <60bpm betrachtet.


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3.6  Statistische Analyse

Als Kennziffern für die beschreibende Statistik wurden für metrische Daten Median und Spannbreite angegeben. Die Prüfung auf Unterschiede zwischen den Gruppen erfolgte mit dem Kruskall-Wallis Test. Bei nominalen Variablen wurden die Gruppenunterschiede in der Häufigkeitsverteilung mittels des χ2-Tests nach Pearson geprüft. Bei geringen Fallzahlen wurde die exakte Testmethode nach Monte Carlo angewandt.

Falls sich beim globalen Test ein signifikanter Unterschied ergab, wurde mit dem Mann-Whitney-U Test für unverbundene Stichproben bei nicht normalverteilten Variablen und mit dem χ2-Tests nach Pearson bzw. Fischer-Exakt Test bei nominalen Variablen geprüft, welche Gruppen sich unterscheiden. Die p-Werte wurden dann mittels der Alpha-Adjustierung nach Bonferoni-Holm korrigiert.

Die Signifikanzprüfung im zeitlichen Verlauf für die einzelnen Gruppen sowie Gruppenunterschiede im Zeitverlauf der Hormone wurden mit der nichtparametrische Analyse longitudinaler Daten nach Brunner (Rangvarianzanalyse, 1998) ermittelt. Ein p<0,05 wurde als signifikant betrachtet. Alle statistischen Auswertungen wurden mit den Statistikprogrammen SPSS Version 10.0 und SAS Version 8.02 durchgeführt. Die grafischen Darstellungen wurden mittels Sigmaplot Version 5.0 erzeugt.


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17.05.2005