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5  Diskussion

Diese Studie an alkoholkranken Tumorpatienten erbrachte folgende wichtige Ergebnisse:

  1. Durch eine perioperative Intervention mit Ethanol oder Ketoconazol konnte im Vergleich zu Placebo der postoperative Konzentrationsverlauf von ACTH signifikant, durch eine Intervention mit Morphin nur tendenziell gesenkt werden.
  2. Der postoperative Verlauf der Cortisiolkonzentration wurde unter einer perioperativen Intervention mit Ethanol, Morphin oder Ketoconazol im Vergleich zu Placebo signifikant gesenkt. Dagegen überstiegen in der Placebogruppe die postoperativen Cortisolspiegel deutlich den oberen Normwert.
  3. Die verschiedenen medikamentösen Interventionen hatten im Vergleich zu Placebo keinen Einfluss auf den perioperativen Verlauf von immunreaktivem β-Endorphin. In jeder Gruppe lagen die perioperativen immunreaktiven β-Endorphin-Konzentrationen deutlich unterhalb des Normbereichs.
  4. Das Auftreten postoperativer Infektionen konnte unter einer Intervention mit Ethanol oder Morphin signifikant, durch eine Intervention mit Ketoconazol nur tendenziell gesenkt werden.
  5. In diesem Zusammenhang wurde unter jeder der drei Verum-Interventionen die intensivstationäre Behandlungsdauer im Vergleich zu Placebo um neun Tage reduziert.

5.1 Perioperativer Verlauf der HHN-Achse

5.1.1 ACTH

Die präoperative Plasma ACTH-Konzentration lag bei allen Patienten im Normbereich. Plasmaspiegel von ACTH in diesem Bereich wurden auch in anderen Studien an alkoholkranken Patienten beobachtet [55,5,79,103,142].

Postoperativ war in dieser Untersuchung in allen Gruppen ein Abfall der ACTH-Konzentration, mit einem Minimum am ersten postoperativen Tag, zu beobachten. Die gleiche Beobachtung zeigten andere klinische Studien, die ACTH in der frühen Phase (1. Woche) des akuten Alkoholentzugs untersucht haben [33,62,72,148]. Akuter Alkoholentzug als hochpotenter Stressor führt zu einer verstärkten Aktivität von Hippocampus und Hypothalamus mit einer gesteigerten Freisetzung von CRH und Vasopressin [1,5]. Dagegen ist aus mehreren klinischen Untersuchungen bekannt, dass, sowohl während der Phase des aktiven Alkoholkonsums als auch während des Entzugs, die ACTH-Antwort auf CRH abgeschwächt ist [1,22,30,50,55,140]. In diesem Zusammenhang wird eine verminderte Ansprechbarkeit der corticotropen Zellen der Hypophyse auf CRH aufgrund chronischen Alkoholkonsums diskutiert [Seite 43↓][1,30,43,51,55,98,114]. Denkbar wäre, dass dieser Mechanismus in der vorliegenden Studie einen postoperativen Anstieg der ACTH-Konzentration trotz massiver CRH-Freisetzung verhindert hat.

Dagegen berichten andere Studien über einen Anstieg der ACTH-Spiegel [30,10] bzw. über eine unveränderte ACTH-Konzentration [22,55] nach kurzfristiger Abstinenzphase oder CRH-Injektion. Ursächlich für die kontroversen Ergebnisse könnten einerseits die unterschiedlich lang gewählte Abstinenzphase verschiedener Studien oder andererseits die verschiedenen Untersuchungs- und Messmethoden zur Bestimmung der ACTH-Konzentration sein [26,130].

Eine Reduktion der ACTH-Konzentration über das negative Feedback adrenaler Glucocorticoide erscheint unwahrscheinlich. Während maximale Cortisolspiegel in der Placebogruppe erst am dritten postoperativen Tag gemessen wurden, war das Minimum der ACTH-Konzentration bereits am ersten postoperativen Tag zu beobachten. Zusätzlich ist aus früheren klinischen Untersuchungen bekannt, dass bei alkoholkranken Patienten, sowohl in der Phase des chronischen Ethanolkonsums als auch während der Abstinenz, das negative Feedback adrenaler Glucocorticoide auf die ACTH-Freisetzung gestört ist [43,5,5,64,79].

Bezüglich des Einflusses des perioperativen Verlaufs auf die HHN-Achse zeigten Roth-Isigkeit et al. [103] in einer Studie an nichtalkoholkranken Patienten nach kardialer Operation einen signifikanten Anstieg der postoperativen ACTH-Konzentration mit einem Maximum am Abend des operativen Eingriffs. Im Verlauf des ersten und zweiten postoperativen Tages konnten normalisierte ACTH-Konzentrationen gemessen werden. Das Patientenkollektiv dieser Studie unterschied sich jedoch deutlich von dem hier beschriebenen. Ebenso wurde in der vorliegenden Untersuchung am Abend des chirurgischen Eingriffs ACTH nicht bestimmt, und somit ist ein kurzfristiger ACTH-Anstieg zu diesem Zeitpunkt nicht auszuschließen.

Einfluss von Ethanol

Eine perioperative Intervention mit niedrig dosiertem Ethanol (0,5g/kg/d) resultierte in einer signifikanten Senkung der postoperativen ACTH-Spiegel gegenüber der Placebogruppe.

Aus experimentellen Untersuchungen ist bekannt, dass eine Vorbehandlung mit Ethanol die basale und CRH-vermittelte ACTH-Freisetzung aus der Adenohypophyse herabsetzt [67,96]. Rivier et al [97] applizierten Ratten intraperitoneal eine niedrig dosierte (1g/kg) Ethanolinfusion. Daraufhin beobachteten sie eine Abnahme der ACTH-Antwort auf CRH und Stress. Ebenso demonstrierten Szabo et al. [129] in einem Tierexperiment, dass Ethanol in niedriger Dosierung (0,5g/kg) die basale und CRH-vermittelte ACTH-Freisetzung aus der Hypophyse hemmte, während hohe Dosen (2,5g/kg) sie steigerte. Dabei schien niedrig dosiertes Ethanol seine Wirkungen auf die HHN-Achse auf Höhe des Hypothalamus zu entfalten, wo es im [Seite 44↓]Gegensatz zu hohen Dosen nicht zu einer Aktivierung des Hypothalamus führte. Nach Szabo et al. [129] wird Ethanol in hoher Dosierung so metabolisiert, dass hohe Konzentrationen der Purinmetaboliten Adenosin und Urat freigesetzt werden. Diese können die ACTH-Freisetzung an der Hypophyse stimulieren. Dagegen wird bei einer Ethanolinfusion in niedriger Dosierung dieser Effekt gehemmt.

In der vorliegenden Untersuchung wurde Patienten der Ethanolgruppe eine Ethanolinfusion in einer Dosierung von 0,5g/kg/d für vier Tage verabreicht. Diese Intervention könnte nach dem Modell von Szabo et al. [129] eine, durch akuten Alkoholentzug und operativen Stress induzierte, Aktivierung des Hypothalamus verhindert haben. Somit könnte diese Intervention zu den erniedrigten ACTH-Spiegeln im Vergleich zur Placebogruppe beigetragen haben.

Einfluss von Ketoconazol

Ketoconazol hemmt die Cortisolsynthese durch Enzyminhibition an der NNR [31,32,81,113]. Eine Reduktion der Cortisolkonzentration führt normalerweise zu einem kompensatorischen Anstieg der ACTH-Konzentration [51,61,79,98]. Auch in dieser Studie resultierte die perioperative Intervention mit Ketoconazol (2x400mg/d) in einer signifikanten Senkung der Cortisolkonzentration gegenüber Placebo. Dennoch wurden in der Ketoconazolgruppe postoperativ anstatt kompensatorisch erhöhter ACTH-Werte signifikant niedrigere ACTH-Konzentrationen als in der Placebogruppe gemessen. Auch in anderen klinischen Untersuchungen blieben die Plasmaspiegel von ACTH unter einer Ketoconazolbehandlung unverändert [81,113].

Aus früheren klinischen Untersuchungen ist bekannt, dass chronischer Alkoholkonsum zu einer Störung des negativen Feedbacks adrenaler Steroide auf zentrale Strukturen führt [43,5,5,64,79]. Einerseits scheint dieser Effekt in der Placebogruppe eine Reduzierung der ACTH-Konzentration trotz massiven Cortisolanstiegs verhindert zu haben. Andererseits könnte der gleiche Mechanismus bei den Ketoconazolpatienten zu dem Ausbleiben des kompensatorischen ACTH-Anstiegs trotz gesenkter Cortisolwerte geführt haben. Dies würde auch die postoperativ signifikant niedrigeren ACTH-Konzentrationen in der Ketoconazolgruppe gegenüber der Placebogruppe erklären. Dennoch ist aus den vorliegenden Ergebnissen ersichtlich, dass die ACTH-Konzentration in der Ketoconazolgruppe am siebenten postoperativen Tag den präoperativen Ausgangswert übersteigt, was wiederum eine Kompensation durch die Hypophyse nahe legt. Dieser Effekt setzt jedoch einen suffizienten Feedback adrenaler Glucocorticoide auf die Hypophyse voraus [43,79].

Denkbar wäre auch, dass Ketoconazol über einen zentralen Effekt zusätzlich die ACTH-Sekretion beeinflusst und somit zu den erniedrigten ACTH-Spiegeln gegenüber der Placebogruppe geführt hat. Terzolo et al. [131] beobachteten einen Abfall der ACTH-[Seite 45↓]Konzentration im Plasma unter Ketoconazoltherapie und vermuteten einen solchen zentralen Effekt von Ketoconazol oder seiner Metabolite bei einem Teil der Cushing-Patienten.

Einfluss von Morphin

Unter einer perioperativen Intervention mit Morphin konnte zwar eine tendenzielle, aber keine signifikante Reduzierung der ACTH-Spiegel gegenüber Placebo erreicht werden. Endogene Opioide haben, neben ihrer schmerzlindernden Wirkung, einen hemmenden Effekt auf die Aktivität der HHN-Achse [16,17,27,29,44,60]. Sie blockieren über ein negatives Feedback die Freisetzung POMC-verwandter Peptide. Diese Hemmung findet vermutlich auf dem Niveau des Hypothalamus statt und wird über eine Verminderung der Vasopressinfreisetzung vermittelt [27,44,60]. Diese Annahme wird durch klinische Beobachtungen unterstützt, bei denen die Verabreichung des nichtselektiven Opiatantagonisten Naloxon dieses negative Feedback antagonisierte und daraufhin die peripheren ACTH, β-Lipotropin und Cortisolspiegel stiegen [27,29,144].

Tierexperimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass die Effekte von Morphin auf die Aktivierung der HHN-Achse und die Expression von POMC-mRNA im Hypothalamus stressabhängig sind [126,147]. Während eine Verabreichung von Morphin im Ruhezustand zu einer Aktivierung des Hypothalamus und einer Ausschüttung von Vasopressin und daraufhin ACTH führt, blockiert die Morphingabe im Stresszustand die Aktivität des Hypothalamus und die Ausschüttung von ACTH [124,125,126,147].

In dieser Studie könnte eine perioperative Intervention mit Morphin (15µg/kg/h), im Sinne eines negativen Feedbacks auf die im Entzug aktivierte Stressachse, die POMC-Synthese und die Freisetzung davon abgeleiteter Peptide wie ACTH reduziert haben. Dies würde die tendenzielle Reduzierung perioperativer ACTH-Spiegel im Vergleich zu Placebo erklären. Auch Rittmaster et al. [95] zeigten in einer klinischen Untersuchung, dass Morphin (0,14-10mg/kg) die ACTH- und Cortisolantwort auf CRH abschwächt. Dagegen konnten sie bei in vitro Untersuchungen keinen direkten Effekt von Morphin auf die Hypophyse nachweisen und nahmen daher einen höher gelegenen, zentralen Mechanismus, möglicherweise auf Vasopressin, an.


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5.1.2  Cortisol

Präoperativ wurden in dieser Studie bei chronisch alkoholkranken Patienten normale basale Cortisolkonzentrationen im Serum gemessen. Diese Beobachtung stimmt mit einigen Studien [46,55,79] überein. In anderen Untersuchungen wurden dagegen basal erhöhte Cortisolkonzentrationen insbesondere dann gemessen, wenn bei diesen Patienten ein alkoholinduziertes Pseudo-Cushing-Syndrom vorlag [43,5,93,13].

Postoperativ überstiegen die Cortisolwerte der Placebogruppe signifikant die obere Normgrenze. Eine überproportionale Cortisolausschüttung im akutem Alkoholentzug wurde auch in früheren klinischen Untersuchungen beobachtet [2,3,30,33,57,72,140,148]. Andere Studien dagegen konnten keinen Cortisolanstieg nachweisen [1,22,26,55]. Ursächlich für diese Diskrepanz könnte die unterschiedlich lang gewählte Abstinenzphase sein. Verschiedene Studien haben erst nach der Phase des akuten Alkoholentzugs (1. Woche) mit der Evaluierung der HHN-Achse begonnen. Hier konnten jedoch wieder normale Cortisolspiegel gemessen werden [1,26,55,57,140,148].

Ursächlich für die massive Cortisolfreisetzung im akuten Alkoholentzug könnte eine Aktivierung der NNR durch ACTH sein. In tierexperimentellen Untersuchungen wurde eine Hypertrophie der NNR durch exzessive Stimulation mit ACTH während chronischen Alkoholkonsums beobachtet [92,114]. Die Beobachtung, dass es trotz normaler ACTH-Konzentrationen zu einem überproportionalen Anstieg der Cortisolkonzentration im akuten Alkoholentzug kommt, unterstützt die Theorie einer gegenüber ACTH sensibilisierten NNR [1,5,92,114]. Die hier beobachtete Dissoziation zwischen massivem Cortisolanstieg bei gleichzeitig normalisierten ACTH-Konzentrationen im akuten Alkoholentzug bestätigte sich auch in anderen klinischen Studien [33,72,148].

Andererseits könnte die Cortisolfreisetzung aus der NNR auch über andere Mechanismen als ACTH bewirkt werden, z.B. direkt über Zytokine [61,73,82,108]. Roth-Isigkeit et al [102] zeigten in einer klinischen Studie, dass in der frühen postoperativen Phase die Aktivierung des Zytokinsystems vor der kompletten Aktivierung der HHN-Achse stattfand und somit Zytokine in die Aktivierung der HHN-Achse involviert sind. Zusätzlich geht operativer Stress mit einem postoperativen Anstieg der Cortisolkonzentration einher [102,103,104,13,137]. Tonnesen et al. [13] zeigten, dass insbesondere bei alkoholkranken Patienten nach elektiver Kolonresektion die operative Stressverarbeitung zu einem signifikanten postoperativen Hypercortisolismus führte. Die Ergebnisse der Placebogruppe in der vorliegenden Studie bestätigen diese Beobachtung.


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Einfluss von Ethanol

Eine perioperative Intervention mit niedrig dosiertem Ethanol (0,5g/kg/d) konnte einen postoperativen Anstieg der Cortisolspiegel verhindern. Am ersten postoperativen Tag konnte sogar ein tendenzieller Abfall der Cortisolkonzentration bei diesen Patienten gemessen werden.

Auch Merry und Marks [76] verabreichten in einer Studie an alkoholkranken Patienten im akuten Entzug Ethanol in der gleichen Dosierung und beobachteten eine signifikante Reduzierung der Cortisolkonzentration. Wie bereits ausführlich beschrieben, konnte Ethanol in ähnlicher Dosierung in einem experimentellen Modell die stressinduzierte Aktivierung des Hypothalamus hemmen [129]. Analog dazu konnte in der vorliegenden Studie in der Ethanolgruppe das Ausbleiben der Stimulation der Hypophyse beobachtet werden, was mit einer Reduzierung der postoperativen ACTH-Konzentration im Vergleich zu Placebo einherging. Ausgehend von der Theorie einer gegenüber ACTH sensibilisierten NNR [1,5,92,114] hätten bereits geringe Mengen ACTH eine signifikante Cortisolausschüttung bewirkt. Diese Beobachtung bestätigte die Placebogruppe. Die erniedrigten ACTH-Spiegel der Ethanolgruppe im Vergleich zur Placebogruppe haben vermutlich dazu geführt, dass trotz des akuten Alkoholentzugs und des perioperativen Stresses die Freisetzung von Cortisol aus der NNR verhindert wurde.

Einfluss von Ketoconazol

Ketoconazol hemmt bereits innerhalb von ein bis zwei Tagen die HHN-Achse auf Höhe der NNR durch Inhibition der Cortisolsynthese [31,32,81,113]. Klinische Studien untersuchten den Effekt von Ketoconazol auf die Cortisolsynthese bei Patienten mit Cushing-Syndrom unterschiedlicher Ätiologie [32,81,113,131]. Dabei konnte Ketoconazol in einer Dosierung von 400-800mg/d die Plasma- und Urinkonzentration von Cortisol signifikant reduzieren bzw. normalisieren [32,113,131]. Auch bei dieser Studie resultierte die perioperative Intervention mit Ketoconazol in der gleichen Dosierung (4x200mg/d) in einer signifikanten Senkung postoperativer Cortisolspiegel im Vergleich zur Placebogruppe. Dagegen entwickelten Placebopatienten, durch operativen Stress und akuten Alkoholentzug bedingt, einen signifikanten Hypercortisolismus mit einem Maximum am dritten postoperativen Tag. In der Ketoconazolgruppe könnte die Inhibition der Cortisolsynthese diesen Effekt verhindert und zu den im Vergleich zur Placebogruppe gesenkten Cortisolkonzentrationen geführt haben.


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Einfluss von Morphin

Unter einer perioperativen Behandlung mit Morphin wurden in dieser Studie signifikant niedrigere Serum Cortisolspiegel als bei den Patienten der Placebogruppe gemessen.

Morphin ist ein starker Inhibitor der HHN-Achse, das den Einfluss vieler Standardstressoren z.B. Vasopressin, Histamin und Adrenalin auf die ACTH-Sekretion unterbindet [83]. Sowohl klinische [27,29] als auch experimentelle Untersuchungen [44] haben gezeigt, dass Morphin seine Wirkungen vermutlich auf dem Niveau des Hypothalamus entfaltet, indem es die Freisetzung von Vasopressin hemmt. So demonstrierten McDonald et al. [74] den hemmenden Effekt von Morphin auf die Cortisolsekretion. Dabei wurde Männern vor einer die HHN-Achse stimulierenden Dosis Vasopressin, Morphin (16mg) oder Placebo verabreicht. In der Placebogruppe stieg die Cortisolkonzentration nach Vasopressingabe signifikant an, während in der Morphingruppe dieser Effekt nicht auftrat. Daher nahmen die Autoren an, dass unter dem Einfluss von Morphin, Vasopressin die ACTH-Freisetzung aus der Hypophyse nicht stimulieren kann.

In der vorliegenden Untersuchung könnte Morphin den Mangel endogener Opioide bei alkoholkranken Patienten ausgeglichen und im Sinne eines negativen Feedbacks auf die im Stress aktivierte HHN-Achse die Sekretion von ACTH und daraufhin die von Cortisol gesenkt haben. Zwar erreichte die Reduzierung perioperativer ACTH-Spiegel im Vergleich zu Placebo keine statistische Signifikanz, jedoch scheint die tendenzielle Minderung der ACTH-Konzentration dazu geführt zu haben, dass die NNR nicht zur Ausschüttung von Cortisol angeregt wurde. Dagegen gingen in der Placebogruppe erhöhte ACTH-Konzentrationen mit einem signifikanten Anstieg der perioperativen Cortisolspiegel einher.

5.1.3 Immunreaktives β-Endorphin (irBE)

Erniedrigte Plasma irBE-Konzentrationen bei alkoholkranken Patienten wurden übereinstimmend in mehreren klinischen Studien sowohl während des aktiven Alkoholkonsums als auch während der Phase der Abstinenz beobachtet. Dabei wurden Werte im Bereich von 17-26pg/ml gemessen [4,26,33,62,72]. In der vorliegenden Studie wurden präoperativ bei allen Gruppen Plasmaspiegel von irBE in diesem Bereich gemessen.

Zwar führen akuter Alkoholentzug und operativer Stress zur Aktivierung der HHN-Achse mit folgender Ausschüttung von CRH und POMC-abgeleiteter Peptide wie ACTH und β-Endorphin [43,96,98,99], dennoch wurde in dieser Untersuchung in allen Gruppen ein Abfall der perioperativen irBE-Konzentration beobachtet. Auch Rosenberger et al. [10] konnten nach einer Injektion von CRH bei chronisch alkoholkranken Patienten keinen signifikanten Anstieg der Konzentration von immunreaktivem β-Endorphin feststellen. Eine verminderte [Seite 49↓]Ansprechbarkeit der corticotropen Zellen der Hypophyse auf CRH durch chronischen Alkoholkonsum wurde in diesem Zusammenhang bereits diskutiert [1,30,43,51,55,98,114]. Zusätzlich beschrieben Rosenberger et al. [10] einen signifikanten Abfall der Konzentration von POMC mRNA nach CRH-Injektion in Lymphozyten. Dagegen war bei Nichtalkoholkranken ein Anstieg auf das Vierfache des Ausgangswertes zu beobachten. Somit scheint chronischer Alkoholkonsum die Immunabwehr nicht nur über die Aktivität der HHN-Achse, sondern auch über die Synthese POMC-verwandter Peptide in Immunzellen zu beeinflussen.

Klinische Studien an alkoholkranken Patienten konnten, wie auch in dieser Untersuchung belegt, keinen Einfluss der Abstinenz auf die β-Endorphin-Spiegel nachweisen [4,26,33,38,62,72]. Sowohl während der Phase der kurzfristigen Abstinenz (1. Woche) [33,62,72] als auch nach Monaten [33,72] bis Jahren [26] wurden bei alkoholkranken Patienten erniedrigte β-Endorphin-Spiegel gemessen.

Wie Myers et al. [84,85] an Ratten zeigten, führt eine chronische, intracerebroventrikuläre Applikation von Tetrahydropapaverolin (THP) zu einer abnorm gesteigerten Alkoholaufnahme. Naloxon konnte diesen Effekt blockieren. Sie vermuteten daraufhin, dass chronischer Alkoholkonsum über eine Aktivierung des Tetrahydroisoquinolinsystems zu einer Hemmung der endogenen Opioidsynthese führt. Ethanolkonsum, seine Metabolisierung zu Acetaldehyd und die Bindung an biogene Amine (hauptsächlich Dopamin) führt zur Synthese morphinartiger Alkaloide, insbesondere THP und Salsolinol. Diese Substanzen verdrängen β-Endorphin von seinem spezifischen Rezeptor und erhöhen seine Plasmakonzentration. Ein Überangebot dieser exogenen Liganden am Rezeptor hemmt die Synthese endogener Liganden. Chronischer Alkoholkonsum scheint auf diesem Weg die Synthese endogener Opioide über ein negatives Feedback zu unterdrücken [84,85] (Abb.10).

Endogene Opioide scheinen ebenfalls mit der Entwicklung des Alkoholentzugs in Verbindung zu stehen. Bei Mangel an exogenen Liganden ist die Synthese endogener Liganden verzögert. Diese Phase ist durch die Symptome des Entzugs charakterisiert [26].


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Abb. 10: Einfluss von Ethanol auf die Bildung morphinartiger Alkaloide und die Beeinflussung der endogenen Opioidsynthese

Andererseits könnte chronischer Alkoholkonsum eine Veränderung der Bindungskapazität der Opioidrezeptoren und eine Beeinflussung der Signaltransduktion bewirken. Dave et al. [25] zeigten im Tierversuch, dass chronische Ethanolexposition Plasmaspiegel von irBE und die Konzentration von POMC mRNA in der Hypophyse senkt. Ebenso beobachteten sie eine verminderte hypophysäre CRH-Bindung und eine verminderte Aktivität von cAMP. Diese Beobachtungen könnten aus einem kombinierten Effekt von Ethanol auf die Signaltransduktion am CRH-Rezeptor und die Transkription der POMC-Gene resultieren.

Die Tatsache, dass die β-Endorphin-Konzentrationen selbst nach 10 Jahren Abstinenz noch erniedrigt ist [26], könnte einerseits bedeuten, dass dieser Zeitraum nicht ausreicht, um eine Normalisierung zu erreichen, oder andererseits, dass diese Spiegel eher eine Urasche und nicht die Folge der Alkoholkrankheit sind [26,55,68,72]. In einigen klinischen Studien wurde postuliert, dass reduzierte Spiegel endogener Opioide eine ätiologische Bedeutung in der Entwicklung der Alkoholkrankheit haben [26,55,72]. Blum und Trachtenberg [12] vermuteten, dass die Alkoholkrankheit durch ein zentrales Defizit endogener Opioide charakterisiert ist, was genetisch bedingt oder ein Resultat langzeitigen Ethanolkonsums sein kann. In verschiedenen klinischen Untersuchungen beobachteten Gianoulakis et al. erniedrigte basale Plasmaspiegel bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Alkoholkrankheit und eine verstärkte Freisetzung von irBE nach Alkoholkonsum. Sie vermuteten, dass die Hypophyse dieser Personen empfindlicher gegenüber Ethanol ist als die normaler Personen. Ebenso nahmen sie an, dass die gesteigerte Aktivität endogener Opioide nach Ethanolkonsum das Verlangen nach Alkohol verstärkt [38,39,40]. Diese Theorie wird dadurch unterstützt, dass eine Behandlung mit dem Opioidantagonisten Naltrexon den Alkoholkonsum bei alkoholkranken Patienten senkte [40].


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Aguirre et al. [5] unternahmen den Versuch, auf der Grundlage der Plasmakonzentration von β-Endorphin zwischen alkoholkranken und nichtalkoholkranken Patienten zu unterscheiden. Es zeigte sich, dass β-Endorphin mit einer Sensitivität von 73,3% und einer Spezifität von 79,45% als alleiniger Marker für chronischen Alkoholkonsum nicht geeignet war, da erniedrigte Konzentrationen auch im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen wie Depression und Anorexia nervosa beobachtet wurden. β-Endorphin allein war jedoch effektiv genug, um nichtalkoholkranke Patienten zu identifizieren.

Unter einer perioperativen Intervention mit Ethanol, Morphin und Ketoconazol konnten keine signifikanten Veränderungen der perioperativen irBE-Konzentration im Vergleich zu Placebo festgestellt werden. Da β-Endorphin und ACTH gleichzeitig von ihrem Vorläuferprotein POMC abgespalten und aus der Hypophyse freigesetzt werden [10], wäre analog zu den perioperativen ACTH-Verläufen unter einer Intervention mit Ethanol (Hemmung der CRH-Freisetzung aus dem Hypothalamus) oder Morphin (Hemmung der Vasopressinfreisetzung aus dem Hypothalamus bzw. der POMC-Synthese in der Hypophyse) ein Abfall der perioperativen irBE-Konzentration im Vergleich zu Placebo zu erwarten gewesen. Die irBE-Spiegel der Verum-Interventionsgruppen sind zwar perioperativ niedriger als die der Placebogruppe, vermutlich bleibt aber eine signifikante Reduzierung dieser Spiegel durch die bereits primär geringen Konzentrationen aus. Unter einer perioperativen Behandlung mit Ketoconazol dagegen wäre ein Anstieg der irBE-Spiegel zu erwarten gewesen, da gesenkte Cortisolspiegel zu einer kompensatorischen Aktivierung des Hypothalamus und zur Ausschüttung von CRH führen [51,61,79,98]. Analog zu ACTH kann man unter der Ketoconazolbehandlung erst zum Ende des Beobachtungszeitraums einen Anstieg der irBE-Konzentration über die Ausgangswerte nachweisen. Vermutlich führt die bereits erwähnte Störung des negativen Feedbacks adrenaler Steroide auf zentrale Strukturen [43,5,5,64,79] zum Ausbleiben bzw. zur Verzögerung dieses Effektes.


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5.2  Postoperative Infektionen

Eine perioperative Intervention mit Ethanol oder Morphin konnte in dieser Studie die Inzidenz nosokomialer Infektionen gegenüber Placebo signifikant senken. Dabei waren sowohl früh als auch spät auftretende Infektionen in diesen Gruppen signifikant seltener zu beobachten als in der Placebogruppe. Nur ein Ethanolpatient und kein Morphinpatient entwickelte postoperativ eine Infektion. Dieses Infektionsrisiko ist dem nichtalkoholkranker Patienten nach einer Tumorresektion des oberen Aerodigestivtraktes vergleichbar [47,117,119]. Auch die mit Ketoconazol behandelten Patienten entwickelten weniger Infektionen, jedoch erreichte nur die Reduktion später Infektionen statistische Signifikanz gegenüber Placebo.

Von 16 Placebopatienten entwickelten 9 (56%) Infektionen, wovon bei 8 Patienten (50%) frühe Infektionen wie Pneumonie und Tracheobronchitis auftraten. Die Häufigkeit entspricht der von alkoholkranken Patienten ähnlicher Studien nach elektiver Tumorchirurgie, bei denen 34-49% der Patienten an einer Pneumonie [47,117,119] und 56-74% [47,117] an einer Tracheobronchitis erkrankten. Die Häufigkeit später Infektionen wie Wund-, Harnweginfektion und Sepsis betrug in der Placebogruppe 7/16 (44%). Dieses Infektionsrisiko wurde auch in früheren Studien an alkoholkranken Patienten nach elektiver Tumorchirurgie oder einem Trauma beobachtet [117,119,120,13,136,141].

Die häufigste und schwerwiegendste Infektion ist die nosokomiale Pneumonie, die zwei- bis vierfach häufiger bei alkoholkranken als bei nichtalkoholkranken Patienten während der intensivstationären Behandlung auftritt [21,119,120]. Die Alkoholkrankheit ist ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Pneumonie. Alkoholkranke Patienten mit einer Pneumonie benötigen öfter eine intensivstationäre Versorgung und liegen länger im Krankenhaus als andere Patienten mit einer Pneumonie [106]. Verschiedene Risikofaktoren für die Entwicklung einer Pneumonie und Tracheobronchitis, wie endotracheale Intubation, mechanische Beatmung und die Dauer der intensivstationären Behandlung, wurden von mehreren Autoren evaluiert [23,24,71,100]. In der vorliegenden Untersuchung war die Beatmungsdauer in der Placebogruppe im Median um sechs Tage gegenüber den Ethanol- und Morphinpatienten verlängert. Die endotracheale Intubation hat eine sieben- bis zehnfache Steigerung der Rate nosokomialer Infektionen des Respirationstraktes zur Folge [19]. Dieser Faktor könnte die gesteigerte Infektionsrate bei Placebopatienten im Vergleich zu Ethanol- und Morphinpatienten zumindest teilweise erklären.


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Das Alkoholentzugssyndrom (AES) ist ein weiterer Faktor, der die erhöhte Inzidenz nosokomialer Infektionen innerhalb der Placebogruppe begünstigt haben könnte. Es kann lebensbedrohliche Zustände induzieren und tritt bei intensivmedizinischen Patienten häufig nach Reduktion der Analgosedierung auf [119,121,122]. Das AES provoziert interkurrente Komplikationen, insbesondere nosokomiale Infektionen, und prolongiert die intensivstationäre Behandlungsphase [119,121,137]. Bei drei Placebopatienten wurde im postoperativen Verlauf ein AES diagnostiziert. Zwei dieser Patienten entwickelten zusätzlich postoperative Infektionen, wie Tracheobronchitis und Pneumonie. Die erforderliche medikamentöse Therapie des AES (Flunitrazepam, Haloperidol, Clonidin) könnte bei diesen Placebopatienten zu der dokumentierten verlängerten Beatmungszeit geführt und somit das Auftreten, insbesondere von Infektionen des Respirationstraktes begünstigt haben [119,121].

Die Verum-Interventionen untereinander zeigten keinen signifikanten Unterschied in der Inzidenz nosokomialer Infektionen. Um eventuell geringe Unterschiede zwischen den Verum-Interventionen festzustellen, war dieses Patientenkollektiv zu klein und auch nicht Ziel dieser Untersuchung.

5.3 Assoziation zwischen der HHN-Achse und postoperativen Infektionen

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen, dass innerhalb der Placebogruppe die perioperative Cortisolkonzentration gegenüber den Interventionen signifikant erhöht war. Gleichzeitig kam es zu einem gehäuften Auftreten postoperativer Infektionen innerhalb der Placebogruppe. Während der postoperativen Behandlungsphase sind Pneumonie, Tracheobronchitis, Wund- und Harnweginfektion häufiger unter alkoholkranken als unter nichtalkoholkranken Patienten zu beobachten [59,70,91,107,116,119,120,123,137]. Ursächlich dafür sind bereits präoperativ bestehende Veränderungen des Immunsystems [21,70,107,123,128,133]. Ethanol supprimiert sowohl die T-Zell-vermittelte Immunantwort als auch die Mobilität und phagozytotische Kapazität von Monozyten, Makrophagen und Neutrophilen [21,123,128,13,135,137]. Zusätzlich aktivieren chirurgischer Stress und plötzliche Alkoholabstinenz die HHN-Achse und steigern die sympathische Aktivität [13,133,135,136,137]. Diese erhöhten postoperativen Cortisolspiegel könnten die präoperativ unter chronischer Alkoholingestion bereits eingeschränkte Immunantwort weiter supprimiert haben und daher eine Ursache für die gesteigerte Infektionsrate innerhalb der Placebogruppe sein. Außerdem könnten Zytokine wie Interleukin-1, Interleukin-6 und TNF-α zu der, unter chronischer Überstimulation der NNR beobachteten, Dissoziation zwischen erhöhten Cortisolspiegeln bei normalisierten ACTH-Spiegeln beitragen und somit zur NNR-Hyperplasie und Entwicklung eines ACTH-unabhängigen Cushing-Syndroms geführt haben [15]. Dabei könnte unter chronischem Stress die Regulation der Glucocorticoidsynthese durch Zytokine [Seite 54↓]wie Interleukin-6 mehr Bedeutung gewinnen, als die über die CRH-ACTH-Achse [15].

Eine perioperative Intervention mit Ethanol (0,5g/kg/d), Morphin (15µg/kg/h) und Ketoconazol (2x400mg/d) ergab eine Senkung postoperativer Cortisolspiegel gegenüber der Placebogruppe. Gleichzeitig war die Inzidenz nosokomialer Infektionen unter diesen Interventionen reduziert. In der Ketoconazolgruppe nahm nur die Inzidenz später Infektionen ab.

Ethanol, Morphin und Ketoconazol beeinflussen die HHN-Achse auf unterschiedlichen Ebenen. Niedrig dosiertes Ethanol beeinflusst die HHN-Achse auf Höhe des Hypothalamus, indem es die Signaltransduktion zwischen Hypothalamus und Hypophyse hemmt [129] (Abb.11). Morphin scheint, im Sinne eines negativen Feedbacks auf die im Entzug aktivierte HHN-Achse, die POMC-Synthese und die Freisetzung davon abgeleiteter Peptide wie ACTH aus der Hypophyse zu reduzieren [124,125,126,147]. Gleichzeitig wird ein hemmender Effekt auf die Vasopressinfreisetzung aus dem Hypothalamus diskutiert [95] (Abb.12). Beide Interventionen haben über eine Reduzierung der perioperativen ACTH-Konzentration zu einer Senkung der Cortisolkonzentration geführt. Ketoconazol hemmt die Cortisolsynthese direkt auf Höhe der NNR durch Enzyminhibition [31,32,81,113] (Abb.13). Auch unter dieser Intervention konnte die Cortisolkonzentration signifikant gegenüber Placebo reduziert werden. Gleichzeitig wurden signifikant erniedrigte ACTH-Spiegel bei diesen Patienten gemessen, was einen möglichen zentralen Einfluss von Ketoconazol oder seiner Metaboliten auf die HHN-Achse nahe legt [131].

Ethanol-, Morphin-, oder Ketoconazolbehandlung könnten auf diesen Wegen das Entgleisen der HHN-Achse nach akutem Alkoholentzug und perioperativen Stress, vermutlich hauptsächlich über die Senkung der perioperativen Cortisolkonzentration, verhindert haben. Dies könnte die Patienten vor einer zusätzlichen Immunsuppression bewahrt und somit zu der gesenkten Infektionshäufigkeit geführt haben (Abb. 11,12,13).


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Abb. 11: Einfluss der Ethanol-Intervention auf die im akuten Alkoholentzug aktivierte HHN-Achse und postoperative Infektionsrate: Senkung der Konzentration von ACTH und Cortisol über eine Hemmung des Hypothalamus, Reduzierung der Inzidenz postoperativer Infektionen über eine Verbesserung der Funktionen des Immunsystems, kein Einfluss auf die Konzentration von β-Endorphin

Abb. 12: Einfluss der Morphin-Intervention auf die im akuten Alkoholentzug aktivierte HHN-Achse und postoperative Infektionsrate: Ersatz des negativen Feedbacks endogener Opioide (β-Endorphin) auf Hypothalamus und Hypophyse, Senkung der Konzentration von Cortisol und ACTH (tendenziell) über eine Hemmung der Vasopressinfreisetzung, Reduzierung der Inzidenz postoperativer Infektionen über eine Verbesserung der Funktionen des Immunsystems, kein Einfluss auf die Konzentration von β-Endorphin


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Abb. 13: Einfluss der Ketoconazol-Intervention auf die im akuten Alkoholentzug aktivierte HHN-Achse und postoperativen Infektionsrate: Senkung der Cortisolkonzentration über Hemmung verschiedener Enzyme der Cortisolsynthese in der NNR, Senkung der ACTH-Konzentration über einen unbekannten Mechanismus, Reduzierung der Inzidenz postoperativer Infektionen über eine Verbesserung der Funktionen des Immunsystems, kein Einfluss auf die Konzentration von β-Endorphin

Weiterhin sind präoperativ bestehende Veränderungen des peripheren Immunsystems bei alkoholkranken Patienten mit einem erhöhtem Risiko für nosokomiale Infektionen assoziiert [21,70,107,123,128,133]. Neben der indirekten Beeinflussung des Immunsystems über zentrale Effekte auf die HHN-Achse könnten die Interventionen auch durch peripheren Einfluss auf Immunzellen, die Immunabwehr des Organismus gestärkt und zu der verminderten Infektionsrate bei diesen Patienten geführt haben.

Ethanol in niedriger Dosierung (0,5g/kg) zeigte in einem Tierexperiment von Mendenhall et al. [75] anhand einer signifikant verbesserten Immunreaktion vom verzögerten Typ auf Hauttestantigene eine immunstimulierende Wirkung. Ebenso konnte in dieser Dosierung in einem Hepatitismodell die Viruselimination um 40% gesteigert werden. Dagegen verursachte die Gabe von hoch dosiertem Ethanol (6,0g/kg) eine signifikant reduzierte Immunreaktion vom verzögerten Typ und einen Anstieg der Viruslast im Hepatitismodell um 55% [75].

Nach akuter Verabreichung von Morphin (10mg/kg) wurden dagegen in tierexperimentellen Versuchen immunsuppressive Wirkungen beobachtet [41,53]. Morphin supprimierte die Proliferation von T-Lymphozyten, die Aktivität und phagozytotische Kapazität natürlicher Killerzellen und Makrophagen sowie die Produktion von IL-2 und TNF-alpha [41,53]. Weiterhin waren die Spiegel von IL-6 um das zwei bis vierfache erhöht [53]. Obwohl diese Effekte größtenteils unabhängig von der Stimulation der HHN-Achse erschienen, konnte eine [Seite 57↓]Adrenalektomie die Steigerung peripherer IL-6 Spiegel verhindern [53]. Trotz der möglichen peripheren Immunsuppression unter Morphin-Gabe entwickelte kein Patient der Morphingruppe eine postoperative Infektion. Möglicherweise hat die Reduktion der perioperativen Cortisolkonzentration in diesem Zusammenhang eine größere Bedeutung für die Immunabwehr. Weiterhin war die in der vorliegenden Untersuchung verwendete Morphindosis wesentlich geringer als in den beschriebenen tierexperimentellen Modellen.

Da mit der Entwicklung eines AES ein deutlich erhöhtes Risiko für interkurrente Komplikationen, insbesondere nosokomialer Infektionen, einhergeht [119,121,137], könnte auch die Prophylaxe des AES mittels Ethanol und Morphin zu der reduzierten Inzidenz nosokomialer Infektionen geführt haben. In der Ethanol- und Morphingruppe konnte bei keinem Patienten ein AES diagnostiziert werden.

Eine prophylaktische Ethanolinfusion von 0,48g/kg/h konnte in einer Studie von Spies et al. [118] an alkoholkranken Patienten, die sich einer Tumorresektion des oberen Aerodigestivtraktes unterzogen, die Inzidenz des AES auf 4% reduzieren. Damit unterschied sich Ethanol zur Prophylaxe des AES nicht von herkömmlichen Regimen. Dagegen lag die Häufigkeit des AES bei alkoholkranken Patienten mit demselben Eingriff, jedoch ohne Prophylaxe, zwischen 31% und 67% [47,117,119]. In einer weiteren Studie konnte durch eine suffiziente perioperative Entzugsprophylaxe zusätzlich die Inzidenz von Infektionen im Vergleich zu Patienten mit einem AES gesenkt werden [119]. Dennoch ist die in der Studie von Spies et al. [118] verwendete Ethanoldosis (0,48g/kg/h) im Vergleich zur verwendeten Ethanolprophylaxe (0,5g/kg/d) in der vorliegenden Untersuchung sehr hoch. Für hochdosiertes Ethanol wurden immunsuppressive Wirkungen beschrieben [75], die bei alkoholkranken Patienten zu einer gesteigerten Rate nosokomialer Infektionen führen können [107,123].

Auch Opiate sind bei der Behandlung des AES potente Medikamente, die in klinischen Beobachtungen bei chirurgischen Patienten zu einer schnellen Besserung der Symptomatik führten [138]. Es wird vermutet, dass ein Mangel an endogenen Opioiden zu einigen Symptomen des AES beiträgt. Möglicherweise ist der Wegfall des hemmenden Tonus auf das sympathische Nervensystem ausschlaggebend [138]. Exogen zugeführte Opiate wie Morphin könnten daher den Mangel endogener Opioide ausgleichen und ein Entgleisen der HHN-Achse und anderer involvierter Systeme verhindert haben.


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Weiterhin konnte in der vorliegenden Untersuchung über die Analyse von ROC-Kurven gezeigt werden, dass erhöhte Werte für ACTH, Cortisol und immunreaktives β-Endorphin am ersten postoperativen Tag mit der Entwicklung nosokomialer Infektionen assoziiert waren. Diese Parameter waren in der postoperativen Phase geeignet, Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung interkurrenter Infektionen vor Infektionsbeginn zu detektieren. Dies wurde in der vorliegenden Studie erstmalig gezeigt. Es ist daher notwendig, im Rahmen weiterer Studien zu überprüfen, ob dieses Ergebnis reproduzierbar ist. Die Aktivierung der HHN-Achse mit gesteigerter ACTH-Ausschüttung und folgendem Hypercortisolismus im Rahmen inflammatorischer Prozesse wurde mehrfach beschrieben [109,110]. Dabei kommt dem Cortisol im Rahmen der systemischen Immunantwort und im Zusammenspiel zwischen HHN-Achse und Immunsystem eine tragende Funktion zu [15,108]. Erhöhte Cortisolspiegel führen zur Immunsuppression und sind mit einer erhöhten Inzidenz von Infektionen verbunden. Erniedrigte Cortisolspiegel dagegen unterstützen die Inflammation [108,109,110]. Die Ergebnisse der medikamentösen Verum-Interventionen lassen daher vermuten, dass eine frühzeitige Beeinflussung der HHN-Achse und Reduzierung perioperativer ACTH- und Cortisolspiegel eine große Bedeutung bei der Prävention nosokomialer Infektionen in der postoperativen Phase zu haben scheinen.

5.4 Intensivstationäre Behandlungsphase

Es konnte gezeigt werden, dass eine perioperative Behandlung mit Ethanol, Morphin oder Ketoconazol die Dauer der intensivstationären Behandlungsphase signifikant reduziert. Unter diesen Interventionen war die Dauer der ITS-Behandlung nach einer elektiven Tumorresektion des oberen Aerodigestivtraktes, im Median zwei Tage, ebenso lang wie die von nichtalkoholkranken Patienten [47,117,119]. Placebopatienten dagegen blieben im Median neun Tage länger in intensivstationärer Behandlung. In ähnlichen Studien war die Dauer der ITS-Behandlung im Median um sechs bis acht Tage bei alkoholkranken Patienten nach einer Tumorresektion des oberen Aerodigestivtraktes verlängert [47,117,119].

Eine erhöhte Rate interkurrenter Komplikationen, insbesondere nosokomialer Infektionen bei alkoholkranken Patienten, verlängert die intensivstationäre Behandlungsphase um mindestens eine Woche [116,117,119,120,13,135]. Die deutliche Reduktion der Inzidenz postoperativer Infektionen bei Ethanol-, Morphin- oder Ketoconazolpatienten könnte daher ein wesentlicher Grund für die signifikant verkürzte intensivstationäre Behandlungsphase im Vergleich zu Placebopatienten sein. Dagegen ist die Infektionsrate der Placebogruppe im Vergleich zu den Interventionsgruppen um das drei- bis neunfache erhöht. Dieses Risiko entspricht den Beobachtungen anderer Studien, in denen eine zwei- bis vierfach erhöhte Infektionsrate alkoholkranker gegenüber nichtalkoholkranker Patienten beschrieben wird [116,119,120,137].


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Weitere interkurrente Komplikationen bei alkoholkranken Patienten, die die intensivstationäre Behandlungszeit prolongieren können, sind kardiale Komplikationen und postoperative Nachblutungen. In der postoperativen Phase entwickeln alkoholkranke Patienten bis zu fünfmal mehr kardiale Komplikationen, insbesondere Arrhythmien und Herzinsuffizienz, als nichtalkoholkranke Patienten [21,116,120,13,135,136,137]. Diese Beobachtungen sind möglicherweise auf eine bereits präoperativ bestehende subklinische Kardiomyopathie bei einem Drittel der alkoholkranken Patienten zurückzuführen [21,13,135,136,137]. Zusätzlich steigert die sympathische Aktivierung während großer chirurgischer Eingriffe die Herzarbeit. Präoperativ bestehende kardiale Dysfunktionen können zu postoperativen Komplikationen prädisponieren [21,13,137]. Zwar zeigten in dieser Studie Placebopatienten mehr kardiale Komplikationen wie dekompensierte Links- oder Rechtsherzinsuffizienz, neu aufgetretene AV-Blockbilder, maligne Arrhythmien sowie Sinusbradykardie, dennoch ergab sich hinsichtlich kardialer Komplikationen kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen.

Zusätzlich haben alkoholkranke Patienten häufiger postoperative Nachblutungen, eine verlängerte Blutungszeit und benötigen mehr Transfusionen als nichtalkoholkranke Patienten [116,119,120,13,134,135,137]. Präoperativ bestehende Defekte in der Thrombopoese und der Thrombozytenfunktion, Mangel an Gerinnungsfaktoren sowie eine gesteigerte Fibrinolyse führen zu einer hämostatischen Dysfunktion bei diesen Patienten und erhöhen das postoperative Blutungsrisiko [21,13,134,137]. In dieser Studie ergab sich für postoperative Nachblutungen kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Insgesamt kann daher ein Einfluss kardialer Komplikationen und postoperativer Nachblutungen auf die Unterschiede in der intensivstationären Behandlungszeit weitgehend ausgeschlossen werden.

Da das Ausmaß präoperativ bestehender Vorerkrankungen streng mit einem erhöhten Risiko für postoperative Komplikationen assoziiert ist [71], könnten Unterschiede in der Häufigkeit der Vorerkrankungen zwischen den Gruppen die intensivstationäre Behandlungsphase beeinflusst haben. Da diese Studie konzipiert wurde, um Differenzen zwischen den Gruppen hinsichtlich der Dauer der ITS-Behandlung und der Entwicklung nosokomialer Infektionen zu detektieren, kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese Studie nicht ausreichte, um kleine Unterschiede in den präoperativen Vorerkrankungen festzustellen. Allerdings bestand hinsichtlich wesentlicher Vorerkrankungen sowie der Prävalenz und des Ausmaßes des Nikotinmissbrauchs weder ein tendenzieller, noch ein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen.


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5.5  Methodendiskussion

5.5.1 Diagnostik der chronischen Alkoholkrankheit

Eine prophylaktische Behandlung erfordert eine sichere Diagnosestellung der chronischen Alkoholkrankheit. Es werden in der klinischen Routine ohne alkoholrelevante Diagnostik jedoch nur 12-30% der alkoholkranken Patienten entdeckt [78]. In dieser Studie wurden Patienten dann als chronisch alkoholkrank diagnostiziert, wenn sie täglich ≥60g Alkohol konsumierten und die DSM-IV Kriterien für Alkoholabhängigkeit oder –abusus [7] erfüllten.

Während die DSM-IV Kriterien als diagnostisches Hilfsmittel in der Klinik generell akzeptiert sind, gibt es keinen einheitlichen Grenzwert für die täglich konsumierte Ethanolmenge, von der ab von einer chronischen Alkoholkrankheit auszugehen ist [6]. Eine durchschnittliche Ethanoldosis von 30g/d für Männer und 20g/d für Frauen wird als gesundheitsgefährdend betrachtet [116]. Dagegen definieren die meisten Studien an chirurgischen Patienten eine Ethanolmenge von 60g/d als die Grenze für ein spezifisches perioperatives Risiko [59,117,119,120,13]. In verschiedenen klinischen Studien war diese Ethanolmenge mit einem deutlich erhöhten perioperativen Risiko assoziiert, was anhand einer zwei- bis fünffach erhöhten Rate interkurrenter Komplikationen, insbesondere nosokomialer Infektionen wie Pneumonie und Sepsis, sowie einer prolongierten intensivstationären Behandlungszeit und erhöhten Letalität nachgewiesen wurde [59,116,119,120,13,137]. Da in der vorliegenden Studie mittels verschiedener Interventionen versucht werden sollte, dieses erhöhte perioperative Risiko zu beeinflussen, erschien dieser Grenzwert für das Screening der Alkoholkrankheit als relevant.

Ergänzend wurden präoperativ der CAGE–Fragebogen [34] und alkoholassoziierte Laborparameter wie CDT (Kohlenhydrat-Defizientes Transferrin), MCV (Mittleres Korpuskuläres Volumen) und γ-GT (gamma-Glutamyl-Transferase) zur Diagnostik der chronischen Alkoholkrankheit eingesetzt [87].

5.5.2 Diagnostik interkurrenter Komplikationen

Postoperative Infektionen wie Pneumonie, Tracheobronchitis, Wundinfektion und Harnweginfektion wurden nach den Kriterien der „Centers for Disease Control“ (CDC) diagnostiziert [36]. Sepsis dagegen wurde nach den Kriterien der „Society of Critical Care Medicine Consensus Conference“ diagnostiziert [1]. Aufgrund nach wie vor mangelnder einheitlicher Definitionen scheint die Anwendung beider Kriterien gerechtfertigt [1,139]. Die Kombination klinischer Merkmale sowie laborchemischer und körperlicher Befunde ist ein entscheidender Vorteil beider Kriterien. Für die genaue Bezeichnung nosokomialer Infektionen fehlt dagegen in den CDC-Kriterien für einige Infektionen ein definiertes Zeitintervall [36].


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Zusätzlich ist die Diagnose nosokomialer Infektionen chirurgischer Patienten dadurch erschwert, dass klinische und laborchemische Zeichen einer Inflammation nicht nur durch eine Infektion, sondern auch durch den operativen Eingriff an sich hervorgerufen werden können [35].

Die Differentialdiagnose des Alkoholentzugssyndroms (AES) bei Intensivpatienten ist komplex. Die Diagnose wurde nach einem international anerkannten Algorithmus gestellt [48]. Sie ist in vielen Fällen mit Schwierigkeiten verbunden, da die Initialsymptome unspezifisch sind und Leitsymptome fehlen. Differentialdiagnostisch müssen zuvor Hypoxämie, Hyperkapnie, Anämie, Hypoglykämie, Elektrolytimbalancen, Zentrales Anticholinerges Syndrom, Initialsymptome der Sepsis, neurologische und endokrinolgische Störungen ausgeschlossen werden [48,121,122].

5.5.3 Medikamentöse Interventionen

5.5.3.1 Intervention mit niedrig dosiertem Ethanol (0,5g/kg/d)

Diese Untersuchung hatte das Ziel, bei alkoholkranken Patienten mittels niedrig dosiertem Ethanol, über die Verminderung der perioperativen Stressantwort, kurzfristig die postoperative Infektionsrate und intensivstationäre Behandlungszeit zu senken. Durch eine suffiziente postoperative Entzugsprophylaxe kann die Inzidenz interkurrenter Komplikationen, insbesondere von Infektionen bei alkoholkranken Patienten gegenüber denen, die ein AES entwickeln, gesenkt werden [119]. Ethanol zur Prophylaxe eines AES wird sporadisch praktiziert und ist kontrovers [45]. Die meisten Studien in psychiatrischen Abteilungen haben das primäre Ziel, den Patienten zu entwöhnen. In chirurgischen Abteilungen wird dagegen versucht, ein AES zu vermeiden und damit die Komplikationsrate zu senken und die Verweildauer des Patienten zu verkürzen [118]. Ethanol erwies sich dabei als eine suffiziente prophylaktische Alternative [28,118,122]. So zeigten Spies et. al [118], dass sich Ethanol zur Prophylaxe des AES bei chirurgischen Patienten nicht von herkömmlichen therapeutischen Regimen unterschied. Dabei wurden in niedriger Dosierung (0,5g/kg/d) sedierende und toxische Effekte verhindert [45].

Napolitano et al. [86] stellten fest, dass nur enteral, nicht aber intravenös verabreichter Alkohol eine signifikante immunologische und gastrointestinale Dysfunktion induziert. Das gilt insbesondere dann, wenn ein Trauma auf eine chronische enterale Ethanolgabe folgte. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass die alkoholinduzierte Immunsuppression durch den Darm vermittelt sein könnte. Daher wurde eine intravenöse Applikation gewählt.


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In einer Studie von Eggers et al. [28] konnte eine postoperative, intravenöse Ethanolprophylaxe die Inzidenz des AES bei alkoholabhängigen Patienten mit einer elektiven Operation (17%) im Vergleich zu chirurgischen Traumapatienten (55%) deutlich reduzieren. Dennoch versagte die intravenöse Ethanolprophylaxe in dieser Studie in 41% der Fälle. Ebenso erwies sich keine der angewandten Methoden zur Bestimmung der Alkoholkonzentration (im arteriellen oder venösen Blut, im Urin oder der Atemluft) als geeignet zur Überwachung der postoperativen Ethanolprophylaxe. Die aufgrund der extrem unterschiedlichen individuellen Eliminationsraten von Ethanol erschwerte Überwachung der Behandlung und die geringe Behandlungsbreite stellen entscheidende Nachteile der perioperativen Ethanolprophylaxe dar [28]. Zusätzlich gibt es keine einheitliche Blutalkoholkonzentration, mit der eine sichere Prophylaxe möglich ist [45]. Eine individuell dem klinischen Status des Patienten angepasste Titrierung der Ethanoldosis erscheint daher sinnvoller als ein fixes Behandlungskonzept [28].

5.5.3.2 Intervention mit Ketoconazol (4x200mg/d)

Ketoconazol wurde in dieser Studie eingesetzt, um über die Reduktion des postoperativen Hypercortisolismus bei alkoholkranken Patienten im akuten Entzug die erhöhte Rate interkurrenter Komplikationen zu verringern. Die konservativ-medikamentöse Therapie ist eine Alternative in der Behandlung des Cushing-Syndroms, wenn der Patient keiner Operation oder Radiotherapie zugeführt werden kann oder diese Verfahren versagen [31,77,88]. Dabei nehmen verschiedene Wirkstoffe Einfluss auf unterschiedliche biochemische Prozesse:

  1. Neuromodulatoren nehmen Einfluss auf die ACTH-Freisetzung aus der Hypophyse. Ihr Einsatz in der Therapie des Cushing-Syndroms hat sich als nicht effizient erwiesen. [31,77,88].
  2. Steroidrezeptor-Antagonisten blockieren die Wirkung von Cortisol am Steroidrezeptor. Es gibt nur wenig klinische Erfahrungen mit diesen Medikamenten. In der Literatur finden sich hauptsächlich Fallbeschreibungen [31,77,88].
  3. Steroidsynthese-Inhibitoren hemmen die Cortisolsynthese durch Enzyminhibition auf Höhe der NNR. Sie sind Medikamente der Wahl in der konservativen Therapie des Cushing-Syndroms [31,77,88].

Das Imidazol-Derivat Ketoconazol konnte sich in klinischen Studien gegenüber anderen Steroidsynthese-Inhibitoren wie Mitotan, Metyrapon, Aminogluthetimid und Etomidat durchsetzen [77,88]. Ketoconazol wurde am besten toleriert und ist als Monotherapie in 70-84% der Fälle effektiv [77,81,88,113].


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In vitro und in vivo Untersuchungen mit diesem Antimykotikum zeigten, dass es hauptsächlich die Aktivität der Enzyme 17,20-Desmolase, 17α-Hydroxylase und 11β-Hydroxylase hemmt [31,32,81]. Analog dazu stiegen die Spiegel von 17α-Hydroxyprogesteron, 11-Deoxycortisol, 11-Deoxycorticosteron und Corticosteron bei Patienten mit normaler adrenaler Funktion [31,32]. Daher supprimiert Ketoconazol die Androgen- und die Cortisolsynthese, wobei der Effekt auf die Androgensynthese stärker ist [31,32].

Ketoconazol wurde in dieser Studie in einer Dosierung von 4 x 200mg/d verabreicht. Diese Dosis war auch in anderen Studien an Cushing-Patienten effektiv, um Cortisol in Plasma und Urin zu normalisieren [31,81,113,131]. Dagegen trat ein Therapieversagen häufig bei einer Dosierung <600mg/d auf [77]. Die Cortisolkonzentration unter Ketoconazolbehandlung wurde postoperativ engmaschig kontrolliert. Bei Bedarf wurde in Analogie der Therapie des Cushing-Syndroms Prednison/Hydrocortison substituiert. Die gefährlichste Nebenwirkung einer Ketoconazolbehandlung ist die Lebertoxizität, welche in 10-12% der Fälle beobachtet wird [31,32,77,113,131]. Bei keinem Patienten der Ketoconazolgruppe trat diese Nebenwirkung auf.

5.5.3.3 Intervention mit Morphin (15μg/kg/h)

Morphin wurde in dieser Studie eingesetzt, um den postoperativen Hypercortisolismus, verursacht durch akuten Alkoholentzug und operativen Stress, bei alkoholkranken Patienten zu vermindern. Frühere klinische Untersuchungen haben bereits den hemmenden Effekt von Morphin auf die Cortisolsekretion bei Männern gezeigt [74]. Morphin wurde in der vorliegenden Studie in einer Dosis von 15μg/kg/h verabreicht. In dieser Dosierung wird Morphin in der Regel für die intravenöse, postoperative Schmerztherapie angewendet [8,20]. Dabei wurden für die, durch den Patienten kontrollierte, intravenöse Morphintherapie die besten analgetischen Effekte über den gesamten postoperativen Zeitraum beschrieben [20]. Eine individuell durch den Patienten angepasste Titrierung der Morphindosis könnte sinnvoller als ein fixes Therapiekonzept erscheinen [20]. Übelkeit, Erbrechen und Atemdepression sind häufige Nebenwirkungen der Morphintherapie, die sich aber im postoperativen, intensivstationären Bereich gut kontrollieren lassen. Dagegen limitieren sie die intravenöse Morphintherapie im peripher stationären Bereich [8,20]. In der vorliegenden Untersuchung wurden bei keinem Patienten der Morphingruppe postoperativ diese Nebenwirkungen beobachtet.


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5.5.4  Laborparameter

5.5.4.1 Bestimmung von ACTH und Cortisol

Bestimmungen für ACTH und Cortisol fanden im Institut für Laboratoriumsmedizin der Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Mitte statt. ACTH wurde aus Plasma mittels eines Enzyme-linked immuno sorbent assay (ELISA) bestimmt [90,130]. Cortisol wurde aus Serum mittels eines Kompetitiven Immunoassay ermittelt [9,66]. Beide Verfahren haben sich in der klinischen Routine bewährt [9,66,90,130].

Dagegen ist für den Vergleich der Laborparameter mit anderen Studien die unterschiedliche Materialgewinnung problematisch. Während ACTH wie in den meisten anderen Studien ebenfalls aus Plasma bestimmt wurde, wurde in der vorliegenden Untersuchung Cortisol aus Serum ermittelt. Dies lässt einen Vergleich mit anderen Studien, in denen Cortisol häufig aus Plasma bestimmt wurde, nur bedingt zu.

5.5.4.2 Bestimmung von immunreaktivem β-Endorphin

Die Bestimmung von irBE in menschlichem Plasma wird durch zwei Faktoren kompliziert: Erstens ist die Menge von irBE im Plasma von nichtschwangeren Erwachsenen ohne Erkrankungen der HHN-Achse niedrig [18,105,143,145]. Daher ist zuvor eine zuverlässige Extraktionsmethode notwendig, um die Peptide von den Komponenten zu trennen, die den Test unspezifisch beeinflussen können und um sie gleichzeitig ausreichend zu konzentrieren [18,105]. Zweitens enthalten Antiseren gegen ein spezifisches Antigen auch eine Anzahl von Antikörpern mit variabler Affinität, so dass Kreuzreaktionen mit Vorläuferproteinen und verwandten Peptiden beachtet werden müssen [18].

Konventionelle Extraktionsmethoden sind zwar effizient, aber relativ zeitaufwendig [105]. Das Extraktionsverfahren mittels C18 beladener Kieselgelsäulen ist einfach, schnell und die Ausbeute reicht von 80% mit 125I-irBE bis 97% mit 3H-irBE [18,105]. Es handelt sich dabei um eine Umkehrflüssigkeitschromatografie, welche hydrophobe Substanzen wie β-Endorphin, aber auch Peptide mit ähnlicher Aminosäurensequenz wie β-Lipotropin und POMC extrahiert [18,105]. Die Extraktionssäulen binden die Peptide über hydrophobe Wechselwirkungen. Die Hormone werden aufgrund ihrer Ladung an den Kohlenstoff der Säulen gebunden und so von den übrigen Plasmainhaltsstoffen getrennt. Die polaren Bestandteile des Plasmas werden ausgewaschen. Die gebundenen Peptide werden anschließend mit einem organischen Lösungsmittel aus den Säulen gelöst. Dabei hat sich angesäuertes Acetonitril im Gegensatz zu 4% Essigsäurelösung [18] als besonders effektiv erwiesen [105]. Dennoch ist eine eindeutige Unterscheidung von der Menge an extrahiertem β-Endorphin zu ähnlichen opioiden Peptiden mit dieser Methode nicht möglich [18,105]. Daher darf man die gewonnene Substanz nur als [Seite 65↓]immunreaktives β-Endorphin (irBE) bezeichnen.

Der Inter-Assay-Variationskoeffizient betrug bei den vorliegenden Untersuchungen 25,12%. Diese hohe Variation ist hauptsächlich auf Abweichungen im Extraktionsverfahren zurückzuführen. Die C18-beladenen Kieselgelsäulen sind mit unterschiedlicher Dichte bepackt, so dass die Durchflussgeschwindigkeit und damit die Bindungszeit für die opioiden Peptide von Säule zu Säule variiert.

Das hier benutzte Antiserum zur Bestimmung von β-Endorphin zeigte eine totale Kreuzreaktivität mit β-Lipotropin. Es bestand jedoch keine Kreuzreaktivität mit α-Endorphin, γ-Endorphin und Met-Enkephalin. Derzeit existiert kein kommerzieller Test, welcher ausschließlich β-Endorphin nachweisen kann. Studien, welche β-Endorphin mittels eines Radioimmunoassays bestimmt haben, beschreiben ähnliche Kreuzreaktivitäten [18,105].

Es wurden verschiedene Alternativen beschrieben, um die verwandten Opioide voneinander zu separieren: Gel-Chromatografie [105,143,145], Flüssigkeits-Schnell-Chromatografie und Immun-Affinitäts-Chromatografie [63,145]. Die Immun-Affinitätschromatographie ist die vorteilhafteste Methode, die es ermöglicht, β-Lipotropin, β-Endorphin und ACTH voneinander zu separieren. Gegenüber der Gel-Chromatografie können diese Peptide in geringen Mengen Plasma gleichzeitig und schnell quantifiziert werden [63,105,145]. Dennoch ist dieses Verfahren in der klinischen Routine noch nicht etabliert.

Aus diesen Gründen existiert kein einheitlicher Normwert für immunreaktives β-Endorphin im Plasma. Unterschiedlich starke Kreuzreaktionen mit den verschiedensten Opioiden sowie eine bisher nicht standardisierte Bestimmungsmethode für β-Endorphin lassen daher nur den Vergleich mit ähnlichen Studien zu. Die Konzentration von immunreaktivem β-Endorphin im Plasma gesunder Männer beträgt danach zwischen von 39-45pg/ml [26,38,72].


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5.6  Schlussfolgerung

Die vorliegende Studie zeigt, dass eine perioperative Intervention mit Ethanol, Morphin oder Ketoconazol bei alkoholkranken Patienten die Inzidenz nosokomialer Infektionen (Ketoconazol nur späte Infektionen) und die Dauer der intensivstationären Behandlungsphase gegenüber einer Placebo-behandelten Gruppe reduzierte. Diese Beobachtung ist wahrscheinlich am ehesten auf die Senkung der perioperativen Serumspiegel von Cortisol (Ethanol, Morphin, Ketoconazol) und der Plasmaspiegel von ACTH (Ethanol, Ketoconazol) zurückzuführen. Somit wären Ethanol, Morphin und Ketoconazol in der perioperativen Behandlung alkoholkranker Patienten auf der Intensivstation geeignet, ein Entgleisen der HHN-Achse nach akutem Alkoholentzug und operativem Stress zu verhindern und die Patienten möglicherweise vor einer zusätzlichen Immunsuppression zu bewahren.

Eine prophylaktische Behandlung mit diesen Medikamenten hatte im Zeitraum dieser Studie keinen Einfluss auf den perioperativen Verlauf von immunreaktivem β-Endorphin. Erniedrigte Plasmaspiegel von immunreaktivem β-Endorphin benötigen entweder eine längere Zeit, um zu normalisieren oder sind eher die Ursache und nicht die Konsequenz der chronischen Alkoholkrankheit.

Die medikamentösen Interventionen untereinander zeigten keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Verläufe von ACTH, Cortisol und β-Endorphin im Blut, der Inzidenz nosokomialer Infektionen und der Dauer der intensivstationären Behandlung. Weitere Untersuchungen könnten an dieser Stelle ansetzten, um festzustellen, welches dieser Konzepte am besten zur Prophylaxe alkoholassoziierter Komplikationen bei alkoholkranken Patienten geeignet ist, die sich einer kurzfristigen operativen Behandlung unterziehen.


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17.05.2005