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6  Zusammenfassung

Einleitung: Während der postoperativen Phase besitzen alkoholkranke Patienten ein zwei- bis vierfach erhöhtes Risiko, an nosokomialen Infektionen zu erkranken und haben eine verlängerte intensivmedizinische Behandlungsdauer. Chronischer Alkoholkonsum resultiert in Veränderungen der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren (HHN)-Achse, die bei einem Teil der Patienten zu einem alkoholinduzierten Pseudo-Cushing-Syndrom führen. Chirurgischer Stress und plötzlicher Alkoholentzug steigern die Spiegel von CRH, ACTH und Cortisol und können die alkoholinduzierte Immunsuppression zusätzlich verstärken. Ob die stressinduzierte Stimulation der HHN-Achse für die Entwicklung postoperativer Infektionen relevant ist, ist bisher nicht geklärt. Durch gezielte Intervention mit Substanzen, die auf zentraler und peripherer Ebene die HHN-Achse inhibieren, sollte dies geprüft werden.

Das Ziel der Untersuchung war es, zu klären, ob die verschiedenen medikamentösen Interventionen Ethanol, Morphin, Ketoconazol im Vergleich zu Placebo einen Einfluss auf den perioperativen Verlauf von ACTH, Cortisol und immunreaktiven β-Endorphin haben (primäres Ziel), und ob durch die Beeinflussung der HHN-Achse die gehäuft auftretenden postoperativen Infektionen gesenkt und dadurch die intensivstationäre Behandlungsphase bei diesen Patienten verkürzt werden kann (sekundäres Ziel).

Methodik: Es wurden insgesamt 64 alkoholkranke Patienten in diese kontrollierte, prospektive Studie eingeschlossen, die sich einer Tumorresektion im oberen Aerodigestivtrakt unterzogen (Neck-dissection) und zur Weiterbehandlung auf eine interdisziplinäre operative Intensivstation verlegt wurden. Die Diagnostik der chronischen Alkoholkrankheit erfolgte anhand der DSM-IV Kriterien für Alkoholabhängigkeit oder –abusus sowie des täglichen Alkoholkonsums. Patienten wurden dann als chronisch alkoholkrank diagnostiziert, wenn sie täglich ≥60g Alkohol konsumierten und die DSM-IV Kriterien für Alkoholabhängigkeit oder –abusus erfüllten. Ergänzend wurden präoperativ der CAGE–Fragebogen erhoben und alkoholassoziierte Laborparameter wie CDT, MCV und γ-GT bestimmt. Von den insgesamt 64 eingeschlossenen Patienten mussten nach Einschluss zwei Patienten wieder ausgeschlossen werden, da ein Patient anstatt einer Neck-dissection eine Strahlentherapie erhielt und ein weiterer Patient postoperativ nicht beatmet wurde.

Nach der Diagnosestellung wurden die Patienten randomisiert und doppelverblindet vier medikamentösen Konzepten zugeteilt: Ethanol (0,5g/kg/d) [n=16], Morphin (15μg/kg/d) [n=14], Ketoconazol (4x200mg/d) [n=16] oder Placebo (NaCl 0,9% und Placebo-Kapseln) [n=16].


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Bei allen Patienten begann die perioperative Verabreichung der Substanzen jeweils am Vorabend der Operation und endete am dritten postoperativen Tag. Alle Patienten unterzogen sich präoperativ sowie am ersten, dritten und siebenten postoperativen Tag um 7.30 Uhr morgens einer peripheren Blutabnahme.

Die Hormone der HHN-Achse wurden mittels eines Enzyme-linked immuno sorbent assays (ELISA) für ACTH, eines Kompetitiven Immunoassays für Cortisol und eines Radioimmunoassays für immunreaktives β-Endorphin bestimmt. Die Diagnosen Pneumonie, Tracheobronchitis, Wundinfektion und Harnweginfektion wurden nach den Kriterien der „Centers for Disease Control“, Sepsis nach den Kriterien der „Society of Critical Care Medicine Consensus Conference” gestellt. Das Alkoholentzugssyndrom wurde durch einen anerkannten Algorithmus definiert und von einem neurologischen Konsiliardienst bestätigt.

Ergebnisse: Unter einer Intervention mit Ethanol, Morphin und Ketoconazol wurden perioperativ niedrigere ACTH- (Morphin nur tendenziell) und Cortisolspiegel gemessen als in der Placebogruppe. Dagegen erbrachte eine medikamentöse Behandlung mit diesen Substanzen keinen signifikanten Unterschied im perioperativen Verlauf von immunreaktivem β-Endorphin. ACTH, Cortisol und β-Endorphin wären am ersten postoperativen Tag geeignet, Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung spät auftretender interkurrenter Infektionen in der postoperativen Phase zu detektieren. Ethanol- und Morphin-behandelte Patienten entwickelten signifikant weniger, Ketoconazol-Patienten tendenziell weniger postoperative Infektionen als die Placebogruppe. Ethanol- und Morphinbehandlung konnten sowohl die Inzidenz früh auftretender Infektionen (Pneumonie, Tracheobronchitis) als auch spät auftretender Infektionen (Wund- und Harnweginfektion, Sepsis) signifikant senken. Dagegen erreichte in der Ketoconazolgruppe nur die Reduzierung der Inzidenz spät auftretender Infektionen statistische Signifikanz. Bei Patienten mit medikamentöser Intervention konnte die intensivstationäre Behandlungsdauer im Median um neun Tage im Vergleich zu Patienten der Placebogruppe reduziert werden. Die Verum-Interventionen untereinander zeigten in keinem dieser Parameter einen signifikanten Unterschied.

Schlussfolgerung: Diese Studie zeigte, dass unter einer perioperativen Behandlung mit Ethanol, Morphin oder Ketoconazol die stressinduzierte Aktivierung der HHN-Achse und ein daraus resultierender Hypercortisolismus vermieden werden konnte. Außerdem wären diese Substanzen in der Behandlung alkoholkranker Patienten auf der Intensivstation geeignet, um die Rate nosokomialer Infektionen und die Dauer der intensivstationären Behandlung zu reduzieren.


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17.05.2005