Heinze, Susanne: Triptorelinazetat 2,1 mg versus Triptorelinazetat 4,12 mg zur ovariellen Suppression im Rahmen der In-vitro-Fertilisation. Eine prospektive randomisierte Dosisfindungsstudie

30

Kapitel 3. Ergebnisse

Die Ergebnisse der Sterilitätsbehandlung beider Studiengruppen werden in Tabelle 7 (S. 39) zusammenfassend gegenübergestellt und im Kapitel 3.2 bis 3.4 erläutert.

Die erhobenen Hormonparameter wurden in den Tabellen 4 (S. 31), 5 (S. 33) und 6 (S. 35) unter Angaben der Medianwerte und der 95%-Vertrauensbereiche (Verteilungsfreie Vertrauensgrenzen für Quantile stetiger Verteilung. In: Wiss. Tabellen Geigy 1980) dargestellt. Außerdem wurde eine grafische Darstellung durch Boxplots (nach Tuckey) gewählt, um in anschaulicher Form die wesentlichen Eigenschaften im Sinne der klinisch relevanten Gesamtverteilung der Hormonspiegel jeweils darzustellen; siehe Abbildung 1 (S. 32), 2 (S. 34) und 3 (S. 36).

3.1 Hormonparameter in der Stimulationsbehandlung

Während der Stimulationsbehandlung mit r FSH ( rekombinantes follikelstimulierendes Hormon) bzw. HMG (humanes Menopausengonadotropin) vor IvF oder IvF/ICSI wurden die Hormonparameter Östradiol (E2), luteotropes Hormon (LH) und Progesteron (P) an folgenden Tagen gemessen: Tag 1= 1. Stimulationstag vor begonnener Stimulation, Tag 7 der Stimulation, 2 Tage vor Ovulationsauslösung mit HCG (humanes Choriongonadotropin), 1 Tag vor HCG-Gabe, am Tag der HCG-Gabe um 8.00 und um 22.00 Uhr und am Tage nach der HCG-Gabe.

Die Bestimmung der Östradiolkonzentrationen erfolgte in pg/ml, die Bestimmung des LH in International Units (U/l), die Bestimmung des Progesteron in ng/ml, jeweils aus dem Serum.

3.1.1 Östradiolkonzentrationen

Der Median der Östradiolkonzentration vor Stimulationsbeginn in Gruppe A (Triptorelinazetat 2,1 mg) lag bei 7,0 pg/ml versus 5,0 pg/ml in Gruppe B (Triptorelinazetat 4,12 mg). Dieser Unterschied war nicht signifikant.

Am 7. Tag der Stimulation lag der Median des Östradiol in Gruppe A bei 242 pg/ml versus 265 pg/ml in Gruppe B.

2 Tage vor HCG-Gabe lagen die Werte in Gruppe A bei 1217 pg/ml versus 1028 pg/ml in Gruppe B.

1 Tag vor HCG-Gabe lagen die Werte bei 1636 pg/ml versus 1621 pg/ml in Gruppe B.

Am Tag der HCG-Gabe erfolgten zwei Östradiolbestimmungen:

Morgens um 8.00 Uhr lag der Östradiolmedian in Gruppe A bei 2378 pg/ml versus 2144 pg/ml in Gruppe B.

Um 22.00 Uhr direkt vor der Ovulationsinduktion erfolgte eine erneute Östradiolbestimmung, hier lag der Median bei Gruppe A bei 2311 pg/ml versus 1885 pg/ml in Gruppe B.


31

Am Tag nach der HCG-Gabe wurde das Östradiol erneut bestimmt, hier lag der Median in Gruppe A bei 2755 pg/ml versus 2424 pg/ml in Gruppe B.

Tabelle 4. Median und (95% Vertrauensbereiche) der Östradiolkonzentrationen (pg/ml) im Serum vom Tag 1 der Stimulationsbehandlung bis zum Tag nach Ovulationsauslösung mit HCG (humanes Choriongonadotropin), vor künstlicher Befruchtung.

 

Tag 1

Tag 7

HCG -2

HCG -1

HCG

8.00 Uhr

HCG

22.00 Uhr

HCG +1

Gruppe A

7

242

1217

1636

2378

2311

2755

 

(5-11)

(192-348)

(920-1536)

(1408-2181)

(1916-2717)

(1764-2679)

(2187-3122)

Gruppe B

5

265

1028

1621

2144

1885

2424

 

(1-9)

(208-317)

(863-1328)

(1442-1921)

(1836-2475)

(1697-2429)

(1906-2972)

p

0,70

ns

0,42

ns

0,44

ns

0,79

ns

0,62

ns

0,33

ns

0,47

ns

Gruppe A = Halbierte Dosis des Depot-GnRH-Agonisten ( Triptorelinazetat 2,1 mg)
Gruppe B = Standarddosis des Depot-GnRH-Agonisten (Triptorelinazetat 4,12 mg)
ns = nicht signifikant, da p = 0,05

Sämtliche erhobenen Befunde zeigten keine signifikanten Unterschiede auf. Hiermit zeigte sich, dass vor Beginn der Stimulation eine ähnlich hohe Suppression des Östradiols sowohl nach voller Triptorelinazetatdosis (4,12 mg) als auch nach halber Triptorelinazetatdosis (2,1 mg) vorlag. Während der Stimulationsbehandlung lag der Median der Östradiolkonzentrationen in der Gruppe B (4,12 mg Triptorelinazetat) geringfügig unter dem Median der Gruppe A (2,1 mg Triptorelinazetat). Die Unterschiede waren jedoch nicht signifikant.


32

Abbildung 1. Boxplot-Darstellung der Östradiolkonzentrationen (E2) im Serum im Verlauf der Stimulationsbehandlung (nach Downregulation im so genannten langen Protokoll) vom Tag 1 der Stimulationsbehandlung mit FSH bzw. HMG (vor Applikation) bis zum Tag nach Ovulationsauslösung mit HCG (humanes Choriongonadotropin).

Decapeptyl 1/2=Gruppe A: 2,1 mg Triptorelinacetat; Decapeptyl 1=Gr. B: 4,12 mg Triptorelinacetat

3.1.2 LH-Konzentrationen

Die LH-Konzentrationen am Tag 1 der Stimulation vor Gonadotropingabe (FSH bzw. HMG) betrugen im Median in beiden Gruppen 1,7 U/l. Am 7. Tag der Stimulation lag das LH im Median bei 1,1 U/l, ebenfalls in beiden Gruppen. Zwei Tage vor HCG-Gabe lagen die LH-Werte bei 1,0 U/l in Gruppe A versus 1,1 U/l in Gruppe B. Einen Tag vor HCG-Gabe lagen die Mediane in beiden Gruppen bei jeweils 1,0 U/l. Am Tag der HCG-Gabe erfolgte die Bestimmung morgens und abends. Um 8.00 Uhr morgens lag das LH bei 1,0 U/l in Gruppe A versus 0,9 U/l in Gruppe B. Direkt vor Ovulationsinduktion um 22.00 Uhr lag das LH in Gruppe A bei 0,7 U/l versus 0,6 U/l in Gruppe B.

Am Tag nach der HCG-Gabe lag das LH in Gruppe A bei 0,8 U/l versus 0,6 U/l in Gruppe B.

Diese Unterschiede waren in beiden Gruppen ohne Signifikanz, es ließ sich auch kein Trend zu einem erhöhten LH in der halben Triptorelinazetatdosis darstellen.


33

Da bei einem LH-Wert über 4 U/l vor Beginn der Stimulation keine komplette Downregulation anzunehmen ist, wurden die Gruppen nach dem Anteil von Patientinnen mit LH-Werten über 4 U/l untersucht.

Tabelle 5. Median und (95% Vertrauensbereiche) der LH-Konzentrationen (IU/l) im Serum vom Tag 1 der Stimulationsbehandlung bis zum Tag nach Ovulationsauslösung mit HCG (humanes Choriongonadotropin), vor künstlicher Befruchtung.

 

Tag 1

Tag 7

HCG -2

HCG -1

HCG

8.00 Uhr

HCG

22.00 Uhr

HCG +1

Gruppe A

1,7

1,1

1,0

1,0

1,0

0,7

0,8

 

(1,6-1,9)

(1,0-1,3)

(0,9-1,2)

(0,9-1,3)

(0,9-1,1)

(0,6-0,7)

(0,7-0,9)

Gruppe B

1,7

1,1

1,1

1,0

0,9

0,6

0,6

 

(1,5-1,9)

(1,0-1,2)

(1,0-1,2)

(0,9-1,1)

(0,9-1,0)

(0,5-0,7)

(0,6-0,8)

p

0,84

ns

0,35

ns

0,94

ns

0,20

ns

0,16

ns

0,34

ns

0,12

ns

Gruppe A = Halbierte Dosis des Depot-GnRH-Agonisten (Triptorelinazetat 2,1 mg)
Gruppe B = Standarddosis des Depot-GnRH-Agonisten (Triptorelinazetat 4,12 mg)
ns = nicht signifikant, da p = 0,05; LH = Luteotropes Hormon

Am Tag 1 (vor Stimulationsbeginn) lagen in beiden Gruppen 3 Patientinnen mit den LH-Werten über 4 U/l. Am Tag 7 lagen 5 Patientinnen in der Gruppe A (Triptorelinazetat 2,1 mg) über 4 U/l versus 2 Patientinnen in der Gruppe B. Zwei Tage vor HCG-Gabe lagen jeweils 2 Patientinnen in beiden Gruppen mit den LH-Werten über 4 U/l. Am Tag vor der HCG-Gabe lagen 7 Patientinnen in der Gruppe A über 4 U/l versus 2 Patientinnen in der Gruppe B. Am Tag der HCG-Gabe um 8.00 Uhr lagen 3 Patientinnen in der Gruppe A über 4 U/l versus 0 Patientinnen in der Gruppe B. Am Tag der HCG-Gabe um 22.00 Uhr vor Ovulationsinduktion lag in keiner Gruppe eine Patientin mit LH-Werten über 4 U/l.

Am Tag nach der HCG-Gabe lagen 3 Patientinnen in Gruppe A mit LH-Werten über 4 U/l versus 0 Patientinnen in Gruppe B (Follikelpunktionen in Gruppe A n=92, in Gruppe B n=97).

Insgesamt ist der Unterschied mit einer geringfügig höheren Anzahl von Patientinnen mit LH-Werten über 4 U/l in der Gruppe A (2,1 mg Triptorelinazetat) im Vergleich zur Gruppe B statistisch nicht signifikant.


34

Abbildung 2. Boxplot-Darstellung der Konzentrationen des luteotropen Hormons (LH) im Serum im Verlauf der Stimulationsbehandlung (nach Downregulation im so genannten langen Protokoll) vom Tag 1 der Stimulationsbehandlung mit FSH bzw. HMG (vor Applikation) bis zum Tag nach Ovulationsauslösung mit HCG (humanes Choriongonadotropin).

Decapeptyl 1/2 = Gruppe A mit 2,1 mg Triptorelinacetat;
Decapeptyl 1 = Gruppe B mit 4,12 mg Triptorelinacetat

3.1.3 Progesteronkonzentrationen

Vor Beginn der Stimulationsbehandlung am 1. Tag zeigte sich in Gruppe A ein Median von 0,6 ng/ml Progesteron versus 0,5 ng/ml in Gruppe B.

Am 7. Tag der Stimulationsbehandlung lag der Median bei 0,6 ng/ml in beiden Gruppen.

2 Tage vor HCG-Gabe zeigten sich folgende Medianwerte: in Gruppe A 0,6 ng/ml, in Gruppe B 0,8 ng/ml Progesteron.

Am Tag vor der HCG-Gabe lag das Progesteron in Gruppe A bei 0,8 ng/ml versus 0,9 ng/ml in Gruppe B.

Am Tag der HCG-Gabe um 8.00 Uhr lag der Median der Gruppe A bei 0,9 ng/ml, in Gruppe B bei 1,0 ng/ml. Am Tag der HCG-Gabe um 22.00 Uhr betrug der Medianwert in Gruppe A 0,8 ng/ml versus 0,7 ng/ml in Gruppe B.


35

Am Tag nach der HCG-Gabe lag das Progesteron in Gruppe A bei 6,6 ng/ml versus 6,8 ng/ml in Gruppe B. Die Progesteronkonzentrationen zeigten im Vergleich beider Gruppen keine signifikanten Unterschiede.

Tabelle 6. Median und (95% Vertrauensbereiche) der Progesteronkonzentrationen (ng/ml) im Serum vom Tag 1 der Stimulationsbehandlung bis zum Tag nach Ovulationsauslösung mit HCG (humanes Choriongonadotropin), vor künstlicher Befruchtung.

 

Tag 1

Tag 7

HCG -2

HCG -1

HCG

8.00 Uhr

HCG

22.00 Uhr

HCG +1

Gruppe A

0,6

0,6

0,7

0,8

0,9

0,8

6,6

 

(0,5-0,6)

(0,5-0,6)

(0,6-0,8)

(0,8-1,0)

(0,8-1,0)

(0,6-0,9)

(5,4-8,4)

Gruppe B

0,5

0,6

0,8

0,9

1,0

0,7

6,8

 

(0,5-0,6)

(0,5-0,7)

(0,7-0,9)

(0,8-1,0)

(0,9-1,1)

(0,6-0,8)

(6,0-8,2)

p

0,88

ns

0,89

ns

0,71

ns

0,78

ns

0,77

ns

0,20

ns

0,44

ns

Gruppe A = Halbierte Dosis des Depot-GnRH-Agonisten (Triptorelinazetat 2,1 mg)
Gruppe B = Standarddosis des Depot-GnRH-Agonisten (Triptorelinazetat 4,12 mg)
ns = nicht signifikant, da p = 0,05

Es wird davon ausgegangen, dass bei Progesteronwerten über 2 ng/ml eine Luteinisierung stattgefunden hat. Deshalb wurde die Anzahl von Patientinnen beider Gruppen mit Progesteronkonzentrationen über 2 ng/ml verglichen.

Hierbei zeigte sich, dass vor Beginn der Stimulation in beiden Gruppen keine Patientin einen Progesteronwert über 2 ng/ml aufwies. Somit konnte in allen Fällen eine sichere Downregulation durch den Depot-GnRH-Agonisten in beiden Dosierungen nachgewiesen werden.

Am Tag vor der HCG-Gabe wiesen 4 Patientinnen in der Gruppe A (Triptorelinazetat 2,1 mg) einen Progesteronwert über 2 ng/ml auf, in der Gruppe B hatte keine der Patientinnen einen Progesteronwert über diesen Niveau.

Am Tage der HCG-Gabe selbst wiesen 5 Patientinnen in der Gruppe A versus 4 Patientinnen in der Gruppe B einen Progesteronwert über 2 ng/ml auf. Diese Unterschiede sind statistisch nicht signifikant.


36

Abbildung 3. Boxplot-Darstellung der Progesteronkonzentrationen im Serum im Verlauf der Stimulationsbehandlung (nach Downregulation im so genannten langen Protokoll) vom Tag 1 der Stimulationsbehandlung mit FSH bzw. HMG (vor Applikation) bis zum Tag nach Ovulationsauslösung mit HCG (humanes Choriongonadotropin).

Decapeptyl 1/2 = Gruppe A mit 2,1 mg Triptorelinacetat;
Decapeptyl 1 = Gruppe B mit 4,12 mg Triptorelinacetat

3.2 Therapieabbrüche während der Stimulationsbehandlung

Von den 100 ursprünglich erhobenen Patientinnen in der Gruppe A (Triptorelinazetat 2,1 mg) brachen 2 Patientinnen aus persönlichen Gründen die IvF-Behandlung ab. In der Gruppe B (Triptorelinazetat 4,12 mg) brach keine der Patientinnen ab, somit verbleiben in Gruppe A 98 Frauen versus 100 Frauen in Gruppe B.

Die Anzahl der begonnenen Stimulationen betrug somit in Gruppe A n=98, in Gruppe B n=100.

Bei 6 Patientinnen in Gruppe A wurde die Therapie aus medizinischen Gründen abgebrochen. In Gruppe B wurde die Behandlung in 3 Fällen abgebrochen. Dies entspricht einer Absetzrate von 6% in Gruppe A versus 3% in Gruppe B. Dieser Unterschied ist statistisch nicht signifikant (p=0,33).


37

Die 6 Patientinnen in der Gruppe A (2,1 mg Triptorelinazetat) verteilten sich wie folgt:

5 Patientinnen wurden abgesetzt wegen erstmalig erkannter low-response, hier kam es zum Follikelwachstum von ein bis maximal zwei Follikeln, so dass bei 4 der 5 Patientinnen eine Insemination durchgeführt und in einem späteren Therapieverlauf eine von vornherein stärkere Stimulationsdosis gewählt wurde. Bei einer Patientin (normaler BMI: 19,3) kam es unter Triptorelinazetat 2,1 mg zu einer vorzeitigen Ovulation mit einem LH-peak von 24 U/l und einem anschließenden Progesteronanstieg auf 3,3 ng/ml.

In der Gruppe B (Triptorelinazetat 4,12 mg) verteilten sich die 3 abgesetzten Patientinnen wie folgt:

2 Patientinnen wurden ebenfalls wegen low-response abgesetzt. Hierbei stellte sich bei einer Patientin ein erstmalig erkanntes Turner-Mosaik-Syndrom dar. Die 3. Patientin wurde wegen eines ausgeprägten Überstimulationssyndroms III. Grades abgesetzt. In der Triptorelinazetat 4,12 mg-Gruppe zeigte sich somit, dass keine Patientin wegen einer vorzeitigen Ovulation abgesetzt werden musste.

Diese Unterschiede sind statistisch nicht signifikant. Man kann festhalten, dass insgesamt nur eine Patientin in der Triptorelinazetat 2,1 mg-Gruppe keine suffiziente Downregulation aufwies und hier eine vorzeitige Luteinisierung zum Therapieabbruch führte.

3.3 Ergebnisse der Fertilisationsbehandlung

3.3.1 Follikelpunktionsraten

Die vaginale Follikelpunktion zur Oozytengewinnung erfolgte somit bei 92 Patientinnen in Gruppe A (Triptorelinazetat 2,1 mg). In Gruppe B wurden 97 Patientinnen vaginal punktiert. Dies entspricht einer Punktionsrate pro begonnener Stimulation von 94% in Gruppe A versus 97% in Gruppe B. Dieser Unterschied ist statistisch nicht signifikant (p=0,33).

3.3.2 Oozyten und Fertilisationsraten

Die Anzahl der gewonnen Oozyten pro Punktion betrug in der Gruppe A (Triptorelinazetat 2,1 mg) im Median 10 (1103 Oozyten bei 92 Punktionen) versus 11 Oozyten pro Punktion im Median in Gruppe B (1122 Oozyten bei 97 Punktionen). Dieser Unterschied ist statistisch nicht signifikant (p=0,99).

In Gruppe A (Triptorelinazetat 2,1 mg) wiesen 86 der 92 punktierten Patientinnen eine Fertilisation mit mindestens einmal zwei Vorkernen auf (Fertilisationsrate pro Punktion 94%). In Gruppe B (Triptorelinazetat 4,12 mg) kam es bei 96 der 97 punktierten Patientinnen zu einer Fertilisation (Fertilisationsrate 99%). Die scheinbar höhere Fertilisationsrate in Gruppe B ist statistisch jedoch nicht signifikant (p=0,06).


38

Die Fertilisationsrate pro Oozyte lag in Gruppe A bei 48% (528 fertilisierte Oozyten pro 1103 gewonnene Oozyten). In Gruppe B lag die Fertilisationsrate bei 50% (556 fertilisierte Oozyten bei 1122 gewonnenen Oozyten). Dieser Unterschied ist ebenfalls nicht signifikant (p=0,45).

Ein Embryotransfer fand bei allen 86 Patientinnen mit Fertilisation in der Gruppe A und bei allen 96 Patientinnen mit Fertilisation der Gruppe B statt (Embryotransfer pro Punktion 94% versus 99%). Wie bei den o.g. Fertilisationsraten ist dieser Unterschied mit einem p=0,06 statistisch noch nicht signifikant. Die Anzahl der transferierten Embryonen betrug in Gruppe A 215, in Gruppe B 242. Im Mittel wurden in Gruppe A 2,4 (Median: 3) Embryonen übertragen (215 Embryonen bei 86 Embryo-transferen) versus im Mittel 2,5 (Median: 3) Embryonen in Gruppe B (242 Embryonen pro 96 Transfere), also ohne signifikanten Unterschied (p=0,49).

Kam es zur Follikelpunktion, ist somit in keinem der untersuchten Parameter ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Gruppe A (Triptorelinazetat 2,1 mg) und Gruppe B (Triptorelinazetat 4,12 mg) festzustellen. Auch bezüglich der Fertilisationsraten pro Follikelpunktion findet sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen.

Bezieht man die Embryotransfere auf die Anzahl der begonnenen Stimulationen, so zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied (p<0,05): In Gruppe A wurden 86 Transfere bei 98 begonnenen Stimulationen durchgeführt (88%). In Gruppe B dagegen wurden 96 Embryotransfere bei 100 begonnenen Stimulationen durchgeführt (96%), p=0,04.

3.4 Schwangerschaftsraten

Eine Schwangerschaft trat in Gruppe A (Triptorelinazetat 2,1 mg) in 24 Fällen ein (nach Follikelpunktion bei 92 Frauen), in Gruppe B wurden 27 der 97 punktierten Patientinnen schwanger. Die Schwangerschaftsrate in Gruppe A pro Punktion lag bei 26% versus 28% in Gruppe B (24 / 92 versus 27 / 97). Dieser Unterschied ist nicht signifikant (p= 0,87).

Die Schwangerschaftsrate pro begonnener Stimulation lag in Gruppe A bei 25% (24 Schwangerschaften nach 98 begonnenen Stimulationen) versus 27% in Gruppe B (27 Schwangerschaften nach 100 begonnenen Stimulationen). Dieser Unterschied ist ebenfalls nicht signifikant (p=0,75).

Die Schwangerschaftsrate pro Embryotransfer lag bei 28% in Gruppe A (24 Schwangerschaften bei 86 Frauen nach Embryotransfer) versus ebenfalls 28% in Gruppe B (27 Schwangerschaften bei 96 Frauen nach Embryotransfer). Die Gruppen sind diesbezüglich ohne Unterschied.


39

Abschließend lässt sich feststellen, dass sowohl nach Gabe der halbierten Standarddosis (2,1 mg Triptorelinazetat) in Gruppe A als auch nach Gabe der Standarddosis (4,12 mg Triptorelinazetat) in Gruppe B zur Downregulation durch einen Depot-GnRH-Agonisten vergleichbare Punktions-, Fertilisations- und Schwangerschaftsraten erzielt wurden. Ein einziger statistisch signifikanter Unterschied findet sich bezüglich der Embryotransferrate pro begonnener Stimulation (p=0,04), was auf die Anzahl der abgesetzten Zyklen zurückzuführen ist.

Tabelle 7. Ergebnisse der Sterilitätsbehandlung mit zwei verschiedenen Dosierungen des Depot-GnRH-Agonisten Triptorelinacetat (2,1 mg vs 4,12 mg) zur Downregulation nach dem so genannten langen Protokoll im Rahmen von IvF bzw. IvF/ICSI

Parameter

Einheit

Gruppe A

Halbe Dosis

Gruppe B

Standarddosis

p

 

erhobene Patientinnen

n

100

100

 

 

Alter, Median (min-max)

Jahre

32 (22-38)

32 (20-38)

0,58

ns

begonnene Stimulationen

n

98*

100

0,33

ns

Stimulationsabbrüche

n

6

3

0,33

ns

vorzeitige Luteinisierung/Ovulation

n

1

0

 

ns

Follikelpunktionen

n

92

97

 

ns

gewonnene Oozyten (Median)

n

10

11

0,99

ns

Fertilisationen

n

86

96

0,06

ns

durch IvF

%

24

30

 

ns

durch IvF mit ICSI

%

76

70

 

ns

Embryotransfere

n

86

96

 

ns

transf. Embryonen, Mean (Median)

n

2,4 (3)

2,5 (3)

0,49

ns

Schwangerschaften

n

24

27

 

ns

Fertilisation/Follikelpunktion

%

94

99

0,06

ns

Emryotransfer/ beg.Stimulation

%

88

96

0,04

s

Schwangerschaftsraten

 

 

 

 

 

Schwangerschaft/Stimulation

%

25

27

0,75

ns

Schwangerschaft/Follikelpunktion

%

26

28

0,87

ns

Schwangerschaft/ Embryotransfer

%

28

28

 

ns

*Zwei Patientinnen hatten die Behandlung aus persönlichen Gründen bei Stimulationsbeginn abgebrochen.
ns = nicht signifikant bei p=0,05; s=statistisch signifikant mit p<0,05


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