Heinze, Susanne: Triptorelinazetat 2,1 mg versus Triptorelinazetat 4,12 mg zur ovariellen Suppression im Rahmen der In-vitro-Fertilisation. Eine prospektive randomisierte Dosisfindungsstudie

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Kapitel 4. Diskussion

4.1 Einführung in die Diskussion

Aus der Hauptwirkung der GnRH-Agonisten, der Desensitivierung der Hypophyse, ergeben sich folgende allgemeine Ansätze für eine therapeutische Nutzung der Substanzen.

Durch Unterdrückung einer normalen Funktion der Achse Hypothalamus-Hypophyse-Gonade erscheinen Erkrankungen einer Therapie mit GnRH-Agonisten zugängig, die in ihrem Verlauf entweder von einer hypophysären FSH/LH-Produktion oder gonadalen Steroidsynthese abhängig oder beeinflusst sind. Dies sind im Wesentlichen die Endometriose, der Uterus myomatosus (vor Myomenukleation oder Hysterektomie), die medikamentöse Kastration beim östrogenrezeptorpositiven Mamma-Karzinom, die zeitlich begrenzte Kastration beim Prostata-Karzinom, die Pubertas praecox und die ovarielle Suppression zur Downregulation vor Stimulationstherapie mit anschließender In-vitro-Fertilisation (siehe auch Tabelle 2, Seite 11).

Bei der Sterilitätsdiagnostik und bei der Klassifikation von Störungen der Ovarialfunktion ist der GnRH-Test ein wichtiges Instrument, bei dem nach Bestimmung der Ausgangswerte von LH und FSH zwischen 25 und 100 µg natives GnRH intravenös appliziert wird und nach 30 bzw. 60 Minuten die Gonadotropine bestimmt werden.

Die einzige Therapie mit originärem GnRH zeigt sich in der Anwendung der GnRH-Pumpe bei hypothalamisch-hypophysären-amenorrhöischen Frauen (im wesentlichen Patientinnen mit einer Ovarial-insuffizienz WHO I). Hier können 60 bis 90% der behandelten Frauen eine Schwangerschaft mittels intravenöser oder subkutaner Applikation des GnRH erzielen. Die Ovulationsrate liegt bei diesem kleinen Kollektiv nahezu bei 100% (Leyendecker et al. 1980, Karck 1996).

Die Isolierung und Charakterisierung des Gonadotropin-Realeasing-Hormones (GnRH) 1971 führte sehr bald zu Versuchen, diese Entdeckung auch medizinisch zu nutzen. Allerdings stellte sich heraus, dass das GnRH-Molekül nur eine sehr kurze biologische Halbwertzeit hat, so dass man mit der Modifikation des Moleküls begann. Ausgehend von der Primärstruktur des GnRH-Moleküls wurden eine große Reihe von Agonisten entwickelt, die mittlerweile in ca. 1700 verschiedenen Verbindungen vorliegen.

Die Untersuchung dieser synthetischen Agonisten in vivo und in vitro ergab, dass die beiden Molekülenden Glu1 und Gly10-CONH2 eine wichtige Rolle bei der Bindung an den Rezeptor spielen, sowie die Position Gly6 für den Abbau durch Endopeptidasen (Karck 1996).

Anfang der 70-iger Jahre war noch nicht bekannt, dass für eine adäquate Anregung von Hypophyse und Gonaden eine pulsatile GnRH-Ausschüttung notwendig ist. Im Bestreben fertilitätssteigernde


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Medikamente zu entwickeln, wurden Superagonisten synthetisiert. Im weiteren Verlauf der Forschung wurde jedoch aufgezeigt, dass kurze GnRH-Pulse alle 60 bis 90 Minuten notwendig sind, um die Hypophyse zu einer ebenfalls pulsatilen Gonadotropinausschüttung anzuregen (Leyendecker et al. 1980).

Anschließend wurde jedoch rasch erkannt, dass die mittlerweile zur Verfügung stehenden Superagonisten bei permanenter Zufuhr die hypophysäre Gonadotropinsekretion supprimieren. Damit war die Möglichkeit gegeben, eine gezielte medikamentöse Kastration durchzuführen. Die potentielle Anwendbarkeit dieses Prinzips in der Behandlung zahlreicher sexuellsteroidabhängiger Erkrankungen führte zu einer zügigen Weiterentwicklung und schließlich Anwendung der Medikamente zunächst bei Patienten mit einem Prostata-Karzinom (Karck, 1996).

Da die Peptide bei oraler Aufnahme zum größten Teil im Gastrointestinaltrakt inaktiviert und gespalten werden, kommt eine orale Applikation der GnRH-Agonisten von vornherein nicht in Betracht.

Daher wurden primär wässrige Lösungen der Peptide benutzt, um zunächst in vitro und im tierexperimentellen Ansatz die Wirksamkeit der entwickelten Agonisten zu überprüfen. Hierbei wurde schnell deutlich, dass eine intravenöse Verabreichung nicht nötig war. Mehrere Autoren stellten fest, dass die tägliche Applikation von 100 µg der verschiedenen GnRH-Agonisten in wässriger Lösung zur Suppression der Gonadenfunktion notwendig und ausreichend ist (Filicori 1983, Flemming und Coutts 1986, Karck 1996).

Die Applikationsformen der GnRH-Agonisten liegen mittlerweile als nasale (Nafarelin und Buserelin), täglich subkutane (Triptorelin, Buserelin) oder als Depotformel (Triptorelin, Leuprorelin, Goserelin und Buserelin) vor (siehe auch Tabelle 1, Seite 10).

Die Wirksubstanz wird in einem Kopolymerisat aus Milchsäure und Glykolsäure dispergiert. Der in der Matrix eingeschlossene Wirkstoff wird dabei kontinuierlich freigesetzt. Triptorelin und Leuprorelin werden vor Injektion in einem Suspensionsmittel aufgeschüttelt. Beim Goserelin ist man einen anderen Weg gegangen und implantiert einen ca. 1 cm langen und 1 mm dicken Stift des Kopolymers, in dem das Peptid dispergiert ist. Seit August 1995 ist in Deutschland auch eine Depotpräparation des Buserelin (Präfakt®-Depot) im Handel mit einem ähnlichen galenischen Prinzip wie bei Goserelin.

4.2 GnRH-Agonisten in der Reproduktionsmedizin

Die günstigen Ergebnisse, die in der Sterilitätstherapie von Patientinnen mit hypothalamischer Amenorrhöe durch GnRH-Pumpe oder durch eine Gonadotropinbehandlung zu erzielen waren, hatten frühzeitig mehrere Untersucher angeregt, die GnRH-Agonisten zu nutzen, um eine künstliche reversible hypothalamische Amenorrhöe zu schaffen.


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Die zeitlich begrenzte Suppression des LH wurde insbesondere bei der In-vitro-Fertilisation erwünscht, um den so genannten prämaturen LH-Anstieg während der Stimulationsbehandlung zu vermeiden und somit die Absetzrate vor erfolgter Follikelpunktion zu verringern. Des Weiteren wurde durch die GnRH-Agonisten-Gabe in Kombination mit der ovariellen Stimulationsbehandlung das Heranreifen einer Kohorte mehrerer präovulatorischer Follikel möglich, was die Behandlungserfolge der IvF deutlich verbesserte.

Drei verschiedene Therapieschemata zur kontrollierten ovariellen Hyperstimulation in Kombination mit GnRH-Agonistenbehandlung wurden entwickelt: das ultrakurze, das kurze und das lange Protokoll.

Die Erläuterung dieser Protokolle mit den jeweiligen Vor- und Nachteilen findet sich im Kapitel 1.3.4 (Seite 15-17).

4.3 Vergleich von IvF-Zyklen mit und ohne Downregulation

Insbesondere bei Frauen, bei denen in vorangegangenen Zyklen keine vaginale Follikelpunktion zur In-vitro-Fertilisation durchgeführt werden konnte, weil es zu einem vorzeitigen LH-Anstieg kam, zeigten erste Pilotstudien mit den GnRH-Agonisten ermutigende Ergebnisse.

Bettendorf et al. (1986) konnte in 12 Zyklen vier Konzeptionen erreichen. In einer größeren Anzahl von Studien zeigte sich ein Vorteil für die Kombination der GnRH-Agonisten mit HMG/HCG sowohl bei anovulatorischen Patientinnen als auch bei normoovulatorischen Frauen, bei denen eine Superovulation angestrebt wurde, um eine nachfolgende In-vitro-Fertilisation durchzuführen.

Die günstigere Wirkung der Kombinationstherapie führte zu einer Supprimierung des Hypophysenvorderlappens mit der Verhinderung einer vorzeitigen Luteinisierung, so dass weniger Behandlungszyklen abgebrochen werden mussten. Außerdem gab es Indizien für eine bessere Synchronisation der Follikelreifung mit Heranreifung einer größeren Zahl maturer Follikel pro Zyklus. Dies zeigte sich auch darin, dass bei Patientinnen mit nur schwacher Östradiolsynthese eine deutlich stärkere HMG-Stimulation ohne einen prämaturen LH-Peak durchgeführt werden konnte (Neveau et al. 1987, Antoine et al. 1990 Kubic et al. 1990, Maroulis et al. 1991, Ron-El et al. 1991, Kingsland et al. 1992).

Karck (1996) führte eine Metaanalyse von 6 größeren prospektiv randomisierten Studien durch, bei denen die alleinige Stimulation mit HMG mit einer GnRH-Agonist/HMG-Stimulation im langen Protokoll verglichen wurden. In der HMG-Gruppe ohne vorherige Downregulation wurden in 25% der Fälle der Zyklus abgebrochen, während nach vorangegangener Downregulation dies nur in 9% der Fälle geschah. Die Schwangerschaftsrate zeigte nur in 3 der 6 Studien einen signifikanten Unterschied mit einem Benefit für die vorangegangene Downregulation. Insgesamt zeigte sich jedoch ein signifi


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kanter Unterschied in der Metaanalyse mit einer Schwangerschaftsrate von 26% in der downregulierten Gruppe versus 15% wenn HMG alleine appliziert wurde.

Diese ermutigenden Ergebnisse führten dazu, dass bereits in Frankreich 1993 90% aller IvF-Zyklen mit einer Downregulation im langen Protokoll vorbereitet wurden. Auch in Deutschland (Deutsches IvF-Register 1996, 1997 und 1998) sind 90% der Zyklen mittlerweile durch eine Downregulation mit GnRH-Agonisten vorbereitet.

Die Vorteile der Downregulation liegen neben der Verhinderung einer vorzeitigen Luteinisierung, einer geringeren Abbruchrate, einer besseren Synchronisation der Follikelreifung und einem Heranreifen einer größeren Anzahl maturer Follikel pro Zyklus auch in der besseren zeitlichen Steuerung der invasiven Maßnahmen wie Oozytengewinnung und Embryotransfer mit insgesamt besseren Behandlungsergebnissen (Felberbaum und Diedrich 1996, Filicori et al. 1996).

Nachteile dieses Procedere sind jedoch neben den unerwünschten GnRH-Agonisten-Wirkungen ein vermehrter Bedarf an HMG-Injektionen sowie eine höhere Inzidenz der ovariellen Überstimulationen.

Dies hat dazu geführt, dass sich nunmehr die GnRH-Antagonisten anfangen zu etablieren, bei denen eine signifikant niedrigere Menge von FSH oder HMG zur Stimulationsbehandlung benötigt wird und bei denen signifikant weniger Überstimulationssyndrome auftreten. Allerdings konnten diese Stimulationsschemata bisher keine besseren Schwangerschafsraten im Vergleich zur Vorbehandlung mit GnRH-Agonisten im langen Protokoll aufweisen (Felberbaum 1999, Olivennes et al. 1999).

Karck (1996) kritisiert, dass, obwohl heute von fast allen reproduktionsmedizinischen Zentren im Allgemeinen bei den Stimulationsbehandlungen eine GnRH-Agonisten-Vorbehandlung durchgeführt wird, die wissenschaftliche Basis für diese Behandlungsschemata bisher noch nicht abgesichert ist. Es gebe sowohl Studien die einen Vorteil bei einer GnRH-Agonisten-Vorbehandlung zeigen, aber auch eine große Zahl von Untersuchungen, die keinen Nutzen nachweisen können. Der Vorteil bezüglich der Schwangerschaftsraten bei den IvF-Zyklen ist statistisch signifikant (s.o.), jedoch konnte dies bei den Zyklen ohne IvF mit anschließender Stimulationsbehandlung lediglich als Trend zu Gunsten der GnRH-Agonisten-Vorbehandlung gezeigt werden. Maroli (1991) und Kingsland (1992) fanden in prospektiv randomisierten Studien keinen signifikanten Unterschied zwischen alleiniger HMG-Stimulationsbehandlung und vorangehender Downregulation und zogen daraus den Schluss, dass keine Indikation für die grundsätzliche Anwendung von GnRH-Agonisten in der IvF-Therapie besteht. Zu anderen Ergebnissen und Schlussfolgerungen kamen Neveau et al. (1987), Antoine et al. (1990) und Ron-El et al. (1991). In diesen Studien zeigte sich ein signifikanter Vorteil für die Frauen mit der


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GnRH-Agonisten-Vorbehandlung ab der Lutealphase des vorangegangenen Zyklus insbesondere bezüglich der Häufigkeit der abgebrochenen Zyklen und der Schwangerschaftsraten. Für andere Kriterien wie die Anzahl der gewonnenen Oozyten, Fertilisierungsrate, Implantationsrate, Schwangerschaftsrate pro Embryotransfer bestanden zwar Trends, aber ein einheitliches Ergebnis lässt sich nicht darstellen. Dies betrifft immer das sog. lange Protokoll, bei dem die GnRH-Agonisten ab der mittlutealen Phase des Vorzyklus entweder als einmalige Depot-Gabe oder als tägliche Subkutangabe appliziert wurde.

Neben dem mittlerweile etablierten langen Protokoll, das 79% aller Stimulationsbehandlungen vorbereitet (Deutsches IvF-Register 1998), wurden auch Versuche unternommen, kürzere Protokolle zu etablieren (Maroulis et al. 1991 und Kingsland et al. 1992).

Bei den kurzen, so genannten "flare-up"-Protokollen werden die GnRH-Agonisten täglich intranasal oder subkutan ab dem 1. Zyklustag verabreicht.

In einer Metaanalyse von 6 Studien zum Vergleich von HMG alleine zu GnRH-Agonisten im kurzen Protokoll bei IvF-Patientinnen konnte Karck (1996) keinen signifikanten Unterschied bezüglich der Schwangerschaftsraten aufzeigen. Die Anzahl der abgebrochenen Zyklen lag bei der HMG-Stimulation alleine bei 25% versus 18% beim GnRH-Agonisten/HMG-Schema im kurzen Protokoll. Die Schwangerschaftsrate lag bei 23% in der HMG-Gruppe versus 22% in der GnRH-Agonisten/HMG-Gruppe.

Zu einem ähnlichen Ergebnis führte die Analyse der umfangreichsten IvF-Datenbank, dem französischen IvF-Register FIVNAT, in der mit ca. 77.000 Fällen rund 80% der in Frankreich zwischen 1986 und 1990 durchgeführten IvF-Zyklen gespeichert sind. Hier zeigte sich ein hoch signifikanter Unterschied (p < 0,001) zwischen dem langen GnRH-Agonisten-Protokoll (Schwangerschaftsrate 19,6%) und dem kurzen Protokoll (Schwangerschaftsrate 14,8%). Kein Unterschied konnte gezeigt werden zwischen dem kurzen Protokoll und der Therapie ohne GnRH-Agonisten (Schwangerschaftsrate 15,1%) (FIVNAT 1993).

Im Vergleich zu den Berichten aus IvF-Programmen liegen nur sehr wenige Studien über den Nutzen einer GnRH-Agonisten-Vorbehandlung bei Patientinnen vor, bei denen eine Konzeption entweder spontan oder durch intrauterine Insemination geplant ist.

Die Daten von Bettendorf und Lindner (1990) ergeben im retrospektiven Vergleich keinen signifikanten Vorteil für diese Vorbehandlung, dennoch zeigt auch hier die Differenz in den Schwangerschaftsraten von 14% zu 9% ohne vorangegangene Downregulation einen deutlichen Trend zu Gunsten einer GnRH-Agonisten-Behandlung. Diese Ergebnisse zeigen, dass für normoovulatorische Frauen, bei denen eine intrauterine Insemination geplant ist, eine Vorbehandlung mit GnRH-Agonisten keinen wesentlichen Vorteil bringt. Wahrscheinlich ist dies dadurch zu erklären, dass in diesem Falle eine


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größere Toleranz gegenüber einem prämaturen LH-Anstieg oder einer Ovulation im Vergleich zu IvF-Programmen besteht. Im Gegenteil: hier wird häufig der körpereigene LH-peak als diagnostisches Kriterium zur Ovulationsinduktion genutzt (Kentenich et al. 1987).

Insgesamt kann man sagen, dass die medikamentöse Ausschaltung der Hypophyse durch GnRH-Agonisten von Vorteil ist für Patientinnen, bei denen eine In-vitro-Fertilisation durchgeführt werden soll. Hier müssen deutlich weniger Zyklen abgebrochen werden, womit man vielen Frauen die psycho-physische Belastung und Enttäuschung erspart, die durch einen solchen Behandlungsabbruch entsteht. Weiterhin bessert sich die Schwangerschaftsrate pro Zyklus bei Anwendung der GnRH-Agonisten ab der Lutealphase des der Stimulation vorangehenden Zyklus.

Diese Vorteile werden jedoch eingeschränkt durch die unerwünschten Wirkungen, vor allem die downregulationsbedingten so genannten Nebenwirkungen der GnRH-Agonisten (hot flashes, klimakterische Symptome),sowie die höhere Inzidenz des ovariellen Hyperstimulationssyndroms. Dies trifft nicht zu für die Anwendung der GnRH-Agonisten ab der frühen Follikelphase des Stimulationszyklus ("flare-up"-Protokolle) und bei Zyklen ohne IvF. Jedoch ist hier die Therapie individuell zu sehen, da bei bestimmten Untergruppen von Patientinnen (Therapieversager) vermutlich eine GnRH-Agonisten-Therapie günstigere Resultate erzielen kann (Karck 1996).

4.4 Vergleich unterschiedlicher Dosierungsprotokolle von GnRH-Agonisten während der Stimulation zur In-vitro-Fertilisation

Während die Sicherheit und Effektivität der GnRH-Agonisten im langen Protokoll zur Downregulation vor In-vitro-Fertilisation gesichert ist, ist die effektive minimale Dosis noch weiterhin umstritten. Dies führte dazu, dass eine ganze Reihe von Untersuchungen zur Findung einer optimalen Dosis durchgeführt wurden. Die Diskussion ist erschwert durch die verschiedenen Applikationsformen der verwendeten GnRH-Agonisten (nasale tägliche Applikation, subkutane tägliche Applikation, Depot-Applikation) in unterschiedlichen Behandlungsprotokollen. Somit ist hier ein Vergleich nur bedingt möglich.

Eine zu intensive Downregulation hat negative Auswirkungen auf die Ergebnisse der Sterilitätsbehandlung mit niedrigeren Schwangerschaftsraten, was auf die ungünstige Wirkung der GnRH-Agonisten auf das Follikelwachstum und die Eizellen selbst zurückzuführen ist (Seifert et al. 1998).

Außerdem sind die dosisabhängigen so genannten Nebenwirkungen während einer Downregulation mit GnRH-Agonisten beträchtlich. Karck (1996) führt eine Liste der nach Downregulation auftretenden Befindlichkeitsstörungen auf. An oberster Stelle stehen die Hitzewallungen, die 91% der Frauen


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erleben, gefolgt von Schlaflosigkeit mit 55%, Stimmungsschwankungen mit 45%, Schmierblutungen mit 42%, Kopfschmerzen mit 39% und sonstigen vasomotorischen Symptomen (siehe auch Tabelle 3, Seite 13). Die sog. Nebenwirkungen sind in fast allen Studien -wie auch der eigenen - noch nicht Gegenstand der Untersuchung.

Primär stellt sich also die Frage, ob eine geringere Dosis der GnRH-Agonisten für die Downregulation ausreichend ist und ob hierunter gleiche Erfolgsraten bei der In-vitro-Fertilisation zu erreichen sind.

Balasch et al. (1992) führten eine erste Studie durch, bei der 3,75 mg mit 1,87 mg Triptorelin in einer Depotformel verglichen wurden. In der sehr kleinen Gruppe wurden 20 Frauen mit einem regelmäßigen menstruellen Zyklus und normaler Ovarfunktion randomisiert verglichen. Die Downregulation erfolgte entweder in der frühen Follikelphase oder während der Mittlutelphase des Zyklus. Untersucht wurden die Hormonparameter Östradiol, FSH, LH und Progesteron. Die Ergebnisse zeigten, dass sowohl die Standarddosis als auch die halbe Dosis gleich effektiv in der Downregulation der Hypophyse waren und zeigten zusätzlich, dass die Desensitivierung der Hypophyse schneller in der frühen Follikelphase erfolgte im Vergleich zur Mittlutelphasenapplikation.

In dieser Pilotstudie wurden jedoch nicht die nachfolgenden In-vitro-Fertilisationen untersucht.

Diese Studie von Balasch et al. (1992) ist die einzige Studie bei der ein Depot-Agonist bezüglich unterschiedlicher Dosen verglichen wurde, jedoch in verschiedenen Behandlungsschemata.

Seifert et al. (1998) untersuchten an 203 Patientinnen den Effekt wiederholter Downregulationen mit Decapeptyl-Depot® auf die Behandlungsergebnisse während 3 aufeinander folgenden IvF-Zyklen im langen Protokoll. Sie konnten einen kumulativen Down-Effekt nachweisen: die endogene LH-Konzentration nahm von Zyklus zu Zyklus ab. Es kam zu einer Verschlechterung der klinischen Ergebnisse mit geringeren Schwangerschafts- und Geburtenraten, vor allem im dritten Zyklus. Daraus leiteten sie ab, kurz wirksame GnRH-Agonisten den Depot-Präparaten zur Vorbereitung einer IvF-Behandlung vorzuziehen.

Schoemaker et al. (1995) verglichen vier verschiedenen Dosen von täglicher Triptorelingabe zur Downregulation. Nach Downregulation mit 5,15,50 und 100 µg Triptorelin/Tag mit Beginn in der Lutealphase wurde vor Ovulationsinduktion mit HCG ein 500 µg GnRH-Belastungstest durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass bei einer Dosis von 5 und 15 µg Triptorelin/Tag nur eine partielle, bei 50 und 100 µg/Tag jedoch eine totale Suppression der Hypophysenfunktion vorlag. Hierbei zeigte sich, dass der LH-Level im Gegensatz zum FSH-Level direkt abhängig von der Dosis des GnRH war. Unklar blieb ob eine tägliche Dosis von 15 µg GnRH-Agonist/Tag nicht eventuell ausreichend zur Sup


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pression des LH-peaks ist. Auch in dieser Studie wurden nicht die Schwangerschaftsraten beim IvF nicht untersucht.

Simon et al. (1994) führten eine randomisierte prospektive Studie durch, bei der 42 ovulatorische Patientinnen mit einer tubaren Sterilität die Standarddosis von 0,5 mg Triptorelin/Tag ab Tag 21 des Zyklus für 14 Tage erhielten. Nach erfolgter Downregulation wurden die Patientinnen randomisiert in einer Gruppe mit 0,1 mg Triptorelin/Tag und in einer zweiten Gruppe mit 0,5 mg Triptorelin/Tag, unterteilt. Die Stimulation wurde durchgeführt mit 225 IU HMG/Tag.

Die Autoren fanden keinen Unterschied bezüglich der Anzahl der Eizellen, der Fertilisations- und Teilungsrate, der durchschnittlichen Anzahl der transferierten Embryonen und der Schwangerschaftsrate. In beiden Armen fanden sich jeweils 7 klinische Schwangerschaften mit einer Schwangerschaftsrate von 32 respektive 35% pro Embryotransfer.

Die Autoren schlossen hieraus, dass sich, obwohl die geringere Dosis des Triptorelin zu keinem erhöhten vorzeitigen Progesteronanstieg führte, kein Vorteil bezüglich einer besseren ovariellen Ansprechbarkeit oder besseren klinischen Schwangerschaftsrate zeigte. Die niedrigere GnRH-Agonisten-Dosis führte zu keiner besseren Oozyten- oder Embryonenqualität und hatte keinen Einfluss auf die Implantation des Embryos.

Tsai et al. (1995) untersuchten die subkutane tägliche Leuprolidegabe versus einer low-dose-Leuprolideazetat-Depotgabe von 1,88 mg subkutan. Die Autoren fanden keinen statistischen Unterschied bezüglich des Basisöstradiols vor Stimulationsbehandlung (24,5 pg/ml versus 21,9 pg/ml) sowie der FSH-Konzentration (3,9 U/ml versus 3,2 U/ml). Auch am Tage der HCG-Gabe zur Ovulationsinduktion zeigte sich kein Unterschied nach täglicher 0,5 mg Leuprolideapplikation versus der low-dose-Depot-Applikation (E2: 1657 versus 1512 pg/ml). Ebenfalls keine signifikanten Unterschiede zeigten sich bezüglich des LH und des FSH vor Ovulationsinduktion.

In der eigenen Untersuchung wurden die Laborparameter Östradiol, LH und Progesteron vor Stimulationsbeginn gemessen. Auch hier fand sich kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen Triptorelinazetat-Depot 2,1 mg und Triptorelinazetat-Depot 4,12 mg. Der Median des Östradiol vor Stimulationsbeginn lag bei 7,0 pg/ml versus 5,0 pg/ml. Auch am Tag der HCG-Gabe und am Tag nach der HCG-Gabe fanden sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich des Östradiol, des Progesteron und des LH. Die Östradiolkonzentrationen lagen im Stimulationsverlauf in der Triptorelinazetat-Gruppe B (4,12 mg) geringfügig und nicht signifikant unter denen der Triptorelin-azetat-Gruppe A (2,1 mg).


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Am Tage nach der HCG-Gabe wiesen drei Patientinnen der Gruppe A (Triptorelinazetat 2,1 mg) LH-Werte über 4 IU/l auf. In Gruppe B (Triptorelinazetat 4,12 mg) hatte keine der Patientinnen einen LH-Wert über 4 IU/l. Auch diese Unterschiede sind nicht signifikant.

Tsai et al. (1995) fanden in beiden Armen einen Hinweis auf einen vorzeitigen LH-peak, allerdings musste bei zwei Patientinnen in der Standarddosis-Gruppe die Therapie wegen low response abgebrochen werden.

In der eigenen Untersuchung wurden in der Gruppe A Triptorelinazetat 2,1 mg bei 6 Patientinnen aus medizinischen Gründen die Therapie abgebrochen, dies erfolgte in 5 Fällen wegen einer erstmalig erkannten low response. In einem Fall kam es zu einem nachgewiesenen LH-peak mit anschließender Luteinisierung, so dass hier keine suffiziente Downregulation anzunehmen war. In Gruppe B (Triptorelinazetat-Depot 4,2 mg) wurden zwei Zyklen wegen low response abgebrochen und ein weiterer Zyklus wegen eines ausgeprägten Überstimulationssyndroms. In der Standarddosis-Gruppe B kam es zu keinem vorzeitigen LH-peak. Die Absetzrate betrug 6% in Gruppe A versus 3% in Gruppe B. Die Unterschiede sind statistisch nicht signifikant.

Tsai et al. (1995) fanden ebenfalls keine signifikanten Unterschiede bezüglich der benötigten HMG-Dosis, der Anzahl der gewonnenen Oozyten, der Anzahl der fertilisierten Oozyten, der transferierten Embryonen und der Schwangerschaftsrate. Während in der Standarddosis-Gruppe die Schwangerschaftsrate 21,2% betrug, lag sie bei 25% in der reduzierten Leuprolideazetat-Depotdosis-Gruppe. Die Autoren schlossen aus dieser Studie, dass die subkutane low dose-Leuprolideazetat-Depotapplikation eine sinnvolle Alternative zur täglichen Suppression in der Stimulationsbehandlung zur IvF darstellt.

Feldberg et al. (1994) untersuchten eine spezielle Untergruppe der IvF-Patientinnen, die so genannten low responder. 106 Patientinnen mit vorangegangenen frustranen IvF-Versuchen, bei denen es nur zum Wachstum von 1-2 Follikeln kam, wurden in drei Arme unterteilt. Gruppe 1 (n=29) erhielten eine Einmaldosis mit 3,75 mg Triptorelin-Depot. Die zweite Gruppe (n=41) erhielten ab Tag 21 des Zyklus 0,5 mg tägliche Triptorelinapplikationen gefolgt von 0,1 mg täglicher Triptorelinapplikation ab dem 1. Stimulationstag. Gruppe 3 erhielt 0,1 mg Triptorelin ab Tag 21 des Zyklus und 0,05 mg Triptorelin täglich ab Stimulationsbeginn. Signifikante Unterschiede konnten sich in folgenden Punkten darstellen: Die Absetzrate war in Gruppe 1 (Depot) mit 44,8% signifikant höher als in Gruppe 2 und in Gruppe 3. Der Median des Östradiols am Tag der HCG-Gabe lag in Gruppe 3 (low dose Triptorelin täglich) signifikant höher als in Gruppe 1 und in Gruppe 2 (841 pg/ml versus 676 pg/ml und 413 pg/ml). Progesteron am Tag der HCG-Gabe lag in allen drei Gruppe gleich. Die Anzahl der transferierten Embryonen lag mit n = 3,1 pro Transfer in Gruppe 3 signifikant höher als in Gruppe 1 und in Gruppe 2. Die Anzahl der benötigten HMG-Ampullen war in Gruppe 3 signifikant niedriger als in Gruppe 1 und in Gruppe 2.


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Die Autoren konnten überzeugend darstellen, dass in einem Minimaldosisprotokoll mit 0,1 mg Triptorelin täglich ab Tag 21 des Zyklus und 0,05 mg Triptorelin täglich ab Stimulationsbeginn signifikant bessere Ergebnisse bei der In-vitro-Fertilisation von low responder-Patientinnen zu erreichen sind.

Diese ermutigenden Ergebnisse konnten in der eigenen Studie nicht nachgewiesen werden (s.o.). Erstaunlicherweise lag die Absetzrate wegen erstmalig diagnostizierter low response in der Gruppe mit der halbierten Standarddosis des Depot-GnRH-Agonisten über der in der Standarddosis-Gruppe. Allerdings sind hier die Unterschiede statistisch nicht signifikant.

Yuzpe et al. (1995) verglichen 200 IvF-Patientinnen nach nasaler Applikation von 400 µg versus 600 µg Nafarelinazetat. Die verbrauchte Menge an HMG war gleich in beiden Gruppen. Die Schwangerschaftsrate lag bei 13% pro Zyklus und 21,7% pro Embryotransfer in der Gruppe mit Nafarelinazetat 400 µg und 19% pro Zyklus und 30% pro Embryotransfer in der Nafarelinazetat-Gruppe mit 600 µg. Diese Unterschiede waren nicht signifikant. Sie fanden in keiner Gruppe einen spontanen LH-peak. Allerdings lagen die Östradiolwerte in der Gruppe mit 600 µg Nafarelinazetat leicht unter denen der Gruppe mit 400 µg Nafarelinazetat.

Dies entspricht den Ergebnissen der eigenen Untersuchung, bei der ebenfalls, jedoch nur geringfügig niedrigere Östradiolwerte nach Downregulation mit der vollen Triptorelinazetatdosis gefunden wurden.

Broekmans et al. (1996) untersuchten vier verschiedene Triptorelindosen bezüglich ihres Einflusses auf die Downregulation der Hypophyse. Die Patientinnen erhielten eine tägliche Dosis von 25, 50, 100 und 200 µg Triptorelinazetat ab der mittleren Lutealphase im Vorzyklus. Hierbei zeigte sich, dass erst ab 50 µg Triptorelin pro Tag eine suffiziente Downregulation zu erreichen war. In einem zweiten Ansatz fanden die Autoren, dass nach täglicher Gabe von 100 µg Triptorelin auch nach einer mehrtägigen Unterbrechung die Downregulation gewährleistet ist.

Von Janssens et al. (1998) wurde folgende Studie durchgeführt: In einem prospektiven randomisierten doppelblind und placebokontrollierten Ansatz wurde versucht, die minimale tägliche Dosis von Triptorelinazetat zu finden. 240 Patientinnen wurden in vier Arme randomisiert. Sie erhielten entweder eine Placeboapplikation oder tägliche Triptorelingaben von 15, 50 oder 100 µg.

In der Placebogruppe wiesen 23% der Patientinnen einen vorzeitigen LH-peak auf. In keiner der drei GnRH-Agonisten-Gruppen kam es zu einem vorzeitigen LH-peak. Während bereits bei 50 µg Triptorelin eine Suppression erfolgte, kam es zu einem signifikant höherem Abfall des FSH unter 50 µg Triptorelin. Die minimale Dosis um das LH niedrig zu halten lag ebenfalls bei 50 µg Triptorelin pro Tag. Jedoch zeigte sich, dass die Dauer der FSH-Stimulation und die Dosis der verbrauchten FSH-Ampullen bei höheren Triptorelindosen auch anstiegen. Die Autoren fanden eine signifikant höhere


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Rate an gewonnenen Oozyten, Fertilisation, transferierten Embryos und Schwangerschaften in der 50 µg Triptorelingruppe.

Die Autoren zogen den Schluss, dass 15 µg Triptorelin ausreichen, um den LH-peak zu unterbinden, dass aber zur Optimierung der Therapie eine Dosis von 50 µg Triptorelin ideal ist.

In der eigenen Untersuchung fand sich kein signifikanter Unterschied bezüglich der Anzahl der gewonnenen Eizellenproportion (im Median: 10 Oozyten in Gruppe A versus 11 Oozyten pro Punktion in Gruppe B). Ebenfalls keine statistisch signifikanten Unterschiede zeigten sich bezüglich der Fertilisationsraten: Die Fertilisationsrate pro Follikelpunktion lag bei 99% in der Triptorelinazetat 4,12 mg-Gruppe versus 94% in der Triptorelinazetat 2,1 mg-Gruppe (p=0,06).

Bezüglich der Schwangerschaftsraten pro Punktion und pro Transfer waren die Unterschiede ebenfalls statistisch nicht signifikant. Bezieht man jedoch die Rate der Embryotransfere auf die Anzahl begonnener Stimulationen (88% in Gruppe A versus 96% in Gruppe B, p=0,04), zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für die Gruppe mit der Triptorelinazetatstandarddosis (p<0,5). Dieser einzig statistisch signifikante Unterschied bezüglich der Embryotransferrate pro begonnener Stimulation lässt sich am ehesten auf die Rate der abgesetzten Zyklen zurückführen.

Elgendy et al. (1998) verglichen 400 µg Nafarelinazetat mit 600 µg Nafarelinazetat täglich. Alle Patientinnen erhielten 225 Einheiten FSH pro Tag. Die LH- und Östradiollevel lagen in der niedrigeren Nafarelin-Gruppe signifikant höher. Es wurden signifikant mehr Eizellen gefunden und mehr Embryonen wurden transferiert. Allerdings zeigte sich kein Unterschied bezüglich der Schwangerschaftsrate. In beiden Gruppen (jeweils n=32) wurden jeweils 4 Zyklen abgesetzt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die GnRH-Agonisten-Applikation zur Downregulation vor In-vitro-Fertilisation im langen Protokoll als eine etablierte Methode gelten kann.

Die Ergebnisse aus der eigenen Studie stimmen überwiegend mit denen vergleichbarer Untersuchungen überein:

Niedrigere Dosen zur Downregulation sind sowohl bei der täglichen Applikation als auch bei der Depot-Applikation möglich. Bei der täglichen Applikation dürften 50 µg Triptorelinazetat pro Tag gegenüber der Standarddosis von 100 µg Triptorelinazetat pro Tag ausreichen. Auch beim Nafarelinazetat sind 400 µg pro Tag für eine suffiziente Downregulation mit gleichwertiger Schwangerschaftsrate ausreichend.

Bezüglich der Depotgabe von Triptorelinazetat scheint eine gleichwertige Downregulation bei 2,1 mg Triptorelinazetat-Depot versus 4,12 mg Triptorelinazetat-Depot gewährleistet zu sein. Keine signifi


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kanten Unterschiede zeigten sich sowohl in der eigenen Untersuchung als auch bei Balasch et al. (1992) bezüglich der Suppression der Hormonparameter Östradiol, LH und Progesteron.

Auch bezüglich der Schwangerschaftsraten lässt sich in der eigenen Untersuchung kein signifikanter Unterschied darstellen.

Allerdings finden sich weniger durchgeführte Embryotransfere bezogen auf die Anzahl begonnener Stimulationen in der low dose-Triptorelinazetat-Depot-Gruppe. Dabei müssen die "drop outs" berücksichtigt werden, die in Gruppe B geringer waren als in Gruppe A.

4.5 GnRH-Antagonisten im Vergleich zu GnRH-Agonisten

GnRH-Antagonisten stellen Modifikationen des ursprünglichen Decapeptids dar, die ebenfalls in der Lage sind an hypophysären GnRH-Rezeptoren zu binden, aber keine Gonadotropinsekretion auslösen. Die erste Generation dieser Substanzklasse erwies sich als wirksam in vitro und in vivo, allerdings traten auf Grund histaminfreisetzender Effekte dieser Substanzen allergische Nebenwirkungen auf. Lokalisierte Rötungen bis hin zum anaphylaktischen Schock machten eine klinische Anwendung unmöglich (Felberbaum und Diedrich 1996). Mit der jüngsten Generation dieser Substanzklasse ist es allerdings in den letzten Jahren gelungen, potente GnRH-Antagonisten zu synthetisieren, die keine relevante Histaminfreisetzung hervorrufen. Sie sind das Ganirelix und das Cetrorelix, das seit 01.05.1999 für die klinische Anwendung zugelassen ist.

Der Effekt der GnRH-Antagonisten beruht auf einem völlig anderen pharmakologischen Wirkungsprinzip. An Stelle einer Downregulation der GnRH-Rezeptoren mit nachfolgender Desensitivierung der gonadotropen Zellen konkurriert hier der GnRH-Antagonist mit dem nativen GnRH um die Bindung an den zellmembranständigen Rezeptoren. Der Antagonist führt zu einer klassischen kompetetiven Hemmung am GnRH-Rezeptor, so dass die antagonisierende Wirkung an der Hypophyse sofort ohne zwischenzeitliche stimulierenden Effekt einsetzt.

Im Wesentlichen unterscheidet man zwei Anwendungsschemata der GnRH-Antagonisten:

Die tägliche Applikation von 0,25 mg Cetrorelix beispielsweise erfolgt ab Tag 4 der Stimulationsbehandlung mit täglicher Gabe über insgesamt durchschnittlich 7 Tage. Alternativ wird der Antagonist in einer einmaligen Gabe von 3 mg injiziert, wenn der Östradiolspiegel einen Wert von ca. 150 bis 200 pg/ml pro Follikel erreicht hat. Dies ist allgemein um den 9. Zyklustag der Fall (Felberbaum und Diedrich 1996). Beide Stimulationsvarianten haben sich als sicher und effektiv erwiesen. Die Hypophyse bleibt unter der Cetrorelixmedikation gegenüber dem stimulierenden Reiz des GnRH sensibel und ist weiterhin in der Lage adäquat zu reagieren. Dies konnten Felberbaum und Diedrich 1996 anhand des GnRH-Testes demonstrieren.


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Mannaerts et al. (1999) zeigten anhand der Daten von 800 Patientinnen, dass das Risiko für die Entwicklung eines Überstimulationssyndroms um 50% gesenkt werden konnte.

Allerdings sind die Schwangerschaftsraten bei den GnRH-Antagonisten zurzeit noch unter denen der Standardprotokolle mit GnRH-Agonisten, wenn auch die Unterschiede nicht signifikant sind.

Tarlatzis und Mannaerts (1999) führten eine Multizenterstudie durch, bei der sie Ganirelix in der o.g. 0,25 mg-Applikation mit dem langen Protokoll nach intranasaler Buserelinapplikation verglichen. 730 Zyklen wurden randomisiert mit einem Verhältnis von 2:1 (Ganirelix: Buserelin) untersucht. Die Rate an ovariellen Überstimulationssyndromen (OHSS) lag mit 2,4% signifikant niedriger als in der Standardreferenzgruppe mit 5,9%. Auch die durchschnittliche Anzahl an verbrauchtem rekombinanten FSH lag mit 1500 IU versus 1800 IU in der Ganirelixgruppe signifikant niedriger. In der Ganirelix-Gruppe lag der Anteil der aufgetretenen LH-peaks (>=10 IU/l) mit 2,8% mehr als doppelt so hoch als in der Buserelingruppe (1,3%). Die Östradiollevel lagen am Tag der HCG-Gabe bei 1190 pg/ml in der Ganirelix und 1700 pg/ml in der Buserelingruppe. Die durchschnittliche Anzahl der gewonnenen Eizellen lag bei 9,1 versus 10,4 Oozyten pro Punktion. Die Fertilisationsrate war in beiden Gruppen gleich und die Anzahl der transferierten Embryonen mit 2,2 Embryonen pro Transfer ebenfalls. Die Schwangerschaftsrate pro Punktion lag bei 15,7% in der Ganirelix und 21,8% in der Buserelingruppe. Dieser Unterschied war nicht signifikant.

In einer zweiten Untersuchung von Olivennes et al. (1999) wurde der GnRH-Antagonist Cetrorelix mit Triptorelinazetat-Depot verglichen. In dieser prospektiven randomisierten Multizenterstudie zeigten sich ähnliche Ergebnisse wie in der Untersuchung von Tarlatzis und Mannaerts (1999), auch hier fand sich eine signifikant niedrigere Rate an Überstimulationssyndromen bei leicht niedrigerer Schwangerschaftsrate von 22,8% in der Cetrorelix-Gruppe versus 30,6% in der Triptorelin-Gruppe. Auch dieser Unterschied war nicht signifikant. Insgesamt war die Stimulation bei Cetrorelixapplikation kürzer und es wurden weniger HMG-Ampullen benötigt.

Insgesamt kann man feststellen, dass die GnRH-Antagonisten eine Alternative zu den GnRH-Agonisten darstellen. Während dieser neueren Stimulationsschemata kommt es zu niedrigeren Raten von Überstimulationssyndromen, allerdings liegen die Schwangerschaftsraten noch unter denen der GnRH-Analoga. Dies könnte jedoch auch ein Effekt der fehlenden Erfahrung mit diesem Stimulationsschemata sein.


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4.6 Fazit und Schlussfolgerungen für die Praxis

Die vorbereitende Downregulation vor Stimulationsbehandlung mit nachfolgender In-vitro-Fertilisation mittels GnRH-Agonisten (auch GnRH-Analoga genannt) ist mittlerweile weltweit etabliert. In allen großen IvF-Registern werden mittlerweile 90% der IvF-Zyklen nach einer GnRH-Agonisten-Vorbehandlung durchgeführt. Dies erfolgt zu 90% nach Downregulation in der mittlutealen Phase, im sog. langen Protokoll (FIVNAT 1993, Deutsches IvF-Register 1996, 1997 und 1998).

Die Vorteile der Downregulation sind unbestritten und liegen in einer besseren zeitlichen Planbarkeit, einem Heranwachsen einer homogeneren Kohorte von Eizellen, dem Ausschluss einer vorzeitigen Luteinisierung mit nachfolgendem Therapieabbruch und einer Tendenz zu höheren Schwangerschaftsraten im Vergleich zum nicht downregulierten Zyklus.

Die Nachteile liegen in einem höheren Gonadotropinverbrauch zur Stimulationsbehandlung, den damit verbundenen höheren Kosten für die bereits an sich sehr kostenintensive Therapie und in nicht zu unterschätzenden dosisabhängigen unerwünschten Wirkungen der GnRH-Agonisten. Diese sind bedingt durch die therapeutisch erwünschte vorübergehende Suppression der Hypophyse mit einer hypoöstrogenen Situation (Karck 1996). Dies führt meist zu klimakterischen Symptomen wie Hitzewallungen, Depressionen, Kopfschmerzen und Oligomenorrhöen in nachfolgenden Zyklen (siehe auch Tabelle 3, S. 13). Die Untersuchung bezüglich Inzidenz und Ausprägung dieser unerwünschten Wirkungen war nicht Gegenstand der vorliegenden Arbeit, wie auch in den meisten anderen Studien. Dieser Aspekt sollte in Zukunft verstärkt berücksichtigt werden.

Außerdem führt eine zu intensive Downregulation zu negativen Auswirkungen auf die Ergebnisse der Sterilitätsbehandlung mit niedrigeren Schwangerschaftsraten, was auf die ungünstige Wirkung der GnRH-Agonisten auf das Follikelwachstum und die Eizellen selbst zurückzuführen ist (Seifert et al. 1998).

Hieraus ergibt sich die Rechtfertigung für eine Suche nach geringeren Dosierungen der GnRH-Agonisten, bei denen geringere psychovegetative Symptome und gleich bleibend niedrige Raten an vorzeitiger Luteinisierung zu erwarten sind, bei konstant guten Behandlungsergebnissen/Schwangerschaftsraten.

Ziel der vorliegenden Studie war es, die Effizienz der halbierten Dosis eines Depot-GnRH-Agonisten zur Downregulation bezüglich der LH-Suppression vor und der Schwangerschaftsraten nach künstlicher Befruchtung zu prüfen.

In der eigenen Untersuchung fanden sich bei halbierter Standarddosis des Depot-GnRH-Agonisten keine signifikanten Unterschiede gegenüber der Standarddosisgruppe in den Hormonparametern, der Anzahl der gefundenen Oozyten, der Fertilisationsrate pro Punktion und der Schwangerschaftsrate pro Transfer.


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Somit kann - in Übereinstimmung mit den meisten anderen Autoren - davon ausgegangen werden, dass auch eine halbe Dosis des GnRH-Agonisten Triptorelinazetat als Depot für die notwendige Suppression im downregulierten IvF-Zyklus ausreichend ist.

Allerdings fand sich eine signifikant niedrigere Rate an Fertilisationen und Embryotransferen pro begonnener Stimulation in der Gruppe der Patientinnen mit der halben Dosis, dies ist jedoch auf die Stimulationsabbrüche im Verlauf einer prospektive Studie ("drop outs") zurückzuführen.

Die Frage ist, ob die Tatsache, dass es bei nur einer Patientin der Gruppe mit der halben Dosis wegen vorzeitiger Luteinisierung zu einem Stimulationsabbruch kam, die höhere Dosis eines GnRH-Agonisten generell rechtfertigt.

Um diese Frage präziser zu beantworten, sollten - auch im Sinne der "evidence based medicine" - Dosisvergleichsstudien mit größeren Fallzahlen vorgenommen werden, die auch die sog. Nebenwirkungen in die Untersuchung einbeziehen.

Es muss der Grundsatz gelten, nur so viel Substanz anzuwenden, dass ein vorzeitiger LH-Anstieg und damit eine vorzeitige Ovulation verhindert wird.

Bei höheren Konzentrationen ist zumindest ein negativer Einfluss auf die kumulativen Ergebnisse der IvF-Behandlungen zu erwarten (Seifert et al. 1998).

Nach wie vor gilt die GnRH-Agonisten-Therapie als "gold standard" in der In-vitro-Fertilisation (Felberbaum 1999).

Der Einsatz der GnRH-Antagonisten, bei denen es zu einem niedrigeren Ampullenverbrauch an Gonadotropinen und einer signifikant niedrigeren Rate von Überstimulationssyndromen kommt, wird sicherlich perspektivisch die Stimulationsschemata bei der In-vitro-Fertilisation verändern. Allerdings sind in ersten vergleichenden Studien zwischen GnRH-Agonisten und GnRH-Antagonisten niedrigere Schwangerschaftsraten bei den GnRH-Antagonisten gefunden worden.

Somit scheint auch weiterhin eine Vorbereitung der Stimulationsbehandlung mittels GnRH-Agonisten zur Downregulation im langen Protokoll ihren Stellenwert in der Reproduktionsmedizin zu behalten, jedoch perspektivisch mit geringeren Dosierungen als bisher üblich.


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