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4  Methodik

In der Abteilung Pränatale Diagnostik und Therapie der Universitätsfrauenklinik der Charité wurden in den Jahren 1995 bis 1999 prospektiv 60 Schwangerschaften mit ARED-Flow in der A. umbilicalis dopplersonographisch untersucht.

Folgende Kriterien mussten von den Schwangerschaften zum Einschluss in die Fallgruppe erfüllt werden:

  1. Einlingsschwangerschaft
  2. ARED-Flow in einer A. umbilicalis
  3. Erstbefund eines ARED-Flow in der A. umbilicalis zwischen 24/0 und 34/0 SSW

Von der Untersuchung ausgeschlossen wurden Mehrlingsschwangerschaften, Schwangerschaften mit fetalen Chromosomenaberrationen oder strukturellen Malformationen, Schwangerschaften mit vorzeitigem Blasensprung, der länger als 48 Stunden zurücklag, des Weiteren Schwangerschaften, bei denen eine chronische maternale Erkrankung wie z. B. Diabetes mellitus vorlag.

Das Schwangerschaftsalter wurde post menstruationem nach dem 1. Tag der letzten Menstruation festgelegt oder sonographisch durch Frühultraschall in der 10. bis 12. SSW gesichert.

Bei der Erstuntersuchung erfolgten eine Ultraschalluntersuchung mit B-Bild und die Dopplersonographie der Aa. uterinae, der A. umbilicalis, der fetalen Aorta und der A. cerebri media, je nach Befund auch des Ductus venosus und der Umbilikalvene. Bei Auftreten von prä-pathologischen oder pathologischen Dopplerbefunden und/oder einer hypertensiven Schwangerschaftserkrankung wurden die Schwangeren stationär aufgenommen und erhielten abhängig vom Vorbefund serielle Doppler-Kontrollen, tägliche CTG-Kontrollen u. a. mit der Oxford-Software (computerisierte Kardiotokographie Oxford Sonicaid System 8002, Oxford Instruments, Wiesbaden) und eine Lungenreifeinduktion mit 2 x 12 mg Fortecortin. Bei Auftreten von ARED-Flow und Abwesenheit der Ausschlusskriterien wurden die betroffenen Schwangerschaften in die Studie aufgenommen. Um ein optimales perinatales Management zu gewährleisten, wurdenalle Schwangerschaften, bei denen der volle Einsatz für den Feten erfolgen sollte, per Sectio beendet. Die Entbindung erfolgte aus kindlicher Indikation bei [Seite 33↓]pathologischen venösen Dopplerbefunden und/oder pathologischem CTG oder aus mütterlicher Indikation bei therapieresistenter maternaler Präeklampsie oder beim HELLP-Syndrom.

Als pathologisches CTG wurde das Auftreten von späten Dezelerationen und/oder im Falle der Anwendung des computerisierten Oxford-CTG die Abnahme der Mikrofluktuation unter 3 Millisekunden bezeichnet.

Bei hochgradiger Wachstumsretardierung mit extrem niedrigem geschätzten Gewicht und hochpathologischen Dopplerwerten wurden die Eltern über die schlechte Prognose des Feten durch Perinatalmediziner und Neonatologen aufgeklärt und die Indikation zur Schwangerschaftsbeendigung individuell anhand des Gestationsalters, der Schwere der Wachstumsretardierung und der pathologischen Dopplerwerte festgelegt.

Der zeitliche Verlauf und das fetal outcome der Schwangerschaften wurden anhand von Parametern wie Mortalität, Geburtsgewicht und weiteren unten beschriebenen Variablen untersucht. Dabei galt für die Mortalität ein Beobachtungszeitraum von 14 Monaten postnatal, für die Parameter der Morbidität jeweils ein Zeitraum bis zur Entlassung der Frühgeborenen aus der neonatologischen Klinik. Um Aussagen über Unterschiede in der Mortalität und Morbidität bei früherem und späterem Schwangerschaftsalter bei der Entbindung treffen zu können, wurden die Schwangerschaften nach dem bei der Entbindung erreichten Schwangerschaftsalter in folgende drei Gruppen unterteilt:

Die drei Gruppen wurden hinsichtlich ihrer Mortalität und Morbidität miteinander verglichen. Der Zustand der lebendgeborenen Frühgeborenen wurde dabei anhand folgender Variablen beurteilt: postnatal gemessener Nabelarterien-pH-Wert, Apgarwert nach 5 und 10 Minuten, Auftreten eines Atemnotsyndroms (RDS), einer bronchopulmonalen Dysplasie, einer nekrotisierenden Enterocolitis, einer periventrikulären-intraventrikulären Hämorrhagie, einer periventrikulären Leukomalazie, das Vorliegen eines offenen Ductus arteriosus, die Notwendigkeit der Beatmung oder einer Darmoperation wegen eines Ileus oder Volvulus und der neurologische Status bei Entlassung des Frühgeborenen aus der neonatologischen Klinik.


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Die postnatale Mortalität und Morbidität wurde mit einer nach Schwangerschaftswochen 1 : 1 gematchten Kontrollgruppe normgewichtiger Frühgeborener verglichen. Aufgrund der zeitgerechten Entwicklung dieser Frühgeborenen, konnte davon ausgegangen werden, dass bei ihnen keine chronische fetoplazentare Perfusionsstörung vorgelegen hatte.

Einschlusskriterien der nach Schwangerschaftswochen 1 : 1 gematchten Kontrollgruppe normgewichtiger Frühgeborener (=Matchgruppe) waren:

  1. Einlingsgravidität
  2. Keine Fehlbildungen
  3. Gestationsalter zwischen 24/0 SSW und 34/0 SSW

Ausschlusskriterien der Matchgruppe entsprachen denen der Fallgruppe: Von der Untersuchung ausgeschlossen wurden Mehrlingsschwangerschaften, Schwangerschaften mit fetalen Chromosomenaberrationen und/oder strukturellen Malformationen, Schwangerschaften mit vorzeitigem Blasensprung, der länger als 48 Stunden zurücklag, Schwangerschaften, bei denen eine chronische maternale Erkrankung wie z. B. Diabetes mellitus vorlag.

Die verschiedenen Parameter der Morbidität entsprechen –außer dem Parameter „Neurologische Auffälligkeiten“ –denen, die standardisiert in der „Vermont Oxford Network Database“, Burlington, Vermont, bei Kindern mit einem Geburtsgewicht unter 1500g von verschiedenen Zentren – wie auch der Klinik für Neonatologie, Campus Charité Mitte –gesammelt werden. Bei Kindern mit einem Geburtsgewicht über 1500g wurden die Parameter den jeweiligen Epikrisen entnommen.

Die bronchopulmonale Dysplasie wurde als chronische Lungenerkrankung mit typischen Röntgenzeichnen und mit Sauerstoffabhängigkeit mit 36 Wochen postmenstruellen Alters definiert (Obladen 1995).

Mit dem Parameter „neurologische Auffälligkeiten“ wurden klinische neurologische Auffälligkeiten wie Krämpfe oder Tonusveränderungen und/oder Auffälligkeiten im EEG und/oder im Schädelsonogramm zusammengefasst, die bis zur Entlassung aus der neonatologischen Klinik bei den Frühgeborenen aufgetreten waren.

Um die oben genannten Parameter des fetal outcome nicht nur univariat, sondern auch multivariat zwischen den beiden Gruppen zu vergleichen, wurde eine multivariate Analyse mit folgenden Variablen durchgeführt: neurologische Auffälligkeiten, Darmkomplikationen, bronchopulmonale Dysplasie, Mortalität, Atemnotsyndrom und Geschlecht. In das multivariate [Seite 35↓] Modell wurden die Parameter eingeschlossen, die aufgrund klinischer Beobachtung und Literaturangaben einen Zusammenhang hinsichtlich der Morbidität bei ARED-Flow erwarten ließen. Ziel der multivariaten Analyse war es, die wichtigsten Parameter zu ermitteln, die unter simultaner Berücksichtigung aller übrigen Einflussfaktoren einen signifikanten Unterschied zwischen beiden Gruppen ergaben.

4.1 Ultraschall

4.1.1 Fetale Sonographie

Der transabdominale Ultraschall wurde ausgeführt mit einem hochauflösenden farbkodierten Doppler-System (ATL-HDI 3000, ATL-HDI 5000, Philips, Solingen), ausgestattet mit einem 3,5 mHz Konvex-Schallkopf. Der High-Pass-Filter betrug 100 Hz.

Die Ultraschall-Biometrie wurde bei der Erstuntersuchung und dann alle zwei Wochen durchgeführt. Es wurden jeweils der biparietale und der frontooccipitale Durchmesser, der abdominale Durchmesser und Umfang sowie die Femur- und Humeruslänge bestimmt. Eine intrauterine Wachstumsretardierung wurde durch Messung des abdominalen Umfanges in der Biometrie und durch Bestimmung des geschätzten fetalen Gewichtes unterhalb der 5. Percentile für das jeweilige Gestationsalter diagnostiziert.

Da bekannt ist, dass bei hypoxiegefährdeten Feten häufig eine verminderte Fruchtwassermenge zu finden ist, wurde auch in der vorliegenden Studie die Messung der Fruchtwassermenge mit einbezogen. Die Fruchtwassermenge wurde sonographisch mit Hilfe der modifizierten Mannings-Methode nach Chamberlain bestimmt. Dabei wird davon ausgegangen, dass die Größe der im Ultraschallbild dargestellten Fruchtwasserdepots indirekt mit dem tatsächlichen Fruchtwasservolumina korreliert. Senkrecht zur Uteruswand wird die Tiefe des größten Fruchtwassersees sonographisch gemessen. Die Einteilung der Fruchtwasservolumina stellt sich wie folgt dar:


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Tab. 2: Sonographische Messung der Fruchtwassermenge mit Hilfe der modifizierten Mannings-Methode nach Chamberlain

Fruchtwasservolumen

Maximaldurchmesser des größten Fruchtwassersees

Oligohydramnion

< 1 cm

Untere Norm

1 bis 2 cm

Normalbereich

> 2 bis 8 cm

Polyhydramnion

≥ 8cm

Der fetale Darm wurde ebenfalls hinsichtlich seiner Echogenität sonographisch beurteilt, da ein hyperechogener Darm Ausdruck der möglichen intrauterinen Hypoxie sein kann. Die Darmschlingen wurden als hyperechogen angesehen, wenn ihre Echogenität der der umgebenden knöchernen Strukturen entsprach.

4.1.2 Durchführung der Dopplersonographie

Die Dopplermessungen wurden bei der Erstvorstellung der Schwangeren in der Abteilung Pränatale Diagnostik und Therapie und danach seriell je nach Befund durchgeführt. Dopplersonographisch wurden die A. umbilicalis, Aorta, A. cerebri media, der Ductus venosus und die Vena umbilicalis als fetale Gefäße und die maternalen Aa. uterinae untersucht. Die Untersuchungen wurden von 5 erfahrenen Untersuchern der Abteilung Pränatale Diagnostik und Therapie durchgeführt. Die Dopplermessungen erfolgten in Rückenlage der Patientin und in Ruhephase des Feten. Dabei wurde zunächst das zu untersuchende Gefäß aufgesucht und anschließend ein Winkel zwischen 50 und 60° zwischen der Dopplerwelle und der Gefäßrichtung eingestellt. Das Dopplerfenster (sample volume) wurde so positioniert, dass das zu beurteilende Gefäß vollständig bedeckt wurde. Nach Messung und Registrieren von mindestens 5 gleichen Wellenformen wurde das Bild eingefroren und durch Umfahren der Hüllkurve die maximale systolische und enddiastolische Flussgeschwindigkeit ermittelt. Danach erfolgte über eine computergesteuerte Analyse des Kurvenverlaufes die Berechnung von Resistance- und Pulsatilitäts-Index.

Die Gefäße wurden nacheinander aufgesucht. Zur Beurteilung der A. umbilicalis wurde die freie [Seite 37↓]Nabelschnur im Ultraschall-B-Bild im Bereich der kleinen Teile auf der Ventralseite des Feten aufgesucht und die Arterie eingestellt. Die fetale Aorta wurde abhängig von der Kindslage im sagitallen bzw. transversalen Ultraschall-B-Bild proximal des Zwerchfells aufgesucht und gemessen. Als Zero-Flow in der A. umbilicalis oder Aorta wurde die enddiastolische Strömungsgeschwindigkeit bezeichnet, wenn sie kleiner als die eingestellte Filtergrenze (< 100 Hz) war. Ein Reverse-Flow lag vor, wenn sich in dieser Phase im Gegenkanal eine Strömung zeigte. Die fetale Arteria cerebri media wurde durch Einstellung des biparietalen Durchmessers und durch Ableitung des Flussprofils gemessen. Die Arteria uterina wurde mit Hilfe des Farbdopplers aufgesucht. Dabei wurde der Schallkopf kranial der Leisten aufgesetzt und zuerst die Arteria iliaca farbdopplersonographisch dargestellt. Von der A. iliaca aus zieht die A. uterina nach medial in Richtung Myometrium und wurde dort aufgesucht. Die Ableitung der V. umbilicalis erfolgte in ihrem intrahepatischen Verlauf, indem das fetale Abdomen in einer Transversalebene dargestellt wurde. Der Ductus venosus wurde ebenfalls mit Hilfe des Farbdopplers und über den Verlauf des intrahepatischen Anteils der V. umbilicalis aufgesucht. Die Ableitung der Strömungskurve erfolgte am Ursprung des Ductus venosus aus der V. umbilicalis, ein Insonationswinkel unterhalb von 30° wurde dazu eingestellt.

4.2 Statistik

Zur Prüfung der Annahme einer Normalverteilung der einzelnen Parameter wurden die Daten visuell mittels Normal Plots beurteilt und statistisch anhand des Kolmogorov-Tests überprüft. Der Pearson’s chi-square-Test wurde verwendet zum Vergleich kategorieller Daten. Zur statistischen Testung kontinuierlich skalierter Variablen wurde der Mann-Whitney U- bzw. der Kruskal-Wallis-Test verwendet, da die Daten nicht normalverteilt waren.

Zur univariaten statistischen Analyse von Unterschieden in den Überlebenskurven (Kaplan-Meier-Kurven) der Versuchsgruppen wurden zweierlei Tests angewendet: Der Breslow-Test beim Vorhandensein von im früheren zeitlichen Kurvenverlauf gelegenen Unterschieden und der Log-Rank-Test bei im späten zeitlichen Kurvenverlauf beobachteten Unterschieden. Zur multivariaten Überlebenszeitanalyse wurde die Cox-Regression verwendet.

Das statistische Signifikanzniveau wurde als zweiseitiges Alpha von 0,05 definiert, d. h. eine Signifikanz wurde angenommen, wenn der errechnete p-Wert < 0,05 war. Der p-Wert ist ein Maß für die Wahrscheinlichkeit der Null-Hypothese. Die Null-Hypothese besagt, dass zwei zu vergleichende Gruppen hinsichtlich des zu untersuchenden Merkmals vergleichbar sind. Die [Seite 38↓]Null-Hypothese wird abgelehnt, wenn der p-Wert < 0,05 ist. In diesem Fall ist von einem signifikanten Unterschied zwischen den zu vergleichenden Gruppen auszugehen.

Die statistische Auswertung erfolgte unter Anwendung von SPSS für Windows, Version 10,0 SPSS Inc., Chicago, USA.


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12.05.2004