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7  Diskussion

7.1 Hintergrund

7.1.1 Überwachung von Risikoschwangerschaften mit Wachstumsretardierung und/oder Präeklampsie durch Dopplersonographie der A. umbilicalis

Die Blutströmung der Nabelarterien (Aa. umbilicales) repräsentiert den Plazentakreislauf bis zu den Zottenkapillaren der Plazentazotten. In der normal verlaufenden Schwangerschaft kommt es aufgrund der zunehmenden Differenzierung und Reifung der plazentaren Zotten zu einer Verminderung des Gesamtwiderstandes des plazentaren Gefäßsystems und damit zu einer physiologischen Zunahme der diastolischen Durchblutung in den Aa. umbilicales. Vielfach wurde bewiesen, dass die Dopplersonographie der A. umbilicalis die Überwachung von Risikoschwangerschaften mit Wachstumsretardierung und/oder Präeklampsie ermöglicht und zu einer Abnahme der perinatalen Mortalität geführt hat (Neilson et al. 2000, Westergaard et al. 2001).

7.1.2 Ursachen und Ätiologie für das Vorliegen eines ARED-Flow bei IUGR und/oder Präeklampsie

Die häufigste Ursache für das Vorliegen eines ARED-Flow – der im Rahmen einer früh einsetzenden IUGR und/oder Präeklampsie beobachtet wird – ist eine gestörte Throphoblastinvasion in die maternalen Spiralarterien mit unzureichender Angiogenese der Plazentazotten (Kingdom et al 2000). Normalerweise kommt es bei einer durch Hypoxie gekennzeichneten uteroplazentaren Minderdurchblutung zu einer gesteigerten und verzweigten Kapillarisierung der Plazentazotten (Scheffen et al. 1990). Diese Form der Angiogenese zeigte sich auch bei spät einsetzender Wachstumsretardierung mit positivem enddiastolischen Flow in der A. umbilicalis, bei späterer erst um den Entbindungstermin auftretender Präeklampsie, bei fetaler Makrosomie und bei maternaler Anämie (siehe Abb. 37, unten) (Todros et al. 1999). Untersuchungen von Plazenten aus Schwangerschaften mit ARED-Flow haben gezeigt, dass die Terminalzotten schlanker, länger, weniger verzweigt und weniger kapillarisiert waren (siehe Abb. 37, oben) als in den vorab genannten oder normalen Schwangerschaften (siehe Abb. 37, Mitte) (Krebs et al. 1996). Vermutlich liegt die Störung der Angiogenese bei ARED-Flow darin begündet, dass die Zotten ihre Fähigkeit verloren haben, auf eine plazentare Hypoxie mit gesteigerter Kapillarisierung und Trophoblastproliferation zu antworten. Die mangelnde [Seite 69↓]Sauerstoffextraktion durch den Feten führt dazu, dass der Sauerstoffgehalt des Blutes, das die Plazenta wieder verlässt, dem des arteriellen Blutes entspricht. Folglich liegt eine plazentare Hyperoxie vor, die die Situation weiterhin aufrecht erhält bzw. verschlimmert (Kingdom et al. 2000).

Abb. 37: Unterschiedliche Angiogenese der Zottenkapillaren in Abhängigkeit der umgebenden Sauerstoffkonzentration. Normale Angiogenese mit sinusoidaler Dilatation der Kapillarschleifen in der Spitze der Terminalzotten (Mitte). Mangelnde Verzweigung der Kapillaren in den Intermediärzotten mit ungenügender Kapillarisierung der Terminalzotten und erhöhtem Strömungswiderstand im fetoplazentaren Kreislauf bei erhöhter Sauerstoffkonzentration in der Umgebung der Zotten (oben). Vermehrte Verzweigung der Kapillaren in den Intermediärzotten mit Hyperkapillarisierung der Terminalzotten. Erniedrigter Gefäßwiderstand bei verminderter Sauerstoffkonzentration in der Zottenumgebung (unten) (aus „Geburtshilfe“, Seite 523, Hrsg.: H. Schneider, Springer Verlag Berlin 2000)

Die Ätiologie der schweren IUGR und die der Präeklampsie sind weiterhin unklar. Beiden Erkrankungen scheint eine pathologische maternale Immunantwort zugrunde zu liegen, die eine ungenügende oberflächliche Trophoblastinvasion der Spiralarterien verursacht (Reister et al. 1999). Eine verstärkte deziduale Ausschüttung von Zytokinen, proteolytischen Enzymen und [Seite 70↓]freien Radikalen führt zu einer endothelialen Dysfunktion (Dekker et Sibai 1999, Holcberg et al. 2001). In Folge dessen kann es zu einer Endothelschädigung mit thrombotischen Veränderungen, Obliterationen, Gefäßspasmen und im Falle der Präeklampsie auch zu einer intravasalen Gerinnungsaktivierung kommen. Ungeklärt ist, wodurch die aktivierte maternale Immunantwort ausgelöst wird. Es gibt Hinweise, dass auch paternale Einflüsse eine Rolle spielen. Obwohl Mehrgebärende gegenüber Nulliparae ein geringeres Risiko für die Entwicklung einer Präeklampsie haben, steigt das Risiko (Odds ratio: 1,4) für eine weitere Schwangerschaft wieder an, wenn ein neuer Partner Vater des Kindes ist (Trupin et al. 1996). Falls ein Mann bereits mit einer Frau ein Kind gezeugt hat und die werdende Mutter in dieser Schwangerschaft eine Präeklampsie entwickelte, besteht für eine neue Partnerin des Mannes ebenfalls ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Präeklampsie in der Schwangerschaft (Odds ratio: 1,6) (Lie et al. 1998). Als weitere Ätiologie der Präeklampsie wird eine genetische Disposition vermutet. Dabei könnte die Präeklampsie entweder durch ein einziges rezessives Gen, durch ein dominantes Gen mit inkompletter Penetranz oder durch multifaktorielle Gene bedingt sein (Higgins et al. 1998).

7.1.3 Zusammenhänge zwischen ARED-Flow und dem Vorliegen von fetalen Malformationen

ARED-Flow ist des Weiteren mit dem Vorliegen von fetalen Malformationen insbesondere von schweren Herzfehlern und/oder Chromosomenaberrationen assoziiert. Bei einer 1991 in der eigenen Abteilung durchgeführten Untersuchung von 51 Schwangerschaften mit ARED-Flow in der A. umbilicalis (Chaoui et al.) traten bei 18 Schwangerschaften (35%) Malformationen auf, wobei in 4 Fällen eine Chromosomenaberration vorlag. In der jetzigen Studie untersuchten wir speziell das Vorkommen von ARED-Flow bei Schwangerschaften mit chronischer uteroplazentarer Perfusionsstörung. Daher wurden Feten mit fetalen Malformationen und/oder Chromosomenaberrationen aus der Studie ausgeschlossen.

7.1.4 Bedeutung des Vorliegens eines ARED-Flow

Schwangerschaften mit ARED-Flow sind durch eine sehr hohe Mortalität und Morbidität gekennzeichnet, was von vielen Arbeitsgruppen bestätigt worden ist (Brar u. Platt 1988, Chaoui et al. 1991, Battaglia et al. 1993, Kurkinen-Räty et al. 1997, Karsdorp et al. 1994, Montenegro et al. 1998). Bei Vorliegen von ARED-Flow in der A. umbilicalis handelt es sich um einen sehr [Seite 71↓]seltenen Befund. Die Inzidenz eines enddiastolischen Nullfluss in der A. umbilicalis (Absent end diastolic flow oder Zero-Flow) wird mit 2% bis 8%, die einer Rückwärtsströmung (Reverse end diastolic flow oder Reverse-Flow) mit 0,3% bis 1% angegeben (Ertan et al. 2002). Durch die niedrige Inzidenz gehören Schwangerschaften mit ARED-Flow zu einem selektionierten Hochrisikokollektiv, das mit einer höheren Fallzahl nur an pränataldiagnostischen Zentren anzutreffen ist. In einigen der oben genannten Studien ist die Fallzahl für das Vorkommen von ARED-Flow nur gering. So kamen in der Studie von Brar und Platt (1988) nur 12 Fälle mit ARED-Flow in der A. umbilicalis vor – davon alle mit Reverse-Flow. Die Mortalität betrug 50%. Battaglia et al. (1993) beschreiben nur 26 Fälle mit ARED-Flow bei einer perinatalen Mortalität von 60%. Bei der Studie von Karsdorp et al. (1994) handelt es sich um eine Multizenterstudie mit 245 Schwangerschaften mit ARED-Flow. Der somit gegebenen höheren Fallzahl stehen jedoch angesichts der verschiedenen Untersucher Inhomogenitäten bei den Untersuchungsprotokollen und möglicherweise auch bei den Beurteilungen der Einschlusskriterien gegenüber. In der Studie von Kurkinen-Räty et al. (1997) wurden 83 Feten mit ARED-Flow zwischen 23/0 und 33/6 SSW untersucht. In der Studie waren auch 13 Feten mit Malformationen und/oder Chromosomenaberrationen eingeschlossen, allerdings erfolgte eine getrennte Analyse der anderen 70 Feten. Bei Ausschluss der 13 Feten mit Malformationen und/oder Chromosomenaberrationen zeigte sich eine perinatale Mortalität von 18,6% (13 von 70 Feten).

7.1.5 Ziele der Studie

Mit der vorliegenden Studie wollten wir anhand unseres Hochrisikokollektivs der Schwangerschaften mit ARED-Flow in der A. umbilicalis klären, wie der Verlauf und die Prognose von Schwangerschaften mit ARED-Flow in Bezug auf das fetal outcome nach Erreichen der theoretischen Lebensfähigkeit mit 24 SSW einzuschätzen sind. Um Aussagen über den Verlauf dieser Schwangerschaften treffen zu können, wurden seriell fetale Dopplerbefunde (A. umbilicalis, Aorta, A. cerebri media, Ductus venosus, V. umbilicalis), maternale Dopplerbefunde (Aa. uterinae), weitere sonographische Befunde (Parameter der fetalen Biometrie, das Fruchtwasservolumen und die Echogenität des fetalen Darms) erhoben. Weitere Untersuchungsparameter waren der Zeitpunkt der Erstdiagnose des ARED-Flow und die weitere Dauer der Schwangerschaft bis zur Entbindung. Ein besonderes Augenmerk wurde hierbei auf eventuelle zeitliche Unterschiede zwischen Schwangerschaften mit und ohne Präeklampsie gelegt. Zur Beurteilung des fetal outcome wurden die Mortalität (in einem [Seite 72↓]Beobachtungszeitraum bis zu 14 Monaten postnatal) und bei den lebendgeborenen Feten Parameter der Morbidität (in einem Zeitraum bis zur Entlassung der Frühgeborenen aus der neonatologischen Klinik) erfasst.

Die Prognoseeinschätzung für die Neugeborenen ist schwer, da die Feten mit einem ARED-Flow durch die geplante vorzeitige Entbindung zusätzlich zu der chronischen Perfusionsstörung durch die Risiken der Unreife belastet sind. Mit der vorliegenden Studie sollte daher geprüft werden, welche perinatalen Schäden Folgen der Unreife sind oder auf der Grundlage der Minderperfusion und der Hypoxämie verstärkt oder ausgelöst werden. Aus diesem Grund wurden die Schwangerschaften mit ARED-Flow erstens – um Aussagen über Unterschiede in der Mortalität und Morbidität bei früherem und späterem Schwangerschaftsalter zum Zeitpunkt der Entbindung treffen zu können – nach steigendem Gestationsalter bei der Entbindung in drei Gruppen unterteilt und miteinander verglichen. Zweitens wurden Befunde der lebendgeborenen Feten mit ARED-Flow von Parametern der Morbidität und Mortalität zum Vergleich Befunden einer nach Schwangerschaftswochen gematchten Kontrollgruppe von normgewichtigen Frühgeborenen gegenübergestellt.

Des Weiteren sollten das Management und das fetal outcome des Hochrisikokollektivs mit ARED-Flow am eigenen Hause überprüft werden, indem die Ergebnisse mit internationalen Studien bzw. mit internationalen Standards verglichen wurden. Weiterhin wollten wir mit der Studie Kriterien finden, nach denen die werdenden Eltern hinsichtlich der Prognose einer Schwangerschaft mit ARED-Flow zu beraten sind.

7.2 Beziehung zwischen ARED-Flow und den Methoden der fetalen Zustandsdiagnostik

7.2.1 ARED-Flow als Einschlusskriterium

Die Doppleruntersuchung der A. umbilicalis hat sich zur Überwachung von Risikoschwangerschaften mit intrauteriner Wachstumsretardierung bewährt. In einem Review von Neilson et al. (2000) wurde der Effekt durch Erhebung von Dopplerbefunden der A. umbilicalis auf das fetal outcome bei etwa 7000 Hochrisikoschwangerschaften in 11 randomisierten Studien untersucht. Es zeigte sich, dass die Doppleruntersuchung der A. umbilicalis bei Hochrisikoschwangerschaften – insbesondere bei Schwangerschaften mit Präeklampsie und/oder intrauteriner Wachstumsretardierung – im Vergleich zur Nicht-[Seite 73↓]Anwendung der Dopplersonographie, zu einer Abnahme der perinatalen Mortalität (Odds ratio: 0,71; 95% Konfidenzintervall: 0,50 zu 1,01), zu einer früheren Indikation zur Geburtseinleitung (Odds ratio: 0,83; 95% Konfidenzintervall: 0,74 zu 0,93) und zu einer früheren Einweisung der Schwangeren ins Krankenhaus im Sinne einer intensivierten Überwachung der Schwangerschaft (Odds ratio: 0,56; 95% Konfidenzintervall: 0,43 zu 0,72) geführt hat. Auch Westergaard et al. (2001) konnten in ihrer Meta-Analyse den positiven Trend in Richtung einer Abnahme der perinatalen Mortalität bei Hochrisikoschwangerschaften bestätigen, der im Falle einer Anwendung der Dopplersonographie der A. umbilicalis besteht. In diese Untersuchung wurden 13 randomisierte kontrollierte Studien einbezogen – davon 6, die nur Risikochwangerschaften mit IUGR und/oder Präeklampsie betrachteten. Die Ergebnisse dieser 6 „gut definierten Studien“ ergaben, dass mit der Anwendung der Dopplersonographie der A. umbilicalis im Vergleich zu den Kontrollgruppen eine signifikante Abnahme der perinatalen Mortalität (p ≤ 0.0005) erreicht werden konnte.

Obwohl die Dopplersonographie der A. umbilicalis ein Instrument zur Diagnostik des fetalen Zustandes darstellt, ist sie im Falle des Vorliegens eines ARED-Flow als prognostischer Parameter im Sinne eines erhöhten Risikos für ein schlechtes fetal outcome geeignet. Wir haben in unserer Studie ARED-Flow als Einschlusskriterium gewählt, da dieser Befund eine sehr schwere Störung der fetoplazentaren Hämodynamik anzeigt und daher ein hartes Kriterium darstellt. Es gibt durchaus Studien, die ein weicheres Kriterium ansetzen, z. B. einen PI der A. umbilicalis, der > 2 Standardabweichungen höher liegt, als es dem jeweiligen Gestationsalter entspricht (Baschat et al. 2001b, Ferrazzi et al. 2002). In diesen Studien sind neben den Schwangerschaften mit ARED-Flow auch jene mit eingeschlossen, bei denen noch ein positiver enddiastolischer Flow der A. umbilicalis vorhanden ist. Durch die letzteren könnten die Ergebnisse der Studien hinsichtlich eines besseren fetal outcome verändert sein.

7.2.2 Intervalle zwischen Auftreten von ARED-Flow und Auftreten eines pathologischen CTG

Ein ARED-Flow kann einem pathologischen CTG um Tage bis Wochen vorausgehen. In der Studie von Ferrazzi et al. 2002 wurden Intervalle zwischen 0 und 15 Tagen bis zum Auftreten eines pathologischen CTG beobachtet. In unseren Doppleruntersuchungen lagen die Intervalle mit 0 bis 16 Tagen in einem vergleichbaren Zeitraum. Allerdings ist anzumerken, dass in unserer Studie in einigen Fällen nicht nachzuvollziehen war, wie lange der ARED-Flow bereits vor der [Seite 74↓]ersten Doppleruntersuchung bestanden hatte. Longitudinale Studien, die ein definiertes Risikokollektiv z. B. mit reduzierter enddiastolischer aber noch positiver enddiastolischer Strömung in der A. umbilicalis einschließen und standardisiert serielle Dopplerkontrollen in vorgegebenen Zeitabständen festlegen, erlauben eine bessere Erfassung dieser Zeitintervalle. Bekannt ist allerdings, dass diese Zeitintervalle bis zum Auftreten eines pathologischen CTG von Schwangerschaft zu Schwangerschaft stark variieren (Hecher et al. 1997a).

7.2.3 Zusammenhänge zwischen Dopplersonographie und dem fetalen Blutgas- und Säure-Basenstatus

Mehrere Arbeitsgruppen haben die Zusammenhänge zwischen Dopplersonographie und dem fetalen Blutgas- und Säure-Basenstatus untersucht (Nicolaides et al. 1988, Gudmundsson et al. 1990, Weiner1990, Campbell et al. 1991, Schröter et al. 1997). Dabei wurden Dopplerbefunde mit Blutgasparametern aus dem durch Cordocentese gewonnenem Fetalblut verglichen. Aus diesen Untersuchungen konnte der Schluss gezogen werden, dass die mit der Dopplersonographie messbare Verschlechterung der fetalen Hämodynamik mit einer Zunahme der Blutgasabweichung vom Normbereich korreliert. Insbesondere bei dem erhobenen Befund eines ARED-Flow in der A. umbilicalis – vor allem in Kombination mit einer Kreislaufzentralisation – ist die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen oder der zeitlichen Entwicklung einer intrauterinen Hypoxie und/oder Azidose stark erhöht. In einer in der eigenen Abteilung erfolgten Studie von Schröter et al. (1997) traten bei 13 (87%) der 15 untersuchten Feten mit ARED-Flow eine Azidose und bei 8 (53%) eine Hypoxie auf.

Bei dem Vergleich ARED-Gruppe versus Matchgruppe bezüglich des postnatal gemessenen Nabelarterien-pH-Wertes war der Mittelwert aller pH-Werte in der ARED-Gruppe mit 7,24 signifikant niedriger als mit 7,31 in der Matchgruppe der normgewichtigen Frühgeborenen. Da alle Neugeborenen der ARED-Gruppe durch primäre Sectio geboren wurden, ist durch den Entbindungsmodus kein Abfall des fetalen Blutgas- und Säure-Basenstatus zu erwarten. Der niedrige Mittelwert der pH-Werte in der ARED-Gruppe spiegelt demnach ein erhöhtes Vorkommen einer intrauterinen Hypoxämie und/oder Azidose wider. Erwähnenswert ist, dass in der Matchgruppe 21 (48%) der 44 Entbindungen Spontangeburten und nur 23 (52%) Sectiones waren. Man kann vermuten, dass der Mittelwert der pH-Werte in der Matchgruppe noch höher liegen würde, falls in allen Fällen eine Sectio durchgeführt worden wäre.

Interessant ist, dass die pH-Werte in der ARED-Gruppe zwischen 24/0 und 28/6 SSW (Gruppe [Seite 75↓]A) mit einem Mittelwert von 7,18 niedriger sind als zwischen 29/0 und 31/6 SSW (Gruppe B, Mittelwert pH: 7,25) oder ab 32/0 SSW (Gruppe C, Mittelwert pH: 7,27). Das Risiko für das Vorkommen einer intrauterinen Hypoxämie und/oder Azidose bei Schwangerschaften mit ARED-Flow scheint daher zwischen 24/0 und 28/6 SSW besonders groß zu sein. Vermutlich gehen Schwangerschaften, die in diesem Gestationsalter wegen der fetalen Unreife verlängert werden, mit längeren Phasen der Hypoxämie einher.

7.2.4 Hämodynamische Veränderungen bei IUGR und ARED-Flow

Der ARED-Flow kann als Indikation zu einer intensivierten fetalen Überwachung angesehen werden. Durch die Überwachung mit seriellen Ultraschall-, Doppler- und CTG-Kontrollen soll bei den betroffenen Schwangerschaften der möglichst optimale Entbindungszeitpunkt festgelegt werden. Dabei werden auch Dopplerbefunde von weiteren fetalen Gefäßgebieten erhoben. Viele Arbeitsgruppen haben sich mit den kompensatorischen hämodynamischen Veränderungen bei IUGR beschäftigt. Der Beginn dieser Veränderungen ist ein pathologisch erhöhter Widerstand in der A. umbilicalis, auf den eine Blutflussumverteilung des fetalen Kreislaufes folgt. Schließlich kann es zu einer sekundären Herzinsuffizienz kommen, die durch einen pathologischen venösen Dopplerbefund angezeigt wird (Arduini et al. 1993, Hecher et al. 1995b, Harrington et al. 1999, Baschat et al. 2000).

Ein pathologisch erhöhter Widerstand mit noch positivem enddiastolischen Flow (= prä-pathologischer Flow) in der A. umbilicalis geht wahrscheinlich der kompensatorischen Abnahme des Widerstandes in der fetalen A. cerebri media voraus. Dieses beobachteten auch Harrington et al. in ihrer Studie von 1999. Arduini et al. (1993) zeigten in einer longitudinal angelegten Studie über 37 Hochrisikoschwangerschaften, dass die Zentralisation vor dem Auftreten von ARED-Flow nachweisbar ist. Hecher et al. (1995b) beschrieb in einer Studie mit 23 schwer wachstumsretardierten Feten, dass der erhöhte Widerstand in der A. umbilicalis und in der fetalen Aorta descendens in Verbindung mit einer Kreislaufzentralisation und mit der Entwicklung einer Hypoxie und/oder Azidose nachfolgend zu einer erhöhten ventrikulären Nachlast und zu einem zunehmenden rechtsventrikulären enddiastolischen Druck führt. Dies hat zur Konsequenz, dass während der Vorhofkontraktion in der späten Diastole ein Blutrückfluss in das venöse System stattfindet. Bei Hypoxämie und Azidose kann also in schweren Fällen im Ductus venosus ein reduzierter Fluss, ein Null- oder ein Rückfluss auftreten. Baschat et al. (2000) teilten daher in ihrer Studie 121 Schwangerschaften mit IUGR in 3 Risikogruppen mit [Seite 76↓]zunehmender Verschlechterung des fetalen Zustandes ein: Gruppe 1 mit einem pathologischen PI in der A. umbilicalis, der > 2 Standardabweichungen höher liegt, als es dem jeweiligen Gestationsalter entspricht und ohne Zentralisation oder venöse Dopplerveränderungen, Gruppe 2 mit dem oben beschriebenen Kriterium für die A. umbilicalis in Verbindung mit einer Kreislaufzentralisation (mit einem pathologischen PI in der A. cerebri media, der mehr als 2 Standardabweichungen unterhalb des dem Gestationsalter entsprechenden Wertes liegt) und Gruppe 3 mit den beiden vorbeschriebenen Kriterien in Verbindung mit Vorliegen eines pathologischen venösen Dopplerbefundes. Es zeigte sich, dass ein ARED-Flow am häufigsten in Gruppe 3 mit 41 von 50 Schwangerschaften (82%), gefolgt von Gruppe 2 mit 10 von 29 Schwangerschaften (34,5%) vorlag. Allerdings fanden sich in Gruppe 1 ohne Kreislaufzentralisation immerhin noch 4 von 42 (9,5%) Fällen mit Zero-Flow in der A. umbilicalis. Ein Reverse-Flow fand sich nur in den Gruppen 2 und 3. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie weisen darauf hin, dass ein ARED-Flow im Rahmen einer schweren Wachstumsretardierung in den allermeisten Fällen in Verbindung mit einer Kreislaufzentralisation auftritt und daher ein hartes Kriterium für eine verschlechterte fetoplazentare Hämodynamik darstellt. Des Weiteren zeigt sich, dass bei Registrierung eines pathologisch erhöhten Widerstandes in der A. umbilicalis ebenfalls eine Untersuchung der anderen Gefäße erfolgen sollte, um die Fälle zu erfassen, in denen eine fortschreitende Verschlechterung des fetalen Zustandes nicht nach der Abfolge verläuft: Erhöhter Widerstand in der A. umbilicalis → Kreislaufzentralisation → sekundäre Herzinsuffizienz → pathologisch erhöhter Widerstand im Ductus venosus.

7.2.5 Vergleich der Mortalität zwischen Schwangerschaften mit Zero-Flow und Schwangerschaften mit Reverse-Flow in der A. umbilicalis

Von den 60 untersuchten Schwangerschaften mit ARED-Flow wurde ein Reverse-Flow in der A. umbilicalis bei der Erstuntersuchung in 30 Fällen (50%) und bei der letzten Untersuchung vor der Schwangerschaftsbeendigung oder Entbindung in 41 Fällen (68%) nachgewiesen. Die Zunahme des Reverse-Flow im Zeitverlauf weist darauf hin, dass die Verschlechterung der fetoplazentaren Hämodynamik ein progressives Geschehen ist. Beim Reverse-Flow wird in der A. umbilicalis in der enddiastolischen Phase ein Rückfluss zum Herzen hin registriert. Frühere Untersuchungen zeigten bereits, dass bei Vorliegen eines Reverse-Flow mit einer noch höheren Mortalität als beim Zero-Flow zu rechnen ist.


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In der vorab genannten Studie von Kurkinen-Räty et al. trat Zero-Flow in der A. umbilicalis bei 56 (80%), Reverse-Flow bei 14 (20%) der 70 Schwangerschaften ohne fetale Malformationen und/oder Chromosomenaberrationen auf. Die perinatale Mortalität betrug in der Zero-Flow-Gruppe 8,9% (5 von 56 Feten), in der Reverse-Flow-Gruppe 35,7% (5 von 14 Feten); dieser Unterschied war statistisch signifikant (p = 0,03).

In einer Multizenterstudie von 1994, in der 128 Schwangerschaften mit Zero-Flow und 67 mit Reverse-Flow eingeschlossen waren, beschrieben Karsdorp et al. eine Mortalität von 41% in der Zero-Flow-Gruppe und von 75% in der Reverse-Flow-Gruppe für einen Zeitraum bis zu 3 Monaten postnatal. In unserer Arbeit lag die Mortalität für den gleichen Zeitraum in der Reverse-Flow-Gruppe bei 49% (20 von 41 Feten). In der Zero-Flow-Gruppe verstarb in dem gleichen Zeitraum kein Fet (0 von 19 Feten). Werden allerdings die 3 postnatalen Todesfälle, die nach 3 Monaten aufgetreten sind, mit in die Statistik einbezogen, liegt die Mortalität in der Zero-Flow-Gruppe bei 16% (3 von 19 Feten) bei unveränderter Mortalität in der Reverse-Flow-Gruppe. Im letzteren Fall liegt immer noch eine statistische Signifikanz von p = 0,02 nach dem exakten Test nach Fisher vor. Die hohe Mortalität in der Reverse-Flow-Gruppe kommt auch dadurch zustande, dass alle Schwangerschaften, bei denen es zu einem intrauterinen Fruchttod oder zu einer vorzeitigen Schwangerschaftsbeendigung wegen zweifelhafter Prognose kam, einen Reverse-Flow zeigten. Dies deutet auf den sehr schlechten Zustand dieser Feten hin. Von den 7 postnatal verstorbenen Kindern wiesen 4 einen Reverse-Flow und 3 einen Zero-Flow auf. Die postnatal verstorbenen Kinder mit Zero-Flow verstarben erst später als 6,5 Monate postnatal (siehe Fallbeschreibungen 2,3 und 5).

7.2.6 Dopplerbefunde der A. cerebri media

Um ein progressives Geschehen der chronischen plazentaren Perfusionsstörung mit konsekutiver Verschlechterung der fetoplazentaren und fetalen Hämodynamik zu erkennen, wurden in unserer Arbeit Dopplerbefunde von der fetalen A. cerebri media und Aorta, vom Ductus venosus, von der Vena umbilicalis und den maternalen Aa. uterinae erhoben. In unserer Studie fanden wir bei 56 (97%) der 58 untersuchten Schwangerschaften mit ARED-Flow, bei denen auch eine Untersuchung der A. cerebri media durchgeführt wurde, eine Abnahme des Widerstandes in der fetalen A. cerebri media als Zeichen der Kreislaufzentralisation. Bei 2 Feten (3%) fand sich ein Normalbefund bei jeweils unauffälligem Dopplerbefund des Ductus venosus. Longitudinale Verlaufsbeobachtungen von Feten mit Zentralisation zeigten, dass nach dem Anstieg der [Seite 78↓]Pulsatilitäts- und Resistanceindices der A. cerebri media im präfinalen Stadium erneut ein Abfall und eine scheinbare Normalisierung erfolgen kann. Früher wurde dieses Phänomen als Auftreten eines Hirnödems interpretiert (Vyas et al. 1990), später mit der hypoxiebedingten kardialen Insuffizienz mit nachfolgendem Blutdruckabfall und Zusammenbruch der cerebralen Autoregulation erklärt (Rizzo et al. 1994, Rowlands et al. 1995, Ulrich et al. 1996). Wir konnten dieses Phänomen in 6 (10%) von 58 Fällen und nur bei Vorkommen von Reverse-Flow in der A. umbilicalis beobachten. In 2 Fällen endeten diese Schwangerschaften mit intrauterinem Fruchttod, in 1 Fall mit einer vorzeitigen Schwangerschaftsbeendigung wegen zweifelhafter Prognose und in 3 Fällen kam es zu Lebendgeburten durch Sectio, von denen 1 Kind am 8. Lebenstag verstarb (siehe Fall 4). Die beiden überlebenden Kinder entwickelten sich bis zur Entlassung aus der neonatologischen Klinik unauffällig.

Obwohl unsere Studie nicht als longitudinale Studie angelegt war, verfolgten wir das Vorkommen und den Zeitpunkt des Auftretens der Kreislaufzentralisation. In 40 Fällen (70%) lag dieser Befund bereits bei der ersten Doppleruntersuchung in Kombination mit dem ARED-Flow vor, so dass zu dem Zeitpunkt des Auftretens der Kreislaufzentralisation keine Angaben gemacht werden können. Von den übrigen Fällen war bei 7 (12%) Feten eine Widerstandsabnahme in der A. cerebri media vor Auftreten eines ARED-Flow zu beobachten. In 4 (7%) Fällen lag ein ARED-Flow vor der Entwicklung einer Kreislaufzentralisation vor, in 5 (9%) Fällen zeitgleich mit dem Auftreten der Kreislaufzentralisation, wobei anzumerken ist, dass die Abstände der Doppleruntersuchungen zwischen einer Woche und einem Tag differierten. Letztendlich wird die Tendenz ersichtlich, dass eine Zentralisation eng mit dem Vorliegen eines ARED-Flow assoziiert ist, aber dass weiterführende longitudinale Studien mit größeren Fallzahlen den Zeitpunkt des Auftretens der Zentralisation klären müssen. Hecher et. al. beschrieben (2001) in ihrer longitudinalen Multicenterstudie über die Dopplerveränderungen bei 110 wachstumsretardierten Feten in Korrelation zum fetaloutcome, dass eine Zunahme des PI der A. umbilicalis – der > 2 Standardabweichungen höher liegt, als es dem jeweiligen Gestationsalter entspricht – einer Kreislaufzentralisation vorangeht. Dieser wiederum können venöse Veränderungen im Sinne eines erhöhten Widerstandes im Ductus venosus und pathologische CTG-Veränderungen folgen. Leider wird das Auftreten von ARED-Flow in dieser Studie nicht erwähnt.


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7.2.7  Dopplerbefunde des Ductus venosus

Ein pathologischer Dopplerbefund des Ductus venosus ergab sich bei 28 (51%) der 55 Schwangerschaften, in denen der Ductus venosus untersucht wurde. Reverse-Flow im Ductus venosus trat 13mal (24%), Zero-Flow 4mal (7%) und ein pathologischer Fluss mit erhöhtem Widerstand bei positiver A-Welle 11mal (20%) auf.

Das Auftreten eines pathologischen Befundes im Ductus venosus wurde neben dem Auftreten eines pathologischen CTG als Indikation zur Entbindung angesehen. In der vorab genannten longitudinalen Studie von Hecher et al. (2001) über 60 IUGR-Feten, die vor 32/0 SSW geboren wurden, wurde beschrieben, dass die perinatale Mortalität bei – in 50% der Fälle – gleichzeitigem Auftreten eines pathologischen Befundes im Ductus venosus und eines pathologischen CTG mit 40% (12 von 30 Feten) signifikant höher war als mit 13% (4 von 30 Feten) bei – in 50% der Fälle – Auftreten nur eines pathologischen Parameters. In den Fällen, in denen der Ductus venosus früher als das CTG einen pathologischen Befund zeigte, war die Mortalität mit 43% signifikant erhöht gegenüber den Fällen, in denen das CTG früher als der Ductus venosus-Befund pathologisch wurde. Bei den letzteren lag die Mortalität bei 14%.

In unserer Studie kam es nur bei 6 (11%) der 55 Schwangerschaften, in denen der Ductus venosus untersucht wurde, zu einem gleichzeitigen Auftreten eines pathologischen CTG und eines pathologischen Befundes im Ductus venosus. Alle 6 Feten wurden lebend durch Sectio geboren, 1 Frühgeborenes verstarb post partum (siehe Fall 1). Die Ergebnisse der Studien lassen sich u. a. deshalb nicht direkt miteinander vergleichen, weil in unserer Studie bei 14 der 16 intrauterin verstorbenen Feten kein CTG abgeleitet wurde, da in diesen Fällen kein Einsatz für den Feten vorgesehen war. 13 (81%) dieser intrauterin verstorbenen Feten hatten einen pathologischen Befund des Ductus venosus. Bei 42 der 44 lebendgeborenen Feten wurde der Ductus venosus untersucht, der in 18 Fällen (43%) einen pathologischen Befund aufwies. 4 (22%) der 18 lebendgeborenen Feten mit pathologischem Ductus venosus-Befund verstarben postnatal. Aus beiden Studien geht hervor, dass das Vorliegen eines pathologischen Dopplerbefundes im Ductus venosus mit einer erhöhten perinatalen Mortalität einhergeht. Dies entspricht auch Beobachtungen von Baschat et al. (2000) und Ferrazzi et al. (2002). Baschat beschrieb eine statistisch signifikante Relation zwischen dem Vorliegen pathologischer venöser Dopplerbefunde und der fetalen Mortalität. Auch in der Studie von Ferrazzi war ein pathologischer Dopplerbefund im Ductus venosus signifikant mit dem Auftreten von perinatalem Tod assoziiert. Die Frage wird diskutiert, ob bei der Entscheidungsfindung bezüglich des optimalen Entbindungszeitpunktes vor 32/0 SSW bei nicht pathologischem CTG bis zum [Seite 80↓]Auftreten eines pathologischen venösen Dopplerbefundes abgewartet werden kann. Denn häufig ist ein erhöhter Widerstand im venösen System bereits mit dem Vorliegen einer intrauterinen Hypoxämie und/oder Azidose verknüpft, die zu irreversiblen Organschäden führen kann (Hecher et al. 1996). Im Hinblick auf die oben genannten Studienergebnisse wäre eine Entbindung anzustreben, die noch vor dem Vorliegen pathologischer venöser Befunde durchgeführt wird.

7.2.8 Dopplerbefunde der A. uterina

Die Messung der uterinen Strömungsgeschwindigkeiten ist die am frühesten in der Schwangerschaft durchführbare und am besten geeignete Methode zur Risikoermittlung für Schwangerschaftskomplikationen wie Präeklampsie und IUGR (Bower et al. 1993, Chan et al. 1995, Harrington et al. 1996). Auch Bewley et al. (1991) zeigten, dass eine hohe Impedanz verbunden mit frühem Auftreten eines postsystolischen Notch in der A. uterina im 2. Trimenon gehäuft mit einem späteren Auftreten von Präeklampsie, IUGR, vorzeitiger Plazentalösung und intrauterinem Fruchttod vergesellschaftet ist. In der Praxis blieb bisher eine dopplersonographische Untersuchung der Aa. uterinae aufgrund der nur geringen Sensitivität und dem nur geringen positiven prädiktiven Wert auf Risikokollektive beschränkt. Nach neueren Multicenter-Studien erscheint jedoch eine Screeninguntersuchung der Aa. uterinae mit 11-14 SSW oder mit 23 SSW sinnvoll zu sein, weil durch sie die meisten Schwangeren, die eine IUGR oder Präeklampsie entwickeln, erkannt werden und so einer engmaschigen Überwachung zugeführt werden können (Martin et al. 2001, Papageorghiou et al. 2002).

In unserer Studie wiesen von 58 Schwangeren, bei denen Messungen in den Uteringefäßen durchgeführt wurden, 42 (73%) eine postsystolische Inzisur (Notch) in beiden Arterien und 7 (12%) in einer Arteria uterina auf. In 7 Fällen (12%) konnten pathologische Pulsatilitäts-Indices ohne Notch erhoben werden. Insgesamt zeigten 56 (97%) von 58 Schwangeren einen auffälligen Dopplerbefund der Aa. uterinae. In 20 Fällen (36%) kam es zur Entwicklung einer hypertensiven Schwangerschaftserkrankung, einer Präeklampsie oder eines HELLP-Syndroms, in 15 Fällen (28%) machten diese Erkrankungen eine vorzeitige Schwangerschaftsbeendigung oder eine Sectio erforderlich. In einem weiteren Fall mit beidseitigem Notch kam es zu einer vorzeitigen Plazentalösung.


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7.3  Beschreibung des Verlaufs und des fetal outcome

7.3.1 Mortalität

Insgesamt verstarben 23 der 60 Feten mit ARED-Flow, die Gesamtmortalität im Beobachtungszeitraum bis zu 14 Monaten postnatal beträgt damit 38%. Die perinatale Mortalität fiel nach der WHO-Definition mit 10% geringer aus. Unserer Meinung nach ist es nicht sinnvoll, zur Beschreibung der Mortalität bei Feten mit ARED-Flow ein Geburtsgewicht von > 500g anzulegen, da viele Feten aufgrund der schweren IUGR bei der Entbindung oder vorzeitigen Schwangerschaftsbeendigung mit ihrem Geburtsgewicht < 500g liegen. Bei intrauterinem Fruchttod und einem Geburtsgewicht < 500g fließen diese Fälle nicht in die perinatale Mortalitätsrate ein, da sie dann nicht als Geburten, sondern als Fehlgeburten gelten. Um auch diese Fälle mit einzuschließen, hatten wir in unserer Studie das Einschlusskriterium „24/0 SSW“ gewählt. Nach der WHO-Definition umfasst die perinatale Mortalität neben den intrauterin verstorbenen Feten nur die Todesfälle der bis zum 7. Lebenstag verstorbenen Neugeborenen. Da im Falle von ARED-Flow einige Kinder noch nach diesem Zeitraum an den Folgen der chronischen intrauterinen Hypoxämie sterben (siehe Fallbeschreibungen) ist es nicht sinnvoll, die Mortalität nur bis zum 7. Lebenstag zu begrenzen.

Die pränatale und postnatale Mortalität der in Gruppen nach dem bei der Entbindung erreichten Schwangerschaftsalter unterteilten 60 Feten mit ARED-Flow in dem Beobachtungszeitraum bis zu 14 Monaten postnatal ist in der Gruppe A mit einem Schwangerschaftsalter zwischen 24/0 und 28/6 SSW mit 70% gegenüber den anderen beiden Gruppen deutlich erhöht. In früheren Studien zeigte sich, dass die Mortalität mit steigendem Schwangerschaftsalter abnimmt (Chard et al. 2001, Piper et al. 1996). In der Studie von Piper et al. wurden 4183 Frühgeborene zwischen 24/0 und 36/6 SSW untersucht. Darunter waren 1012 SGA-Neugeborene. Die Rate der neonatalen Mortalität nahm mit steigendem Gestationsalter bei der Geburt sowohl in der Gruppe der normgewichtigen Feten als auch in der der SGA-Feten ab. Beim Vergleich der beiden Gruppen war die Rate der perinatalen Mortalität in der Gruppe der SGA-Feten signifikant erhöht, wenn die Bezugsgröße das Gestationsalter war. Kein Unterschied zeigte sich zwischen den Gruppen, wenn das Geburtsgewicht als Bezugsgröße herangezogen wurde. Chard et al. untersuchten 6946 Frühgeburten zwischen 24/0 und 32/0 SSW, ausgeschlossen von der Studie waren Mehrlinge und Frühgeborene mit letalen congenitalen Anomalien. Die Rate der neonatalen Mortalität bis zum 28. Lebenstag war bei 24/0 SSW mit 73% am höchsten und nahm mit steigendem Schwangerschaftsalter ab (25/0 SSW: 51%, 26/0 SSW: 36%, 27/0 SSW: 27%, 28 SSW: 13%, 29/0 SSW: 8%, 30/0 SSW: 6%, 31/0 SSW: 3%), bei 32/0 SSW lag sie bei 2%. Erwartungsgemäß nahm auch in unserer Untersuchung die Mortalität mit steigendem Schwangerschaftsalter ab. In der Gruppe B mit einem Schwangerschaftsalter zwischen 29/0 und 31/6 SSW beträgt sie 22% und in der Gruppe C ab 32/0 SSW 14%. Die hohe pränatale Mortalität in der Gruppe A mit einem Schwangerschaftsalter zwischen 24/0 und 28/6 SSW erklärt sich durch die hohe Rate an vorzeitigen Schwangerschaftsbeendigungen ohne Einsatz für den Feten bei zweifelhafter Prognose des Neugeborenen und durch 5 weitere Fälle, bei denen ebenfalls wegen der zweifelhaften Prognose von Seiten der Eltern eine Sectio abgelehnt wurde (14 von 23 Schwangerschaften). Wegen hochgradiger Wachstumsretardierung, hochpathologischen Dopplerwerten und extrem niedrigem Geburtsgewicht musste in diesen Schwangerschaften entweder von einer infausten Prognose des Neugeborenen oder von einer erheblich erhöhten postnatalen Morbidität ausgegangen werden. Trotzdem bleibt der Ausgang dieser Schwangerschaften spekulativ.

7.3.2 Vergleich des fetal outcome der in Gruppen A – C nach dem bei der Entbindung erreichten Schwangerschaftsalter unterteilten 44 lebendgeborenen Feten

Die postnatale Mortalität der 44 lebendgeborenen Feten beträgt insgesamt 16%. Die postnatale Mortalität der lebendgeborenen Feten in Gruppe A mit einem Schwangerschaftsalter zwischen 24/0 und 28/6 SSW ist mit 36% gegenüber den Gruppen B mit einem Schwangerschaftsalter zwischen 29/0 und 31/6 SSW (10%) und C mit einem Schwangerschaftsalter ab 32/0 SSW (8%) ebenfalls erhöht. Es lässt sich die Tendenz erkennen, dass die postnatale Mortalität der Schwangerschaften mit ARED-Flow besonders hoch unter 29/0 SSW ist. 3 der 4 verstorbenen Frühgeborenen in dieser Gruppe hatten ein Geburtsgewicht zwischen 500 und 550g bei einem Schwangerschaftsalter zwischen 27/0 bis 28/0 SSW. 2 dieser Frühgeborenen verstarben an den Folgen einer intrauterinen Azidose. Bei beiden lag jeweils ein Reverse-Flow in der A. umbilicalis sowie ein pathologischer Dopplerbefund des Ductus venosus vor. Ferrazzi et al. (2002) beschreiben in ihrer Studie das fetal outcome von 26 Feten mit schwerer intrauteriner Wachstumsretardierung, Kreislaufzentralisation und Vorliegen von ARED-Flow in der A. umbilicalis in > 90% der Fälle: In 3 Fällen kam es zu einem intrauterinen Fruchttod, 9 Frühgeborene verstarben innerhalb von 28 Tagen postnatal. In dieser Studie waren 3 unabhängige Variablen signifikant mit dem Auftreten von perinatalem Tod assoziiert: Das Schwangerschaftsalter, das Geburtsgewicht und spät auftretende Dopplerveränderungen – wie ein pathologischer Dopplerbefund oder ein Reverse-Flow im Ductus venosus und/oder ein [Seite 83↓]Reverse-Flow in der A. umbilicalis. In unserer Studie konnten wir ähnliche Beobachtungen machen. Die Mortalität ist tendenziell bei niedrigerem Schwangerschaftsalter und Geburtsgewicht sowie bei Vorliegen eines Reverse-Flow in der A. umbilicalis und/oder bei einem pathologischen Dopplerbefund im Ductus venosus erhöht.

Bei der Analyse der Kurzzeitmorbidität ergaben sich beim Vergleich der in Gruppen nach dem bei der Entbindung erreichten Schwangerschaftsalter unterteilten 44 lebendgeborenen Feten signifikante Unterschiede bezüglich der Beatmungsnotwendigkeit, der Apgar-Werte nach 5 und nach 10 Minuten, der periventrikulären Leukomalazie, des Atemnotsyndroms und der neurologischen Auffälligkeiten bei Entlassung der Frühgeborenen aus der neonatologischen Klinik. Die periventrikuläre Leukomalazie trat nur bei 4 von 11 Kindern (36%) in Gruppe A mit einem Gestationsalter von 24/0 bis 28/6 SSW auf, in den anderen beiden Gruppen war kein Kind davon betroffen. Beatmungsnotwendigkeit, das Atemnotsyndrom und die neurologischen Auffälligkeiten bei Entlassung aus der neonatologischen Klinik waren jeweils in Gruppe A häufiger als in Gruppe B und in Gruppe B häufiger als in Gruppe C. Die Mittelwerte der Apgar-Werte nach 5 und nach 10 Minuten waren ansteigend von Gruppe A nach Gruppe C. Gruppe C mit einem Schwangerschaftsalter ab 32/0 SSW zeigt gegenüber den Gruppen A und B insgesamt ein gutes fetal outcome. Eine Konsequenz unserer Untersuchung ist daher, dass eine Schwangerschaftsverlängerung ab 32/0 SSW unter dem Risiko der Hypoxie nicht zu empfehlen ist. Dies entspricht auch den Empfehlungen der GRIT Study Group von 1996, nach denen ab 32/0 SSW bei ARED-Flow in der A. umbilicalis die vorzeitige Entbindung angestrebt werden sollte.

Eine Multicenter-Studie der Oxford-Vermont-Studiengruppe (Bernstein et al. 2000), in der das fetal outcome von 1720 Neugeborenen mit IUGR mit Geburtsgewichten zwischen 500 und 1500g zwischen der 25/0 und 30/0 SSW untersucht wurde, zeigte interessanterweise in diesen Schwangerschaftswochen weder eine Abhängigkeit der Mortalität noch der Morbidität vom Schwangerschaftsalter bei der Geburt. Allerdings wurden in diese Studie auch nur Neugeborene mit einem Geburtsgewicht ab 500g einbezogen. IUGR-Feten können mit ihrem Geburtsgewicht aber auch unter 500g liegen und werden in dieser Untersuchung nicht berücksichtigt. Da in unserer Studie auch signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen A (24/0 – 28/6 SSW) und B (29/0 – 31/6 SSW) vorliegen, sollten weiterführende Untersuchungen mit einem größeren Kollektiv von Schwangerschaften mit ARED-Flow durchgeführt werden.


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7.3.3  Fetal outcome der 44 lebendgeborenen Neugeborenen mit ARED-Flow und Vergleich mit einer Matchgruppe von normgewichtigen Frühgeborenen – Überprüfung von Hypothese 2

Ausgehend von der Fragestellung, ob sich das fetal outcome von Schwangerschaften mit ARED-Flow vom fetal outcome von Schwangerschaften einer nach Schwangerschaftswochen gematchten Kontrollgruppe normgewichtiger Frühgeborenerunterscheidet, war folgende Hypothese 2 aufgestellt worden: Das fetal outcome von Schwangerschaften mit ARED-Flow unterscheidet sich vom fetal outcome von Schwangerschaften einer normgewichtigen Matchgruppe. Bei dem Vergleich der 44 lebendgeborenen Feten mit ARED-Flow mit Matchgruppe von normgewichtigen Frühgeborenen ergab die univariate und multivariate Analyse statistisch einen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen hinsichtlich der bronchopulmonalen Dysplasie. Die Hypothese 2 wird nach dieser Analyse nicht abgelehnt. In der univariaten Analyse fanden sich signifikante Unterschiede in der Entwicklung einer bronchopulmonalen Dysplasie, in dem postnatal gemessenen arteriellen Nabelschnur-pH-Wert, im Geburtsgewicht und im Auftreten von Darmkomplikationen. Das fetal outcome von Schwangerschaften mit ARED-Flow war in unserer Untersuchung hinsichtlich der bronchopulmonalen Dysplasie, der Darmkomplikationen und der postnatal gemessenen arteriellen pH-Werte signifikant schlechter. Ein erhöhtes Risiko bestand in der ARED-Gruppe außerdem für die nekrotisierende Enterocolitis, die intraventrikuläre Hämorrhagie und für neurologische Auffälligkeiten zum Zeitpunkt der Entlassung aus der neonatologischen Klinik. Entsprechend unserer Erwartung, dass Frühgeborene mit ARED-Flow eine höhere Morbidität aufweisen, spielt der Faktor Hypoxie scheinbar eine größere Rolle als der Faktor Reife.

In der Gruppe mit ARED-Flow entwickelten 8 von 41 (20%) Kindern eine bronchopulmonale Dysplasie, in der Matchgruppe war kein Kind betroffen. Der Unterschied ist signifikant. In einer Studie von Vossbeck et al. (2001) wurde das fetal outcome von 40 Frühgeborenen mit ARED-Flow vor 30/0 SSW mit dem fetal outcome einer Matchgruppe von 40 normgewichtigen Frühgeborenen verglichen. Zur Entwicklung einer bronchopulmonalen Dysplasie kam es – entsprechend unseren Studienergebnissen – ebenfalls signifikant häufiger in der Gruppe der Frühgeborenen mit ARED-Flow als in der Matchgruppe (p < 0,001). Diese Beobachtung geht mit den Ergebnissen klinischer Studien einher, nach denen das Risiko für die Entwicklung einer bronchopulmonalen Dysplasie bei sehr unreifen Frühgeborenen mit IUGR erhöht ist (Gortner et al. 1999, Reiss et al. 2000). In der Studie von Gortner et al. wurde das fetal outcome einer Gruppe von 59 Kindern mit IUGR mit einer Gruppe von 258 normgewichtigen Frühgeborenen [Seite 85↓]zwischen 27/0 und 32/0 SSW verglichen. Obwohl keine Angaben zu evtl. erhobenen Dopplerbefunden gemacht wurden, lieferte diese Studie wichtige Daten: Bei 8 (14%) der 59 Kinder mit IUGR bestand eine bronchopulmonale Dysplasie gegenüber 11 (4%) von 258 Kindern in der Gruppe der normgewichtigen Frühgeborenen. Dieser Unterschied ist signifikant (p < 0,01). Erklärbar wäre das hohe Risiko für die Entwicklung einer bronchopulmonalen Dysplasie bei unreifen Frühgeborenen mit IUGR durch die intrauterine Minderperfusion der Pulmonalarterien (Rizzo et al. 1996, Machlitt et al. 2001), die vermutlich zu einem hypoxischen Schaden der Lunge führen kann. Weitere Untersuchungen sind notwendig um herauszufinden, ob eine erhöhte pulmonale Morbidität im Hinblick auf die bronchopulmonale Dysplasie bei unreifen Frühgeborenen mit IUGR und bei der Untergruppe der unreifen Frühgeborenen mit ARED-Flow auf eine beeinträchtigte Lungenzirkulation zurückzuführen ist.

Weitere signifikante Unterschiede in der Studie von Gortner et al. bestanden bezüglich des Geburtsgewichtes und der postnatalen Mortalität bis 331 Tage postnatal. In der Gruppe der IUGR-Kinder bestand eine Mortalität von 10% versus 2% in der Gruppe der normgewichtigen Frühgeborenen. In der Studie von Vossbeck et al. zeigte sich zwischen der ARED-Gruppe und der Matchgruppe ein signifikanter Unterschied in der postnatalen Mortalität für den Zeitraum bis zur Entlassung der Frühgeborenen aus der neonatologischen Klinik (p < 0,001). Die Mortalitätsrate in der ARED-Gruppe betrug 35% gegenüber 2,5% in der Matchgruppe. In unserer Studie verstarben in der Gruppe der ARED-Kinder im Beobachtungszeitraum bis zu 14 Monaten postnatal 7 von 44 Kindern (16%) gegenüber 1 Kind (2%) in der Matchgruppe. Das Risiko postnatal zu versterben war in der ARED-Gruppe gegenüber der Matchgruppe 8-fach erhöht. Es lag nur knapp keine statistische Signifikanz vor (p = 0,058), wobei bei einer höheren Fallzahl eher ein statistisch signifikanter Unterschied vorliegen könnte. Die hohe postnatale Mortalität in der Gruppe der Feten mit ARED-Flow und/oder IUGR lässt sich ebenfalls mit der chronischen intrauterinen Hypoxämie erklären, bei der es zu hypoxischen Gewebeschäden auch in anderen Organen (z. B. Darm und Gehirn) kommen kann, deren Auswirkungen sich teilweise erst postnatal manifestieren. In der ARED-Gruppe verstarben 3 Neugeborene an den Folgen einer intrauterinen Azidose, 2 Kinder an den Folgen einer bronchopulmonalen Dysplasie und 2 an den Folgen von Darmkomplikationen.

In der bereits oben erwähnten Studie von Baschat et al. (2000) über Dopplerbefunde und über das fetal outcome von 121 Schwangerschaften mit IUGR, die in 3 Risikogruppen nach zunehmender Verschlechterung des fetalen Zustandes eingeteilt wurden, zeigte sich, dass folgende Parameter des fetal outcome in Gruppe 3 (mit Vorkommen von ARED-Flow in 82% [Seite 86↓]der Fälle und/oder Vorliegen eines pathologischen PI in der A. umbilicalis, der oberhalb von 2 Standardabweichungen des dem jeweiligen Gestationsalters entsprechenden Wertes liegt, in Kombination mit einer Kreislaufzentralisation und eines pathologischen venösen Dopplerbefundes) gegenüber Gruppe 1 (mit Vorkommen von ARED-Flow in 9,5% der Fälle und/oder Vorliegen eines pathologischen PI in der A. umbilicalis, der oberhalb von 2 Standardabweichungen des dem jeweiligen Gestationsalters entsprechenden Wertes liegt und ohne Vorliegen einer Kreislaufzentralisation oder venöser Dopplerveränderungen) statistisch signifikant erhöht waren: Postnatale Mortalität (7 von 50 Kindern (14%) versus keinem Kind), Atemnotsyndrom (33 von 50 Kindern (66%) versus 12 von 42 Kindern (29%)), bronchopulmonale Dysplasie (12 von 50 Kindern (24%) versus 1 von 42 Kindern (2%)), nekrotisierende Enterocolitits (6 von 50 Kindern (12%) versus 1 von 42 Kindern (2%)), peri- und intraventrikuläre Hämorrhagie (6 von 50 Kindern (12%) versus keinem Kind) und postnatal gemessener Nabelarterien-pH-Wert (Mittelwert: 7,22 (± Stdabw 0,08) versus Mittelwert: 7,28 (± Stdabw 0,07)). Obwohl Gruppe 1 ebenfalls eine Risikogruppe von IUGR-Kindern mit pathologisch erhöhtem umbilikalen Dopplerbefund ohne Kreislaufzentralisation darstellte und daher nicht direkt mit unserer Matchgruppe von normgewichtigen Frühgeborenen verglichen werden darf, ließ sich erkennen, dass das fetal outcome in Gruppe 1 ähnlich ausfiel wie in unserer Matchgruppe. Der fetale Zustand in Gruppe 3 mit 82% ARED-Flow, Kreislaufzentralisation und zu 100% pathologischem venösen Doppler mussaußerdem insgesamt als schlechter angesehen werden als der in unserer ARED-Gruppe, da dort nur 43 % der lebendgeborenen Kinder einen pathologischen venösen Doppler aufzeigten. Trotzdem zeigt ein Vergleich des fetal outcome zwischen der Studie von Baschat und unserer Studie auffällige Parallelen in Bezug auf die postnatale Mortalität, die bronchopulmonale Dysplasie, die nekrotisierende Enterocolitis, die peri- und intraventrikuläre Hämorrhagien und die postnatal gemessenen Nabelarterien-pH-Werte. Anhand der Studie von Baschat zeigt sich, dass IUGR-Feten mit einem pathologischen PI in der A. umbilicalis, der oberhalb von 2 Standardabweichungen des dem Gestationsalter entsprechenden Wertes liegt, ohne Vorliegen einer Kreislaufzentralisation oder venöser Dopplerveränderungen ein ähnliches fetal outcome haben wie die Frühgeborenen in unserer normgewichtigen Matchgruppe. Die Kurzzeitmorbidität ist jedoch signifikant erhöht in Gruppe 3, so dass bei IUGR immer Dopplerparameter des arteriellen und venösen Gefäßsystems erfasst werden sollten, um den fetalen Zustand einschätzen zu können.

Viele Studien machen auf Auswirkungen auf die neurologische und intellektuelle [Seite 87↓]Langzeitmorbidität bei wachstumsretardierten Kindern aufmerksam. Einige dieser Studien lassen erkennen, dass IUGR-Feten mit einer hypoxämiebedingten Kreislaufzentralisation nach 3 bis 7 Jahren eine schlechtere neurologische und intellektuelle Entwicklung aufweisen als normgewichtige Feten oder IUGR-Feten ohne Kreislaufzentralisation (Skrablin et al. 2000, Scherjon et al. 2000, Ley et al. 1996a, Ley et al. 1996b). Die bei der Kreislaufzentralisation auftretende kompensatorische Vasodilatation der fetalen Hirngefäße mit zerebraler Mehrdurchblutung („Brain-Sparing-Effect“) war zum Schutz des fetalen Gehirns vor Hypoxie und in Folge dessen auch vor sich evtl. entwickelnden neurologischen Schäden angesehen worden (Scherjon et al. 1993). Dieselbe Autorin wies jedoch in ihrer Verlaufsstudie (Scherjon et al. 2000) über die intellektuelle Entwicklung von 73 IUGR-Kindern im Alter von 5 Jahren darauf hin, dass die Kreislaufzentralisation mit einer signifikant schlechteren intellektuellen Entwicklung verbunden ist. In der oben genannten Studie von Vossbeck et al. wurde ebenfalls die mentale und neurologische Entwicklung der Kinder der ARED-Gruppe mit der der Matchgruppe jeweils im korrigierten Alter von 13 und 100 Monaten verglichen: Dabei zeigte sich, dass mehr Kinder der ARED-Gruppe an schweren motorischen Beeinträchtigungen litten als Kinder der Matchgruppe (38% versus 19%, p = 0,07). Außerdem waren signifikant mehr Kinder der ARED-Gruppe mental retardiert als Kinder der Matchgruppe (44% versus 25%, p=0,03). In einer Studie, die das Langzeitoutcome von Kindern mit ARED-Flow mit Kindern, bei denen intrauterin ein positiver enddiastolischer Fluss in der A. umbilicalis bestand, im Alter von 5-12 Jahren vergleicht, gab es bei den Kindern mit Zero-Flow gegenüber dem Normalkollektiv keine signifikanten Unterschiede in der neurologischen oder kognitiven Entwicklung oder in der Beurteilung von Verhaltensauffälligkeiten. Jedoch schnitten die Kinder mit Reverse-Flow gegenüber den anderen beiden Gruppen in neuromotorischen und kognitiven Tests durchweg schlechter ab (Schreuder et al. 2002).

7.3.4 Schwangerschaftsverlauf und Sectioindikationen bei den 44 lebendgeborenen Feten mit ARED-Flow – Überprüfung von Hypothese 1

Bezüglich der Dauer der Schwangerschaft vom Zeitpunkt der Erstdiagnose des ARED-Flow bis zum Entbindungszeitpunkt zeigte sich, dass in der Gruppe der Schwangerschaften, die wegen Präeklampsie oder HELLP-Syndrom beendet werden mussten, 4 Tage nach Diagnosestellung eines ARED-Flow bereits 50% beendet worden waren. In der Gruppe der Schwangerschaften, die aus kindlicher Indikation wegen Verschlechterung der Dopplerbefunde und/oder pathologischem CTG beendet werden mussten, war dies erst nach 7 Tagen der Fall. Der [Seite 88↓]Unterschied ist statistisch nicht signifikant, daher wird die von uns diesbezüglich aufgestellte Hypothese 1abgelehnt. Allerdings ergibt sich – obwohl statistisch keine Signifikanz vorliegt – die Tendenz, dass Schwangerschaften, die aus mütterlicher Indikation wie Präeklampsie oder HELLP-Syndrom beendet werden, ab dem Zeitpunkt der Erstdiagnose eines ARED-Flow eher zur Entbindung führen als Schwangerschaften, die aus kindlicher Indikation wie Verschlechterung der Dopplerbefunde und/oder pathologischem CTG beendet werden müssen. Anhand dieser Tendenz ist es möglich, dass bei einer größeren Fallzahl eher eine statistische Signifikanz vorliegen könnte.

Des Weiteren führen nicht alle Schwangerschaften mit plazentarer Perfusionsstörung zwangsläufig zur Präeklampsie bzw. zum HELLP-Syndrom. Die längste Dauer einer Schwangerschaft vom Zeitpunkt der Erstdiagnose des ARED-Flow bis zum Entbindungszeitpunkt betrug 68 Tage, ohne dass es zum Auftreten einer Präeklampsie, eines HELLP-Syndroms oder einer hypertensiven Schwangerschaftserkrankung kam. Diese Befunde deuten darauf hin, dass eventuell eine Heterogenität des Krankheitsbildes vorliegt, die vielleicht bei einer größeren Fallzahl ersichtlicher wird.

Der Vergleich der Indikationen zur Entbindung der 44 lebendgeborenen Feten ergab, dass 29 (66%) der Schwangerschaften aus kindlicher Indikation wegen pathologischem CTG und/oder pathologischem Flow und 13 (30%) aus mütterlicher Indikation wegen Präeklampsie oder HELLP-Syndrom beendet wurden. In der oben genannten Studie von Kurkinen-Räty wurde die Indikation zur Entbindung bei 58 (79,5%) der 73 lebendgeborenen Feten wegen pathologischem CTG und/oder pathologischem Flow und bei 15 (20,5%) Feten wegen Präeklampsie oder HELLP-Syndrom gestellt. Auch nach Ausschluss von fetalen Malformationen und/oder Chromosomenaberrationen in dieser Untersuchung zeigte sich eine ähnliche Verteilung. Die mittlere Schwangerschaftsdauer vom Zeitpunkt der Erstdiagnose eines ARED-Flow bis zur Entbindung betrug 7 Tage, die längste Schwangerschaftsdauer 52 Tage, die kürzeste 1 Tag. Diese Daten sind mit den Ergebnissen unserer Studie vergleichbar, nach der die mittlere Schwangerschaftsdauer vom Zeitpunkt der Erstdiagnose eines ARED-Flow bis zur Entbindung bei den lebendgeborenen Feten bei 6 Tagen lag, die längste Schwangerschaftsdauer bei 68 Tagen und die kürzeste bei 0 Tagen.

7.4 Beurteilung

Unsere Studie hat weitere Hinweise erbracht, dass die pränatale Untersuchung der [Seite 89↓]Schwangerschaften mit ARED-Flow mit ultraschall-basierten Techniken hinsichtlich einer differenzierten Prognoseeinschätzung weiterhin problematisch ist. Mortalität und Morbidität waren auch in unserer Studie hoch, insgesamt verstarben in dem Beobachtungszeitraum bis zu 14 Monaten postnatal 23 (38%) von 60 Feten. Ein sehr hohes Risiko zu versterben bestand vor allem bei Feten zwischen 24/0 und 28/6 SSW: Die Mortalität in dieser Gruppe betrug 70%. Als Risiken für die Mortalität bei Feten mit ARED-Flow sind ein niedriges Gestationsalter bei der Entbindung, ein niedriges Geburtsgewicht, ein Reverse-Flow in der A. umbilicalis und pathologische venöse Dopplerbefunde anzusehen.

Die lebendgeborenen Feten mit ARED-Flow unter 32/0 SSW haben gegenüber normgewichtigen Frühgeborenen gleichen Schwangerschaftsalters ein signifikant erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer bronchopulmonalen Dysplasie, für einen postnatal niedrigeren Nabelarterien-pH-Wert, für ein extrem niedriges Geburtsgewicht, für das Auftreten von Darmkomplikationen, für peri- und intraventrikuläre Hämorrhagien und für neurologische Auffälligkeiten zum Zeitpunkt der Entlassung aus der neonatologischen Klinik. Ab 32/0 SSW bestand in unserer Studie ein gutes fetales Kurzzeitoutcome, das mit dem der normgewichtigen Frühgeborenen vergleichbar war. Daher kann aus unserer Sicht – entsprechend dem Konsens der GRIT Study Group 1996 – bei Vorliegen von ARED-Flow ab 32/0 SSW die vorzeitige Entbindung – ggf. nach Abschluss der pränatalen Lungenreifeinduktion mit Kortikosteroiden –empfohlen werden. Eine Schwangerschaftsverlängerung ab 32/0 SSW unter dem Risiko der Hypoxie ist dagegen nicht zu empfehlen.

Für die Schwangere, bei der ARED-Flow in der A. umbilicalis diagnostiziert wurde, besteht ein hohes Risiko für die Entwicklung einer Präeklampsie oder eines HELLP-Syndroms. In unserer Studie kam es bei 21 (35%) der 60 Schwangerschaften zusätzlich zu einer hypertensiven Schwangerschaftserkrankung, zur Präeklampsie oder zum HELLP-Syndrom, in 28% der Fälle musste die vorzeitige Entbindung wegen Präeklampsie oder HELLP-Syndrom vorgenommen werden.

Mit der Studie wollten wir Kriterien finden, nach denen die werdenden Eltern hinsichtlich der Prognose einer Schwangerschaft mit ARED-Flow zu beraten sind. Anhand der vorliegenden Ergebnisse müssen die werdenden Eltern darüber aufgeklärt werden, dass bei Auftreten von ARED-Flow im Rahmen einer IUGR insgesamt eine hohe Mortalität und Morbidität besteht und die weitere Betreuung der Schwangerschaft intensiv in einem dafür personell und apparativ ausgestatteten pränataldiagnostischen Zentrum erfolgen sollte. Das Vorliegen von ARED-Flow sollte als Indikation für eine intensivierte fetale und maternale Überwachung angesehen werden. [Seite 90↓]Die Prognose ist stark abhängig von weiteren Dopplerbefunden des arteriellen und venösen Systems. Unter 32/0 SSW sollte eine fetale Überwachung durch serielle Erhebung von Dopplerbefunden, durch Erhebung von biophysikalischen Befunden und durch Ableitung des computerisierten CTG stattfinden. Bei sehr früh auftretender intrauteriner Wachstumsretardierung mit hochpathologischen Dopplerbefunden muss ggf. wegen der infausten oder extrem schlechten Prognose über eine vorzeitige Schwangerschaftsbeendigung nachgedacht werden. Die Indikation zur Schwangerschaftsbeendigung sollte jedoch immer individuell nach Beratung der Eltern durch Perinatalmediziner und Neonatologen anhand des Gestationsalters, des Schweregrades der Wachstumsretardierung und der pathologischen Dopplerwerte gestellt werden.

Die werdenden Eltern müssen über die extrem hohe Wahrscheinlichkeit einer vorzeitigen Entbindung mit allen Risiken der Frühgeburtlichkeit für das Neugeborene aufgeklärt werden. Weiterhin muss die Aufklärung umfassen, dass für das Frühgeborene mit ARED-Flow gegenüber einem normgewichtigen Frühgeborenen gleichen Gestationsalters zusätzlich eine erhöhte postnatale Mortalität sowie eine erhöhte Kurz- und Langzeitmorbidität besteht. In jedem Fall muss die Durchführung einer primären Sectio erfolgen, um den Feten nicht zusätzlich durch eine intrapartale Belastung bei evtl. bereits bestehender intrauteriner Hypoxie zu gefährden. In diesem Sinne sollte auch der Einsatz von Belastungstesten z.B. des Oxytocinbelastungstestes als obsolet angesehen werden, da es im Falle seiner Anwendung bei pathologischen Dopplerbefunden zu einer weiteren Verschlechterung des fetalen Zustandes bis zur fetalen Notsituation kommen kann. Die Schwangere, bei der ARED-Flow in der A. umbilicalis diagnostiziert wurde, muss über ihr hohes Risiko für die Entwicklung einer Präeklampsie oder eines HELLP-Syndroms und über deren Therapie, die letztendlich ebenfalls in einer vorzeitigen Entbindung liegt, informiert werden. Eine maternale Überwachung mittels Laborparameter, Blutdruckkontrollen, Abklärung eines Antiphospholipidsyndroms oder eines Faktor V-Leiden sollten vorgenommen werden. Eine evtl. folgende Schwangerschaft sollte wegen einer ggf. bestehenden Prädisposition ebenfalls frühzeitig und intensiv an einem pränataldiagnostischen Zentrum überwacht werden.

7.5 Kritische Beurteilung der Studie

Die Vergleichbarkeit unserer Ergebnisse mit denen anderer Studien ist durch eine verschiedene Methodik, Patientenselektion und Parameterauswahl eingeschränkt. Einige Studien betrachten [Seite 91↓]Feten mit ARED-Flow, differenzieren hinsichtlich des fetal outcome jedoch nicht zwischen der Ätiopathiogenese desselben (plazentare Perfusionsstörung versus fetale Malformation). (Brar und Platt 1988, Chaoui et al. 1991). Daher lässt sich das fetal outcome dieser Studien nicht unmittelbar mit dem unserer Studie vergleichen. Einige Studien richten ihre Aufmerksamkeit einzig auf einen eventuellen ARED-Flow in der A. umbilicalis ohne auch Dopplerbefunde weiterer fetaler Gefäße zu erheben. Diese Studien betrachten häufig nur das fetal outcome unmittelbar postnatal (Montenegro et al. 1998, Karsdorp et al. 1994). Die Studie von Arduini et al. (1993) betrachtet ebenfalls Feten mit ARED-Flow in der A. umbilicalis mit Ausschluss von fetalen Malformationen und Chromosomenaberrationen, schließt auch weitere Dopplerbefunde mit ein, legt aber den Schwerpunkt auf die Entwicklung von CTG-Veränderungen und beschreibt nur das fetal outcome unmittelbar postnatal. Weitere Studien über die Mortalität und die Kurz- und Langzeitmorbidität von IUGR-Feten wiederum beziehen Dopplerbefunde per se nicht in das Studiendesign mit ein (Gortner et al. 1999, Bernstein et al. 2000). Aus diesem Grund konnte ein Vergleich mit unserer Studie nur indirekt stattfinden.

In den neueren Studien von Baschat et al.(2000 und 2001b), Hecher et al. (2001) und Ferrazzi et al. (2002) ist das Einschlusskriterium nicht mehr „ARED-Flow“, sondern ein pathologischer PI in der A. umbilicalis > 2 Standardabweichungen über dem jeweiligen Gestationsalter. Die letzten drei Studien betrachten den longitudinalen Verlauf von Dopplerveränderungen des arteriellen und venösen Systems bei schwer wachstumsretardierten Feten. Da unsere Studie nicht longitudinal angelegt war, konnte ein Vergleich der Dopplerveränderungen nur eingeschränkt erfolgen. Dagegen wurde das fetal outcome in diesen Studien nicht so ausführlich untersucht wie in unserer Studie. Die Studie von Baschat et al. (2000) beschreibt das fetal outcome ausführlicher, auch in Bezug der neonatalen Morbidität der lebendgeborenen Feten (siehe oben).

Als eine Limitation an unserer Studie sind die geringen Fallzahlen beim Vergleich der Gruppen nach dem Schwangerschaftsalter zum Zeitpunkt der Entbindung zu betrachten: Hierbei lassen sich aufgrund der niedrigen Fallzahlen nur tendenziell Unterschiede aufzeigen. Weiterführende Untersuchungen mit einem größeren Patientenkollektiv müssten daher folgen, die dann auch statistisch signifikante Ergebnisse liefern könnten.

7.6 Ausblick

Das Ziel einer verbesserten pränatalen Überwachung liegt in der Vermeidung von hypoxischen Organschäden. Eine weitere Optimierung der Entscheidungsfindung bezüglich des [Seite 92↓]Entbindungszeitpunktes bei Feten mit ARED-Flow vor 32/0 SSW ist durch die Kombination von dopplersonographischen Untersuchungen im arteriellen und venösen System, von computerisiertem CTG und von biophysikalischen Parametern zu erreichen. Im Hinblick auf eine verbesserte Langzeitmorbidität müssen weitere Untersuchungen erfolgen, um die Ergebnisse der oben genannten pränatalen Überwachungsmethoden in Bezug zum Langzeitoutcome setzen zu können.

Die von Barker aufgestellte Hypothese der intrauterinen Programmierung bei Feten mit IUGR mit negativen Auswirkungen auf deren Langzeitoutcome hinsichtlich der koronaren Herzerkrankung, der arteriellen Hypertonie, des Diabetes mellitus Typ II und des metabolischen Syndroms (Barker 1997) weist auf die große Bedeutung der intrauterinen Wachstumsretardierung für die Gesundheit bzw. Krankheit in der Bevölkerung hin. Vorgeburtliche Wachstumsprozesse haben demnach eine höhere Bedeutung für das spätere Leben als bisher angenommen. Das Hochrisikokollektiv mit ARED-Flow innerhalb der Gruppe dieser wachstumsretardierten Kinder gilt es diesbezüglich zu untersuchen. Da nach der Barker-Hypothese bereits eine erhöhte Langzeitmorbidität bei wachstumsretardierten Kindern beschrieben worden ist, wäre es ungewöhnlich, wenn dies für die Hochrisikogruppe der Kinder mit ARED-Flow nicht zutreffen sollte. Wir beschäftigen uns in Zukunft mit dieser ebenfalls interessanten Fragestellung und werden deshalb unseren Patientenstamm in der neurologischen und internistischen Morbidität untersuchen.

Aufgefallen ist die Heterogenität des Krankheitsbildes, das verschiedene Ätiologien haben kann. Der ARED-Flow bzw. die pathologische Doppleruntersuchung scheint ein Knotenpunkt zu sein, ein Symptom, dem viele unterschiedliche Erkrankungen zugrunde liegen können: u. a. intrauterine Wachstumsretardierung, Präeklampsie, HELLP-Syndrom, Antiphospholipidsydrom, Faktor V-Leiden, eine erhöhte Langzeitmorbidität entsprechend der Barker-Studie im Hinblick auf die koronare Herzerkrankung, die arterielle Hypertonie, den Diabetes mellitus Typ II und das metabolische Syndrom. In Zukunft müssten in diese Richtung noch weitere Untersuchungen und eine weitere Erforschung dieser Erkrankungen erfolgen.


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12.05.2004