Aus der Abteilung Pränatale Diagnostik und Therapie
der Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

Dissertation

Verlauf und Prognose von Schwangerschaften mit pränatal diagnostiziertem pathologischen Doppler in der Arteria umbilicalis

Zur Erlangung des akademischen Grades
Doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

von
Claudia Heyna
aus Gladbeck

Dekan: Prof. Dr. med. J. W. Dudenhausen

Gutachter:
1. Prof. Dr. med. R. Bollmann
2. Prof. Dr. med. KTM Schneider
3. Prof. Dr. med. R. Faber

eingereicht:21.05.2003

Datum der Promotion:23.01.2004

Zusammenfassung

Die prospektive Studie untersuchte den Verlauf von Hochrisikoschwangerschaften mit zwischen 24/0 und 34/0 Schwangerschaftswochen erstmals diagnostiziertem ARED-Flow in der Arteria umbilicalis hinsichtlich ihres fetal outcome im Vergleich zu einer nach Gestationsalter gematchten Kontrollgruppe.

Während der Studiendauer von 1995-1999 wurden 60 Feten aus Einlingsschwangerschaften mit ARED-Flow in der Umbilikalarterie in die Beobachtung einbezogen. Feten mit Malformationen und Chromosomenanomalien wurden ausgeschlossen. Die Beobachtung erfolgte mit wiederholten Doppler-Messungen der arteriellen und venösen Gefäße, mit CTG und mütterlichen Parametern. Eine Entbindung wurde eingeleitet, wenn sich entweder die fetalen Parameter verschlechterten (68%), wie ein Reverse Flow im Ductus venosus oder späte Dezelerationen im CTG oder eine mütterliche Indikation gegeben war (28%), wie das Auftreten einer Präeklampsie.

Gemäß Protokoll wurden 50% der Feten mit ARED-Flow 6 Tage nach Erstdiagnose entbunden. Bei mütterlicher Indikation war dies bereits nach 4 Tagen, bei fetaler Indikation nach 7 Tagen der Fall. Im Ergebnis zeigte sich eine Mortalität von 38% mit 23 Verstorbenen (16 intrauteriner Fruchttod und 7 postnataler Tod), die meisten intrauterinen Fruchttode (14) traten bei einem Schwangerschaftsalter unter 29/0 SSW auf. 44 Feten wurden lebend geboren. Die lebendgeborenen Feten wurden in drei Gruppen A, B und C nach dem bei der Entbindung erreichten Schwangerschaftsalter eingeteilt. Zwischen 24/0 und 28/6 SSW (Gruppe A) betrug die Mortalität 36%, zwischen 29/0 und 31/6 SSW (Gruppe B) 10% und ab 32/0 SSW (Gruppe C) 8%. Signifikante Unterschiede zwischen den drei Gruppen zeigten sich bezüglich des Auftretens von periventrikulärer Leukomalazie (nur A: 36%), von neurologischen Auffälligkeiten (A: 73%, B: 45%, C: 8%), von Atemnotsyndrom (A: 100%, B: 35%, C: 8%) und hinsichtlich der Apgar-Werte nach 5 und 10 Minuten. Die 44 lebendgeborenen Feten mit ARED-Flow wurden einer nach Schwangerschaftswochen gematchten Kontrollgruppe normgewichtiger Frühgeborener gegenübergestellt. Zwischen den Feten mit ARED-Flow und der Kontrollgruppe konnten verschiedene signifikante Unterschiede festgestellt werden: In der ARED-Gruppe fanden sich niedrigere pH-Werte (p=0,001), ein geringeres Geburtsgewicht (p=0.0001), häufigeres Auftreten von bronchopulmonaler Dysplasie (p=0.002) und von Darmkomplikationen (p=0.01). Weitere beobachtete Parameter, wie z.B. peri- und intraventrikuläre Hämorrhagien, neurologische Auffälligkeiten, waren nicht signifikant verschieden. Allerdings war das Risiko postnatal zu [Seite 4↓]versterben in der ARED-Gruppe 8-fach erhöht.

Es ergibt sich der Rückschluss, dass die Diagnose ARED-Flow eine Gruppe ernsthaft hypotropher hypoxämischer Feten umschreibt, die eine hohe Mortalitäts- und Morbiditätsrate aufweist. Die Mortalität ist tendenziell bei niedrigem Schwangerschaftsalter bei der Entbindung (vor 29/0 SSW), bei extrem niedrigem Geburtsgewicht (unterhalb der 3. Perzentile), bei Vorliegen von spät auftretenden Dopplerveränderungen (wie Reverse Flow in der Arteria umbilicalis oder pathologischem venösen Doppler) erhöht. Obwohl die Inzidenz peri- und intraventrikulärer Hämorrhagien (16%) und neurologischer Defizite (40%) hoch war, erwies sich dieser Unterschied gegenüber den Frühgeborenen der Kontrollgruppe als nicht signifikant. Es kann angenommen werden, dass eine Verlängerung der Schwangerschaft unter venöser Dopplerkontrolle das fetal outcome verbessert.

Eigene Schlagworte: Hochrisikoschwangerschaften, ARED-Flow, pathologischer Doppler, IUGR

Abstract

The study examined prospectively the progression of high-risk pregnancies in cases of ARED flow in the Arteria umbilicalis detected between 24/0 and 34/0 weeks gestation in respect of their fetal outcome compared with a gestational age-matched control group.

During the 1995-99 study period, 60 fetuses from singleton pregnancies with ARED flow in the umbilical artery were included in the study. Fetuses with malformations and anoiploidy were excluded. Surveillance was performed by repeated Doppler measurements of arterial and venous vessels, CTG and maternal parameters. Delivery was induced when either fetal parameters deteriorated (68%), as in the case of reverse flow in the Ductus venosus or late decelerations in CTG, or when maternal indication (28%) was given, as when pre-eclampsia occurred.

Following our protocol, 50% of fetuses with ARED flow were delivered 6 days after the first diagnosis. In the event of maternal indication, this took place after 4 days, with fetal indication after 7 days. The results showed a mortality rate of 38% with 23 deaths (16 intrauterine and 7 postnatal). The majority of intrauterine deaths (14) occurred under 29/0 weeks of term. 44 fetuses were born live. The fetuses born live were divided into Groups A, B and C in line with gestational age on delivery. Mortality between 24/0 and 28/6 weeks pregnancy (Group A) was 36%, between 29/0 and 31/6 weeks (Group B) 10%, and 8% from 32/0 weeks onward (Group C). Significant variations between the three groups was indicated in the incidence of periventricular leukomalacia (only A:36%), neurological development (A:73%, B:45%, C:8%), respiratory syndrome (A:100%, B:35%, C:8%), and in relation to the Apgar values after 5 and 10 minutes. The 44 fetuses with ARED flow born live were compared with a control group of preterm neonates of average weight and similar gestational age. Various significant differences could be shown between ARED flow fetuses and the control group: the ARED group showed lower pH values (p=0.001), lower birth weight (p=0.0001), and a higher incidence of broncho-pulmonal dysplasia (p=0.002) and of intestinal complications (p=0.01). Other observed parameters such as peri- and intraventricular haemorrhage and neurological development were not significantly different. Nevertheless, the risk of postnatal death was 8 times higher in the ARED group.

It has to be concluded that diagnosis of ARED flow encompasses a group of severely hypotrophic, acidemic fetuses showing high rates of mortality and morbidity. Mortality tends to increase in the case of low gestational age on delivery (up to 29/0 weeks), in cases of extremely low birth weight (less than 3%), and in incidences of late Doppler changes (such as reverse flow [Seite 6↓]in the umbilical artery or pathological venous Doppler). Although the incidence of peri- and intraventricular haemorrhages (16%) and neurological defects (40%) was high, compared with the neonates of the control group it was insignificant; It can be assumed that prolongation of pregnancy using venous Doppler improves the fetal outcome.

Keywords: High-risk pregnancies, ARED flow, pathological Doppler, IUGR

Inhaltsverzeichnis

• 1  Einleitung
• 2  Theoretische Grundlagen und pathophysiologische Zusammenhänge
  • 2.1 Gefäßversorgung in der Schwangerschaft
    • 2.1.1 Uteroplazentare Gefäße
    • 2.1.2  Fetoplazentare Gefäße
    • 2.1.3 Fetale Gefäße
  • 2.2 Pathologische Hämodynamik
    • 2.2.1 Uteroplazentare Gefäße bei intrauteriner Wachstumsretardierung und Präeklampsie
    • 2.2.2  Fetoplazentare Gefäße bei intrauteriner Wachstumsretardierung, Präeklampsie und ARED-Flow
    • 2.2.3 Fetale Gefäße bei intrauteriner Wachstumsretardierung und Präeklampsie
  • 2.3 Intrauterine Wachstumsretardierung (IUGR)
    • 2.3.1 Definition
    • 2.3.2 Formen und Ursachen der IUGR
    • 2.3.3 Prognose
    • 2.3.4 Morbidität von unreifen Frühgeborenen mit IUGR und ARED-Flow
      • 2.3.4.1 Bronchopulmonale Dysplasie
      • 2.3.4.2 Atemnotsyndrom
      • 2.3.4.3 Nekrotisierende Enterocolitis
      • 2.3.4.4 Peri- und intraventrikuläre Hämorrhagie und periventrikuläre Leukomalazie
  • 2.4  Präeklampsie
    • 2.4.1 Definition und Symptome
    • 2.4.2 HELLP-Syndrom
    • 2.4.3 Risikofaktoren und Ursachen
  • 2.5 Dopplersonographie in der Schwangerschaft
    • 2.5.1 Grundlagen der Dopplersonographie
    • 2.5.2 Pulsatilitäts-Index, Resistance-Index und S/D-Ratio
    • 2.5.3  Dopplersonographie der uteroplazentaren Gefäße
    • 2.5.4 Dopplersonographie der fetoplazentaren Gefäße
      • 2.5.4.1 A. umbilicalis
      • 2.5.4.2 ARED-Flow
    • 2.5.5 Dopplersonographie der fetalen Gefäße
      • 2.5.5.1 Aorta descendens
      • 2.5.5.2 Arteria cerebri media
      • 2.5.5.3 Ductus venosus
      • 2.5.5.4 Vena umbilicalis
• 3  Anliegen und Ziel der Arbeit
• 4  Methodik
  • 4.1 Ultraschall
    • 4.1.1 Fetale Sonographie
    • 4.1.2 Durchführung der Dopplersonographie
  • 4.2 Statistik
• 5  Ergebnisse
  • 5.1 Ergebnisse der Doppleruntersuchungen in den einzelnen Gefäßen
    • 5.1.1 Arteria umbilicalis
    • 5.1.2  Aorta
    • 5.1.3 Arteria cerebri media
    • 5.1.4 Ductus venosus
    • 5.1.5 Vena umbilicalis
    • 5.1.6 Arteria uterina
  • 5.2 Ergebnisse weiterer sonographischer Befunde
    • 5.2.1 Fruchtwassermenge
    • 5.2.2  Echogener Darm
  • 5.3 Schwangerschaftsverlauf und fetal outcome
    • 5.3.1 Fetal outcome und Mortalität der 60 Feten mit ARED-Flow
    • 5.3.2 Vergleich der Mortalität zwischen Feten mit Zero-Flow und Feten mit Reverse-Flow in der A. umbilicalis
    • 5.3.3 Zeitintervall von der Erstdiagnose eines ARED-Flow bis zum Auftreten eines pathologischen CTG
    • 5.3.4 Indikationen zur Entbindung bzw. zur vorzeitigen Schwangerschaftsbeendigung bei 60 Schwangerschaften mit ARED-Flow
    • 5.3.5  Vorkommen von Präeklampsie, HELLP-Syndrom und hypertensiver Schwangerschaftserkrankung bei 60 Schwangerschaften mit ARED-Flow
    • 5.3.6 Geburtsgewichte der 60 Feten mit ARED-Flow
  • 5.4 Untersuchungsgruppen nach dem bei der Entbindung erreichten Schwangerschaftsalter der 60 Feten mit ARED-Flow
    • 5.4.1 Geburtsgewicht nach Untersuchungsgruppen
    • 5.4.2 Intrauteriner Fruchttod oder vorzeitige Schwangerschaftsbeendigung bei 60 Feten mit ARED-Flow
  • 5.5 Schwangerschaftsverlauf und Sectioindikationen bei 44 lebendgeborenen Feten mit ARED-Flow
    • 5.5.1 Zeitlicher Schwangerschaftsverlauf der 44 lebendgeborenen Feten mit ARED-Flow
    • 5.5.2 Schwangerschaftsdauer nach Erstdiagnose eines ARED-Flow in Abhängigkeit von der Sectioindikation bei 44 lebendgeborenen Feten
    • 5.5.3 Sectioindikationen bei 44 lebendgeborenen Feten mit ARED-Flow
  • 5.6 Vergleich des fetal outcome der in drei Gruppen (A, B und C) nach dem bei der Entbindung erreichten Schwangerschaftsalter unterteilten 44 lebendgeborenen Feten
  • 5.7 Fallbeschreibungen
    • 5.7.1 Fall 1
    • 5.7.2 Fall 2
    • 5.7.3 Fall 3
    • 5.7.4 Fall 4
    • 5.7.5 Fall 5
    • 5.7.6 Fall 6
    • 5.7.7 Fall 7
  • 5.8 Fetal outcome der 44 lebendgeborenen Feten mit ARED-Flow und Vergleich mit einer Matchgruppe
• 6  Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse
• 7  Diskussion
  • 7.1 Hintergrund
    • 7.1.1 Überwachung von Risikoschwangerschaften mit Wachstumsretardierung und/oder Präeklampsie durch Dopplersonographie der A. umbilicalis
    • 7.1.2 Ursachen und Ätiologie für das Vorliegen eines ARED-Flow bei IUGR und/oder Präeklampsie
    • 7.1.3 Zusammenhänge zwischen ARED-Flow und dem Vorliegen von fetalen Malformationen
    • 7.1.4 Bedeutung des Vorliegens eines ARED-Flow
    • 7.1.5 Ziele der Studie
  • 7.2 Beziehung zwischen ARED-Flow und den Methoden der fetalen Zustandsdiagnostik
    • 7.2.1 ARED-Flow als Einschlusskriterium
    • 7.2.2 Intervalle zwischen Auftreten von ARED-Flow und Auftreten eines pathologischen CTG
    • 7.2.3 Zusammenhänge zwischen Dopplersonographie und dem fetalen Blutgas- und Säure-Basenstatus
    • 7.2.4 Hämodynamische Veränderungen bei IUGR und ARED-Flow
    • 7.2.5 Vergleich der Mortalität zwischen Schwangerschaften mit Zero-Flow und Schwangerschaften mit Reverse-Flow in der A. umbilicalis
    • 7.2.6 Dopplerbefunde der A. cerebri media
    • 7.2.7  Dopplerbefunde des Ductus venosus
    • 7.2.8 Dopplerbefunde der A. uterina
  • 7.3  Beschreibung des Verlaufs und des fetal outcome
    • 7.3.1 Mortalität
    • 7.3.2 Vergleich des fetal outcome der in Gruppen A – C nach dem bei der Entbindung erreichten Schwangerschaftsalter unterteilten 44 lebendgeborenen Feten
    • 7.3.3  Fetal outcome der 44 lebendgeborenen Neugeborenen mit ARED-Flow und Vergleich mit einer Matchgruppe von normgewichtigen Frühgeborenen – Überprüfung von Hypothese 2
    • 7.3.4 Schwangerschaftsverlauf und Sectioindikationen bei den 44 lebendgeborenen Feten mit ARED-Flow – Überprüfung von Hypothese 1
  • 7.4 Beurteilung
  • 7.5 Kritische Beurteilung der Studie
  • 7.6 Ausblick
• 8  Zusammenfassung
• Literaturverzeichnis
• Abkürzungsverzeichnis
• Danksagung
• Eidesstattliche Erklärung

Tabellen

• Tab. 1 : Dopplerindices
• Tab. 2: Sonographische Messung der Fruchtwassermenge mit Hilfe der modifizierten Mannings-Methode nach Chamberlain
• Tab. 3: Vergleich des fetal outcome der in drei Gruppen (A, B und C) nach dem erreichten Schwangerschaftsalter bei der Entbindung unterteilten 44 lebendgeborenen Feten (Absolute Anzahl der Lebendgeborenen (Prozentualer Anteil an Gesamtzahl in der jeweiligen Gruppe); Stdabw: Standardabweichung
• Tab. 4: Fetal outcome der 44 lebendgeborenen Feten mit ARED-Flow und Vergleich mit einer Matchgruppe(Die Matchgruppe besteht aus 44 normgewichtigen Frühgeborenen, die nach dem bei der Entbindung bestehenden Gestationsalter der lebendgeborenen Feten mit ARED-Flow 1 : 1 gematcht wurden); Stdabw: Standardabweichung

Bilder

• Abb. 1: Uteroplazentares Gefäßsystem mit physiologischer Dilatation der Spiralarterien (aus „Sonographische Diagnostik in Gynäkologie und Geburtshilfe“, Band 2, Hrsg.: E. Merz)
• Abb. 2: Intervillöse Hämodynamik innerhalb eines Plazentons (aus „Sonographische Diagnostik in Gynäkologie und Geburtshilfe“, Band 2, Hrsg.: E. Merz).
• Abb. 3: Fetaler Kreislauf (aus „Sonographische Diagnostik in Gynäkologie und Geburtshilfe“, Band 2, Hrsg.: E. Merz)
• Abb. 4: Pathologisches uteroplazentares Gefäßsystem mit teilweise fehlender Dilatation der Spiralarterien bei Präeklampsie und/oder intrauteriner Wachstumsretardierung (aus „Sonographische Diagnostik in Gynäkologie und Geburtshilfe“, Band 2, Hrsg.: E. Merz)
• Abb. 5: Prinzip der gepulsten Dopplersonographie (f=Frequenz, t=Zeit)
• Abb. 6: Hüllkurve mit Darstellung der Systole (S), Diastole (D) und der mittleren Maximalgeschwindigkeit (Vmean). Die helleren Punkte stellen den schnelleren Blutfluss dar, die dunkleren Punkte den langsameren (f = Frequenz, t = Zeit).
• Abb. 7: Physiologisches Strömungsprofil der A. uterina nach 24 SSW
• Abb. 8: Pathologisches Strömungsprofil der A. uterina mit erhöhter Impedanz und postsystolischem Notch, auf den der rote Pfeil hinweist
• Abb. 9: Physiologisches Strömungsprofil der A. umbilicalis
• Abb. 10: Flussprofil der A. umbilicalis mit enddiastolischem Nullfluss (Zero-Flow)
• Abb. 11: Flussprofil der A. umbilicalis mit enddiastolischem Rückfluss (Reverse-Flow)
• Abb. 12: Physiologisches Strömungsprofil der fetalen Aorta descendens
• Abb. 13: Flussprofil der fetalen Aorta descendens mit enddiastolischem Nullfluss (Zero-Flow)
• Abb. 14: Physiologisches Strömungsprofil mit steilem systolischen Anstieg und steilem postsystolischen Abfall der fetalen A. cerebri media
• Abb. 15: Flussprofil der fetalen A. cerebri media bei Kreislaufzentralisation mit kompensatorischer Vasodilatation unter Hypoxie (Brain-Sparing-Effect)
• Abb. 16: Physiologisches Strömungsprofil des Ductus venosus (S=Systole, D=Diastole, a=A-Welle, die der Vorhofkontraktion entspricht)
• Abb. 17: Strömungskurve des Ductus venosus mit pathologisch erhöhtem Widerstand und verminderten Strömungsgeschwindigkeiten während der Vorhofkontraktion (A-Welle noch positiv)
• Abb. 18: Strömungskurve des Ductus venosus mit Rückwärtsströmung (Reverse-Flow) während der Vorhofkontraktion (A-Welle negativ)
• Abb. 19: Physiologisches Strömungsprofil der V. umbilicalis
• Abb. 20: Pathologisches Strömungsprofil der V. umbilicalis mit herzschlagsynchronen Pulsationen
• Abb. 21: Zeitpunkt der sonographischen Diagnosestellung eines ARED-Flow in der A. umbilicalis in Schwangerschaftswochen bei 60 untersuchten Feten (n = Anzahl der Feten)
• Abb. 22: Dopplerbefunde der A. umbilicalis bei 60 untersuchten Feten und der Aorta bei 56 untersuchten Feten mit ARED-Flow in der A. umbilicalis zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung vor der Schwangerschaftsbeendigung/Entbindung (pathologisch erhöhter Widerstand = präpathologischer Flow bei erhöhten Widerstandsindices mit positivem enddiastolischen Flow; AEDV = Zero-Flow; REDV = Reverse-Flow)
• Abb. 23: Dopplerbefund der Arteria cerebri media bei 58 untersuchten Feten mit ARED-Flow in der A. umbilicalis
• Abb. 24: Dopplerbefunde im Ductus venosus bei 55 untersuchten Feten mit ARED-Flow in der A. umbilicalis
• Abb. 25: Dopplerbefund der Arteriae uterinae bei 58 Schwangeren, bei denen ein ARED-Flow diagnostiziert wurde
• Abb. 26: Sonographischer Befund der Untersuchung der Fruchtwassermenge bei 60 Schwangerschaften mit ARED-Flow
• Abb. 27: Sonographische Beurteilung der Echogenität der fetalen Darmschlingen bei 60 untersuchten Feten mit ARED-Flow
• Abb. 28: Mortalität der 60 Feten mit ARED-Flow in einem Beobachtungszeitraum bis zu14 Monaten postnatal
• Abb. 29: Indikationen zur Entbindung bzw. zur vorzeitigen Schwangerschaftsbeendigung bei den 60 Feten mit ARED-Flow
• Abb. 30: Auftreten von hypertensiver Schwangerschaftserkrankung, Präeklampsie oder HELLP-Syndrom bei 60 Schwangerschaften mit ARED-Flow in der fetalen A. umbilicalis
• Abb. 31: Geburtsgewichte der 60 Feten ARED-Flow im Vergleich zur Percentilkurve des Geburtsgewichtes für Knaben nach M. Voigt und K.T.M. Schneider
• Abb. 32: Mortalität in Gruppen nach dem bei der Entbindung erreichten Schwangerschaftsalter bei 60 Feten mit ARED-Flow
• Abb. 33: Wahrscheinlichkeit der Schwangerschaftsverlängerung nach dem Zeitpunkt der Erstdiagnose eines ARED-Flow bei 44 lebendgeborenen Feten
• Abb. 34: Dauer der Schwangerschaften ab dem Zeitpunkt der Diagnose eines ARED-Flow in der A. umbilicalis bei 44 lebendgeborenen Feten mit Angabe der abgeschlossenen Schwangerschaftswochen bei der Entbindung; mit gelb sind die Schwangerschaften gekennzeichnet, die aus mütterlicher Indikation wegen Präeklampsie oder HELLP-Syndrom beendet werden mussten
• Abb. 35: Wahrscheinlichkeit der Schwangerschaftsverlängerung nach dem Zeitpunkt der Erstdiagnose eines ARED-Flow bei 44 lebendgeborenen Feten im Vergleich zwischen Schwangerschaften, die aus mütterlicher Indikation wegen Präeklampsie oder HELLP-Syndrom und denen, die aus kindlicher Indikation beendet wurden
• Abb. 36: Indikationen zur Primären Sectio caesarea bei 44 lebendgeborenen Feten mit ARED-Flow in der A. umbilicalis
• Abb. 37: Unterschiedliche Angiogenese der Zottenkapillaren in Abhängigkeit der umgebenden Sauerstoffkonzentration. Normale Angiogenese mit sinusoidaler Dilatation der Kapillarschleifen in der Spitze der Terminalzotten (Mitte). Mangelnde Verzweigung der Kapillaren in den Intermediärzotten mit ungenügender Kapillarisierung der Terminalzotten und erhöhtem Strömungswiderstand im fetoplazentaren Kreislauf bei erhöhter Sauerstoffkonzentration in der Umgebung der Zotten (oben). Vermehrte Verzweigung der Kapillaren in den Intermediärzotten mit Hyperkapillarisierung der Terminalzotten. Erniedrigter Gefäßwiderstand bei verminderter Sauerstoffkonzentration in der Zottenumgebung (unten) (aus „Geburtshilfe“, Seite 523, Hrsg.: H. Schneider, Springer Verlag Berlin 2000)