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7  Zusammenfassung

Die Schädigung des Organs durch lange kalte Aufbewahrung und Reperfusion nach der Implantation im Rahmen der kadaverischen Transplantation hat bedeutenden Anteil an der Pathogenese verzögert einsetzender Organfunktion und Auswirkungen auf das Langzeitüberleben des Transplantats. Ziel der vorliegenden Studie war es, den Einfluss unspezifischer Schädigung durch IR verglichen mit spezifischen Alloantigen-abhängigen Mechanismen während der frühen Phase nach der Transplantation zu bestimmen. Außerdem sollte geklärt werden, ob längere kalte Aufbewahrung die Schäden und die entzündliche Reaktion verstärkt sowie eine höhere Immunogenität im Transplantat hervorruft.

  1. Nach vorausgegangener vierstündiger kalter Ischämiezeit wurden Organe aus syngen (Lew/Lew) und allogen (Lew/F344) transplantierten Ratten an 8 aufeinander folgenden Zeitpunkten innerhalb der ersten 10 Tage zu immunhistochemischen und morphologischen Veränderungen untersucht. Parallel dazu wurden Nierenfunktionsparameter an diesen Zeitpunkten im Serum bestimmt.
  2. n weiteren Gruppen wurden syngen (Lew/Lew) transplantierte Organe 24 Stunden nach der Transplantation untersucht, die zuvor ansteigenden kalten Ischämiezeiten zwischen 2 und 48 Stunden ausgesetzt wurden. Auch bei diesen Tieren wurden immunhistochemische, morphologische und funktionelle Veränderungen ermittelt.
  3. Im zeitlichen Verlauf zeigten sich bis 7 Tage nach der Transplantation keine wesentlichen Unterschiede zu Nierenfunktion, Morphologie, Zellinfiltration und Expression von Adhesionsmolekülen zwischen allogenen und isogenen Gruppen. Die zunächst eintretende Verschlechterung der Nierenfunktion war begleitet von einem Einstrom Neutrophiler und monozytärer Zellen und morphologischen Veränderungen im Sinne von ATN. Unter zunehmender Infiltration von Monozyten/Makrophagen kam es funktionell und morphologisch zur Regeneration. Nach 7 bis 10 Tagen kam es in allogen transplantierten Organen zur zellulären und vaskulären Rejektion.
  4. Räumliche Verteilungsmuster und zeitlicher Verlauf der Zellinfiltration und Expression von Adhäsionsmolekülen ließen vermuten, dass Neutrophile [Seite 78↓]vornehmlich über ICAM-1/LFA-1 und Monozyten/Makrophagen in erster Linie über VCAM-1/VLA-4 aus dem Gefäßsystem austraten.
  5. Gabe von Cyclosporin A, gemäß Standard dosiert, führte zu signifikanter Reduktion ED-1-positiver Makrophagen nach 10 Tagen, während niedrige Dosis lediglich eine leicht geringere Infiltration zur Folge hatte. Der Anteil des aktivierten Makrophagensubtyps ED-2 wurde durch CsA aber nicht beeinflusst.
  6. Ansteigende kalte Aufbewahrung des Organs führte zu größerer vaskulärer Schädigung, die sich durch abnehmende Intensität und lückenhaftere Verteilung von PECAM-1 auf dem Endothel äußerte. Hinzu kam eine gesteigerte Expression der Adhesionsmoleküle. Zunahme der Intensität von TF auf Endothel und infiltrierenden Leukozyten deutete neben gesteigerter Thrombogenese auf alternative Adhäsionsmechanismen hin. Morphologisch zeigte sich eine Zunahme tubulärer Schäden, ohne dass es zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion kam.
  7. ED-1-positive Monozyten/Makrophagen waren die einzige Zellpopulation, deren Zellzahl 24 Stunden nach der Transplantation in den Nieren nach langer kalter Ischämie und bei zunehmenden Schäden signifikant anstieg. Neutrophile und antigenpräsentierende Zellen zeigten keine weitere Zunahme der Infiltration nach längerer Aufbewahrung.

Diese Ergebnisse zeigen, dass innerhalb der ersten 10 Tage nach der Transplantation wichtige Phasen der Gewebeschädigung und Regeneration ablaufen - ausgelöst durch kalte Aufbewahrung und anschließende Reperfusion und weitestgehend ohne Beteiligung Alloantigen-abhängiger Faktoren. Dabei waren nicht nur neutrophile Granulozyten wichtige Mediatoren der Gewebeschädigung sondern vorwiegend auch Monozyten/Makrophagen. Allerdings waren Monozyten/Makrophagen auch der vorherrschende Zelltyp bei anschließenden regenerativen Prozessen. Trotz ansteigender Schäden bei zunehmender Aufbewahrungsdauer kam es 24 Stunden nach der Transplantation noch nicht zu erhöhter Antigenität. Die Vielzahl involvierter Adhäsionsmechanismen bei den ablaufenden Prozessen in der Frühphase nach der Transplantation bieten neue Möglichkeiten der therapeutischen Intervention, um eine bessere Organfunktion, weniger akute Abstoßungsereignisse und langfristig ein längeres Transplantatüberleben zu erreichen.


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17.05.2005