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2.  Problemstellung

Schon seit langem ist die zentrale Rolle der T-Zellen bei der Kontrolle der HCMV-Infektion bekannt. Welche aber die entscheidenden Kriterien dafür sind, dass diese T-Zell-Antwort effektiven Schutz vor einer HCMV-Erkrankung zu bieten vermag, ist bisher nur unzureichend geklärt. Hängt die Effektivität des Schutzes allein von der Frequenz Antigen-spezifischer T-Zellen ab? Wenn nicht, welche Rolle spielt die "Struktur“ der T-Zell-Antwort, d.h. welche und wie viele verschiedene Zielstrukturen von CD4+ bzw. CD8+ T-Zellen im HCMV erkannt werden? Gibt es auf dieser Basis möglicherweise einen HLA-Typ, der zur Entwicklung einer HCMV-Erkrankung prädisponiert, während ein anderer eher protektiv ist? Welchen Stellenwert haben CD4+, CD8+ T-Zellen und das Zusammenspiel beider Subpopulationen bei der Kontrolle der Infektion? Ein umfassenderes Verständnis der Mechanismen, die vor Reaktivierung schützen, könnte das Management von HCMV bei immunsupprimierten Patienten entscheidend verbessern: sensiblere Diagnostik und gezielterer Einsatz von Prophylaxe, präemptiver Therapie und Therapie symptomatischer Infektionen könnten zum verbessertem Schutz von Patienten mit erhöhtem Risiko führen. Den Patienten dagegen, die relativ sicher vor der Entwicklung einer HCMV-Erkrankung sind, könnten unnötige Risiken und Nebenwirkungen dieser Massnahmen erspart bleiben (beispielsweise die myelotoxische Wirkung von Ganciclovir, die z.T. zu schwerer Neutropenie bis hin zur Agranulozytose führen kann). Arbeiten, die sich mit solchen Fragen auseinandersetzen, verwenden dazu häufig Material gesunder Probanden. Die Untersuchung von Patienten mit einem hohen Risiko für HCMV-Reaktivierung und -Erkrankung bietet jedoch bedeutend mehr Möglichkeiten, die pathogenetischen Implikationen der gemachten Beobachtungen zu interpretieren.

In dieser Arbeit wurden deshalb drei Ziele verfolgt:

  1. Zunächst sollte, v.a. auch im Hinblick auf zukünftige Projekte, ein Verfahren entwickelt werden, welches gestattete, die CD4+ und CD8+ T-Zell-Reaktionen gegen immundominante Proteine mit einem Minimum an Material vollständig in die jeweiligen antigenen Determinanten aufzuschlüsseln und bis hinab auf die Ebene einzelner Klone zu analysieren.
  2. Diese Techniken wurden dann bei einer Gruppe herz- und lungentransplantierter Patienten eingesetzt, um die T-Zell-Antwort gegen die beiden wahrscheinlich wichtigsten Ziele in HCMV, IE-1 und pp65, im Detail zu studieren und mehr über die Komplexität und die Gesetzmässigkeiten dieser Antwort zu lernen.[Seite 17↓]
  3. Schliesslich wurden die beobachteten Unterschiede in der Struktur der T-Zell-Antwort zwischen den Patienten mit deren unterschiedlichen klinischen Verläufen im Hinblick auf HCMV-Reaktivierung und -Erkrankung in Beziehung gesetzt.


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27.05.2004