1  Bedeutung, Biologie und Behandlung des Glioblastoma multiforme

Bösartige Tumore des zentralen Nervensystems sind eine eher seltene Erkrankung, bedeuten aber für den Patienten einen wesentlichen Einschnitt in sein Leben. Denn sowohl die Symptome, deren Wirkungen auf das Individuum und dessen Umwelt, wie auch die meist infauste Prognose verlangen von dem Patienten und seinen Angehörigen sich mit Ihrem Leben neu auseinander zu setzen.

Der Anteil der primären Gehirntumoren an allen neu diagnostizierten Neoplasien im Erwachsenenalter beträgt 2%. 1999 lag in den USA die geschätzte Zahl der neu an solchen Neoplasmen Erkrankten bei 16.800. Im gleichen Jahr verstarben schätzungsweise 13.100 an einem Hirntumor erkrankte Patienten. In der Altersgruppe unter 19 Jahren stehen diese Tumoren an Platz zwei der Todesursachen durch Neoplasmen, bei den 40 – 59 jährigen auf Platz fünf [1]. Damit liegt die Inzidenz aller primären Hirntumoren – benigne wie maligne – bei 11,8 auf 100.000 Personen, die malignen alleine bei 6,5. Die insgesamt häufigsten Hirntumoren sind Metastasen (33-50%) ausgehend vor allem von Bronchial-, Nieren- und Mammakarzinomen, malignem Melanom, gastrointestinalen Tumoren, grundsätzlich aber auch von fast allen anderen extrakraniellen malignen Tumoren. Die häufigste maligne hirneigene Neubildung ist das Glioblastoma multiforme, das allein an den Gliomen einen Anteil von 50% einnimmt. Die Inzidenz maligner Tumoren zeigt in der Kindheit einen ersten Gipfel und steigt dann wieder jährlich um annähernd 1,2%, bis sie dann um das 70. Lebensjahr ein Plateau erreicht.

	Abb. 1 Prozentuale Verteilung intrakranieller Tumoren

Die malignen Hirntumoren stellen eine Herausforderung an die moderne Medizin dar. Das schnelle und destruierende Wachstum, das geringe Ansprechen auf therapeutische Maßnahmen und das kurze Intervall bis zum Rezidiv bereitet nach wie vor große Schwierigkeiten in Ihrer Behandlung. So liegt die 5-Jahres-Überlebensrate für das Glioblastom bei 4%. Weniger als 20% leben länger als ein Jahr und die durchschnittliche Lebenserwartung liegt bei ungefähr 10 Monaten (jeweils ab Diagnosenstellung). Positiv prognostische Faktoren sind vor allem ein Lebensalter unter 60 Jahren, die perioperative Konstitution des Erkrankten, das anhand des Karnofsky-Index erfasst wird, und die Tumorlokalisation [2].

Generell kann man sagen, dass die Patienten bislang von allen therapeutischen Maßnahmen am meisten von einer Operation profitieren. Grob einschätzend gilt, dass heute mit der Operation eine Lebensverlängerung um ein halbes Jahr zu erreichen ist. Die postoperativ angeschlossene akzelerierte, hyperfraktionierte Radiotherapie führt zu einer weiteren Lebensverlängerung um drei Monate. Bei der Chemotherapie ist es noch weitgehend unklar welchen Einfluss die Therapie auf das Survival hat. Es gibt allerdings Hinweise, dass eine Chemotherapie das Leben um weitere drei Monate verlängert. Das bedeutet bei einer Ausschöpfung aller therapeutischen Maßnahmen eine Verlängerung des Lebens um ein Jahr.

Unter dem Begriff ‚primäre ZNS-Tumoren’ fasst man eine Vielzahl von Neoplasien des neuroepithelialen Gewebes zusammen. Die WHO teilt diese in neun Kategorien [3,2], die sich an den Ursprungszellen orientieren:

Infiltratives Astrozytom

Glioblastoma multiforme

Medulloblastom

Oligodentrogliom

Ependymom

Meningiom

Gemischtes Oligoastrozytom

Pilozytisches Astrozytom

andere

Die von den Astrozyten abstammenden Tumoren reichen von langsam wachsenden, niedergradigen bis zu den schnell und destruktiv wachsenden hochgradigen Neoplasmen. Die höhergradigen Tumoren wie das anaplastische Astrozytom WHO Grad III und das Glioblastoma multiforme WHO Grad IV machen den wesentlichen Teil der astrozytären Tumoren aus.

Um eine Vergleichbarkeit von klinischen und experimentellen Studien zu gewährleisten hat man sich auf ein vereinheitlichtes Klassifizierungsschema geeinigt, das die verschiedenen Tumore des Zentralnervensystems erfasst. Dazu hat die WHO ein einheitliches Grading basierend auf dem vierstufigen System von Daumas-Duport [4] (s. Tab 1) etabliert. Der Tumor wird gemäß den WHO-Richtlinien beurteilt nach:

Histologie

Zellzahl

Kern- und Zellpleomorphismus

Mitosen/ Mitosefiguren

Endothelialer Proliferation

Nekrosen

Genetischen Alterationen

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Tab. 1 WHO-Klassifikation astrozytärer Tumoren modifiziert nach Kleihues

	Abb. 2 Typische makroskopische und histologische Erscheinungen des Glioblastoma multiforme

Schon seit einiger Zeit weiß man, dass es einer Kaskade vieler zellulärer und molekularer Veränderungen bedarf, die aus einem Astrozyten, beziehungsweise dessen Stammzelle, eine Tumorzelle werden lassen. Unter diesen Aberrationen versteht man sowohl die funktionelle Inaktivation von Tumorsuppressorgenen, als auch die Aktivation und Überexpression von Onkogenen. Die daraus resultierende Störung in der Transkription von Proteinen führt zu einem Abweichen von der normalen zellulären Homöostase. Die Regulation des Zellzyklus und der Interaktion mit dem umgebenden Gewebe wird gestört. All diese Veränderungen laufen am Ende darauf hinaus, dass die Tumorzelle die Fähigkeiten erwirbt die Apoptose zu unterdrücken, unkontrolliert zu proliferieren, infiltrativ zu wachsen und eine eigene Vaskularisation zu initiieren. Einen groben Überblick über die das Glioblastom bedingenden Aberrationen vermag die Abb. 3 zu vermitteln.

	Abb. 3 Stationen genetischer Aberrationen hin zum Glioblastoma multiforme [2]

Beim klinischen Verlauf des Glioblastoms kann zwischen primären und sekundären Glioblastomen unterschieden werden. Diese klinische Einteilung findet sich auf chromosomaler Ebene wieder. So weiß man, dass der Progress vom niedriggradigen Astrozytom hin zum Glioblastom in 65% der Fälle mit einer Mutation des p53-Gens assoziiert ist, wohingegen nur bei 10% der Patienten mit einem primären GBM dieser Defekt nachweisbar ist.

Das p53-Gen selbst ist ein Tumor-Suppressor-Gen, das auf dem Chromosom 9 lokalisiert ist. Wird eine Zelle in ihrem Erbgut geschädigt, produziert das Gen p53 vermehrt p53-Protein. Dieses Protein bindet als Transkriptionsfaktor an die DNA und hemmt die Teilung der geschädigten Zelle, bis gleichzeitig einsetzende Gen-Reparaturmechanismen erfolgreich durchgeführt werden konnten. Sollte eine Reparatur des Schadens nicht möglich sein, so wird die Apoptose durch p53-abhängige Gene induziert. Dadurch kann verhindert werden, dass veränderte, mutierte Zellen sich weiter teilen und so an Zahl zunehmen. Zellen mit defektem und dadurch inaktivem p53 besitzen die Fähigkeit die Apoptose zu umgehen, sich dadurch weiter zu teilen und so zu Tumoren heranzuwachsen [5].

Die Stimulation dieses Rezeptors führt zu einer Phosphorylierung intrazellulärer Enzyme, welche die Zellteilung und Proliferation initiieren [6]. Amplifikationen des EGFR-Gens finden sich in circa 40% aller Glioblastome und sind die initiale Veränderung bei primären Glioblastomen [7,8,9]. Darüber hinaus weisen in einem Drittel der Fälle die Rezeptoren des mutierten Gens eine erhöhte Aktivität auf [10,11]. Bis auf wenige Ausnahmen ist diese Aberration assoziiert mit einer Deletion des Chromosoms 10 – besonders des kleinen Armes [Seite 8↓]10p [8]. Diese Beobachtung legt nahe, dass erst ein Verlust auf Chromosom 10 die Amplifikation von EGFR verursacht [2].

Aberrationen des Chromosoms 10 sind die häufigsten genetischen Veränderungen beim Glioblastom. Sie treten mit einer Häufigkeit zwischen 60 und 93% auf [12,13,14,15,16,17,18]. Dabei beobachtet man sowohl den Verlust des gesamten Chromosoms, wie auch das Fehlen eines Armes – des p- oder q-Armes - bis hin zu einzelnen Punktmutationen [13]. Entscheidend für die Progression des Tumors ist die daraus resultierende Inaktivierung eines der zahlreichen Tumorsuppressorgenen, die auf diesem Chromosom codiert sind. So findet sich in 30% der Glioblastome eine Mutation des Phosphalipid-Phosphatase (PTEN) Tumorsuppressorgens. Das Enzym PTEN vermag Lipide wie auch Proteine zu phosphorylieren und das biologisch relevante Substrat scheint nach heutiger Erkenntnis ein Inositol-Phospholipid zu sein [19]. Im phosphoryliertem Zustand unterstützen diese Phospholipide die Aktivität von AKT, einer Serin/Threonin-Kinase, welche die Apoptose unterdrückt und die Zellteilung initiiert. Demnach versteht man PTEN heute als einen indirekten Inhibitor von AKT, weil PTEN die Phospholipide zu dephosphorylieren vermag [2].

Die Auswertung uni- und multivarianter Studien konnte allerdings bei keinem der zuvor erläuterten Genloki in signifikanter Weise herausarbeiten, dass das Vorhandensein eines dieser Mutationen eine prognostische Aussage erlaubt [20,21,22,23,24,25,26,27,28,2,29]. Als gesicherte prognostische Faktoren gelten hingegen wie bereits erwähnt das Alter, der Karnofsky-Index und die Tumorlokalisation.

Die nach wie vor infauste Prognose eines Glioblastoms und die mittlere Lebensverlängerung um ein Jahr bei maximaler Therapie machen den Handlungsbedarf bei der Erforschung und Optimierung therapeutischer Maßnahmen klar. Das zurzeit aktuelle Therapieschema besteht je nach Konstitution des Patienten und Lokalisation des Tumors meist aus einer Operation, angeschlossener Strahlen- und eventuell adjuvanter Chemotherapie. Neue Behandlungsstrategien befinden sich erst im experimentellen Stadium. Neue Erkenntnisse über die Mechanismen der Tumorgenese und –progression erlauben es jedoch neue Insertionsstellen für neue Therapieformen aufzuzeigen. Die derzeitige Standardtherapie besteht aus der Operation mit anschließender Bestrahlung und einer Chemotherapie im Falle eines Rezidivs. Insbesondere bei der Resektion scheint die Radikalität der Tumorentfernung von entscheidender Bedeutung zu sein. Im Folgenden wird besonders auf die Standardmaßnahmen eingegangen, die in dieser Arbeit im Mittelpunkt stehen.

Die Resektion eines Glioblastoms ist geprägt von einer Risiko-Nutzen-Abwägung. Denn zum einen ist man bestrebt so viel erkranktes Gewebe wie möglich zu entfernen, muss aber dabei versuchen, funktionelles Gewebe nicht zu zerstören. Eine großzügige Resektion im Gesunden ist hier nicht möglich. Liegt der Tumor dann noch in Regionen von vitaler Bedeutung – zum Beispiel den Basalganglien – ist eine Resektion oft nicht durchführbar.

Konsens in der Frage ob und wann eine Resektion gerechtfertigt ist besteht vor allem dann, wenn Masseneffekte durch den Tumor auftreten [30,31,2]. Die durch die Resektion des Tumors erreichte Dekompression des intrakraniellen Druckes führt in den meisten Fällen zu einer Verbesserung der Lebenssituation des Patienten. Zahlreiche Arbeiten aus letzter Zeit deuten darauf hin, dass eine Resektion des Tumors zu über 95% mit einer Verlängerung der Überlebenszeit korreliert [32,33]. Ein anderer wichtiger Grund für eine Operation ist die Gewinnung einer Gewebeprobe zur histologischen Diagnosesicherung durch den Pathologen. Diese Probengewinnung kann auch mittels einer für den Patienten weniger belastenden Biopsie erfolgen.

Die Frage, welches Vorgehen – Biopsie versus Resektion – für den Patienten von Vorteil ist, wird nach wie vor kontrovers diskutiert. Auch die Frage, wie radikal man operieren soll/ muss, um die Tumorprogression hinauszuzögern, ist offen. In den neueren Studien gibt es aber wichtige Hinweise dafür, dass eine radikale Tumorentfernung, d.h. >95% Tumorentfernung, mit der Prognose korreliert [34].

Dennoch sind alle dazu verfügbaren Studien mit dieser Fragestellung aufgrund ihres Studiendesigns nur von bedingter Aussagekraft. Deshalb muss auch die Cochrane Library die Entscheidung über das Operationsverfahren dem erfahrenen Neurochirurgen überlassen [35].

Zur Optimierung des operativen Vorgehens werden verschiedene Verfahren angewandt, u.a. die Neuronavigation, bei der die Operationsplanung anhand präoperativer CT- oder MRT-Bilder mit Kontrastmittel erfolgt. Man versucht dabei den kontrastmittelaufnehmenden Teil [Seite 9↓]möglichst vollständig zu entfernen. In dem Bestreben eine Zytoreduktion zu erreichen geht man davon aus, dass das Tumorgewebe mit diesem Bereich korreliert. Man weiß aber inzwischen, dass die Tumorzellen schon viel weiter das umliegende Gewebe infiltriert haben und dass der Bereich der Kontrastmittelaufnahme lediglich für eine Zerstörung der Blut-Hirn-Schranke spricht. Dies wird durch die Tatsache unterstreichen, dass Rezidive in den meisten Fällen am Ort des Primärtumors beziehungsweise in 2 - 4cm Entfernung auftreten [2,36,37].

Zurzeit läuft eine Studie zur Bewertung der Effektivität von 5-Aminolaevulinsäure (5-ALA) bezogen auf die Radikalität der Tumorentfernung. Dabei trinkt der Patient eine 5-Aminolaevulinsäurelösung, ein Stoff der im Tumor aufgrund eines Enzymdefektes akkumuliert und der unter Blaulicht zur Fluoreszenz angeregt wird. Auf diese Weise scheint man die Ausdehnung des Glioblastoms wesentlich besser zu erfassen. Zwar vermag auch dadurch die Resektion immer noch nicht, den Tumor in toto zu entfernen, aber es scheint möglich, die Radikalität der Resektion zu erhöhen und die mittlere Überlebenszeit zu verbessern [32,30,33,38].

Aktuell gehört die akzelerierte, hyperfraktionierte Radiatio mit 50 bis 70 Gray und einer Fokussierung des Tumorbettes zur Standardtherapie des Glioblastoms. Obwohl die Tumorzellen das umliegende Gewebe weit infiltrieren, zeigt die Gesamthirnbestrahlung keine Vorteile gegenüber der fokussierten Methode [39,40,41,42]. Man erreicht im Gegenteil sogar eine Minimierung der Strahlenschäden und somit eine bessere Verträglichkeit durch den Patienten.

Neue Therapieansätze wie die interstitielle Brachytherapie, die stereotaktische Radiochirurgie und die Hyperthermie bleiben Rezidiven vorbehalten und sind nicht Bestandteil der Primärtherapie.

Durch die Radiatio ist eine Steigerung der Lebenserwartung um ca. drei Monate zu erreichen [32,43].

Seit längerem schon behandelt man Glioblastompatienten mit Chemotherapeutika aus der Gruppe der Alkylantien. Vertreter dieser Gruppe wirken unabhängig des Zellzykluses. Bei diesen Substanzen spielt die intra- und intermolekulare Verknüpfung von DNA-Strängen eine besondere Rolle.

Die Nitrosoharnstoffderivate Carmustin, Lomustin und Nimustin sind besonders lipophil und passieren so gut die Blut-Hirn-Schranke [44].

Das Pflanzen-Alkaloid Vincristin bindet an mikrotubuläre Proteine und führt zu deren Depolymerisation. Besonders betroffen davon ist das Tubulin, das wichtigste mikrotubuläre Protein eukaryoter Zellen. Die durch Depolymerisierung bedingte tubuläre Dysfunktion verhindert die Spindelformation und arretiert die Mitose in der Metaphase. Vincristin wirkt auf diese Weise als Mitosehemmer [44].

Die Hoffnung mit Hilfe der Chemotherapie das Ergebnis der Resektion und Bestrahlung verbessern zu können hat sich bislang nur bedingt bestätigt [45]. Ein dafür angeschuldigtes Hindernis stellt die Entwicklung von Resistenzen dar, die die Wirkungen der Chemotherapeutika mindern. Zwei solcher Resistenzen sind bekannt. Für die erste ist ein Protein in den Tumorzellen verantwortlich, das die alkylantieninduzierten DNA-Schäden repariert – die O6-alkylguanin-DNA Alkyltransferase (AGT) [46]. Die zweite besteht aus dem Unvermögen der Zelle DNA-Missmatch-Reparaturen durchzuführen. Dies basiert auf einem fehlerhaften Komplex von Proteinen, die für diese Reparaturmechanismen verantwortlich sind [47,48,49].

Das Bestreben der Forschung zielt darauf, diese limitierenden Faktoren auszuschalten. Zum einen durch die Entwicklung neuer Medikamente wie die des Temozolomide (Temodal®) [50]. Zum anderen durch neue Applikationsverfahren. Die interstitielle BCNU-Therapie [51] und die intraarterielle Injektion sind hier zu erwähnen.

Die Ergebnisse aktueller klinischer Studien scheinen darauf hin zu weisen, dass die Therapie mit Temozolomide beim Rezidiv von Vorteil ist gegenüber anderen Chemotherapeutika. Zwar konnte das Überleben der Patienten nicht wesentlich verlängert werden, aber die Verträglichkeit dieses Alkylans der zweiten Generation scheint besser zu sein.

Dennoch unterscheidet sich bei der überwiegenden Zahl der Patienten mit und ohne adjuvanter Chemotherapie die mittlere Überlebenszeit nicht wesentlich. Lediglich junge Patienten mit noch anderen begünstigenden Faktoren könnten von dieser Behandlung profitieren [52]. Ein weiterer Beleg dafür, dass die Prognose des Patienten vor allem von seinem Alter, seiner perioperativen Konstellation (Karnofsky-Index – KPS) und der Tumorlokalisation abhängt.