4  Diskussion

Gegenstand dieser Arbeit ist es zu eruieren, welchen Einfluss die Radikalität der Resektion eines Glioblastoma multiforme auf die Effektivität der Chemotherapie hat. Bislang wurden die einzelnen Therapieoptionen stets getrennt voneinander untersucht und nicht in Relation zueinander gebracht. Weil eine kurative Behandlung dieses Hirntumors zurzeit noch nicht möglich ist liegt der Focus auf der Optimierung der aktuell angewandten Therapien. Ziel ist es herauszufinden, welche Patienten nach einer Operation am meisten von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren. Wobei hier das Kriterium die genau evaluierte Menge des Resttumorgewebes ist.

Um der unterschiedlichen Biologie der einzelnen Hirntumoren gerecht zu werden beschränkt sich diese Arbeit rein auf das Glioblastoma multiforme WHO IV. Vergangene Studien schlossen oft mehrere Tumortypen in ihre Auswertungen mit ein [56,57,51,50,39,42,54,38,45,58]. Ein Grund dafür dürfte darin gelegen haben, dass man davon ausging, dass die den höhergradigen Gliomas zugrunde liegenden zellulären Veränderungen sehr ähnlich seien. Darüber hinaus erschien es statistisch sinnvoll mehrere Tumortypen in die Betrachtungen mit ein zu beziehen, um eine größere Patientenpopulation zu erreichen. Da sich jedoch auch Grad III und Grad IV Tumoren grundlegend hinsichtlich Überlebenszeiten und Ansprechbarkeit auf eine Chemotherapie unterscheiden wurde hier eine strikte Trennung vorgenommen.

Im Gegensatz zu vielen anderen Studien, die mit an die 100 oder mehr Patientendaten arbeiten, umfasst diese lediglich 55 Erkrankte. Ausschlaggebend dafür war zum einen, dass das Glioblastom ein relativ seltener Tumor ist und zum anderen, dass aufgrund der strengen Einschlusskriterien 46 Patienten aus der Studie ausgeschlossen wurden. Schließlich war der zeitliche Rahmen auf dreieinhalb Jahre begrenzt. Dennoch können fast alle gebildeten Gruppen zur statistischen Auswertung mindestens zehn Werte aufweisen. Eine Ausnahme bilden die Gruppen, welche die Resektion in Kombination mit der Chemotherapie betrachteten. Hier konnten die statistisch geforderten zehn Patienten aufgeteilt auf keinen Resttumor, Resttumor bis und über zwei Kubikzentimeter nicht eingehalten werden. Deshalb erfolgte eine Zusammenlegung der Gruppen zu einer Gruppe ohne und einer mit Resttumor, die aber im Wesentlichen die Ergebnisse der drei oben genannten Gruppen bestätigte.

Im Mittel überlebten die in der Studie berücksichtigten Patienten der Neurochirurgie des UKRV 59 Wochen. Und sie erkrankten im Durchschnitt mit 57 Jahren. Im Vergleich zu anderen Arbeiten aus neuerer Zeit liegen die Daten an der oberen Grenze. So erstreckt sich das Intervall von 36 bis 64 Wochen. Wobei die Studien, die sich mit dem Thema der Resektion befassen eher mit einem Survival von 60 Wochen, die die sich der Radiatio annehmen mit einem von 40 Wochen rechnen [32,55,34,41]. Es ist davon auszugehen, dass die Arbeiten mit verschiedenen Anfangszeitpunkten rechnen, was aus den Veröffentlichungen oft nicht zu eruieren ist. So ist denkbar, dass manche Arbeiten das Survival ab Therapiebeginn, die anderen ab Diagnosestellung berechnen. Auch mit dem durchschnittlichen Erkrankungsalter bewegen sich die Daten hier in dem Bereich anderer Publikationen.

Bei dieser Arbeit hat sich gezeigt, dass der Einsatz von Chemotherapeutika das Überleben der Patienten signifikant verlängert. Dabei konnte eine postoperativ erreichte Lebensverlängerung von 41 auf 78 Wochen erzielt werden. In vergangenen Studien zu diesem Thema zeigte sich zwar oft ein Trend dahingehend ab, dass sich das Überleben mit Hilfe des Einsatzes von Chemotherapeutika verlängern lässt, aber oftmals unterschieden sich die Ergebnisse nicht signifikant. So beschrieben Walker et al. zwar einen Benefit für die Therapie mit Carmustine gegenüber keiner Chemotherapie, aber auch deren Ergebnisse unterschieden sich nicht signifikant [45,59,57]. Dieselbe Arbeitsgruppe veröffentlichte wenige Jahre später eine weitere Publikation, in der sie einen signifikanten Unterschied vor allem zwischen der Therapie mit Carmustine als Monotherapie und der Behandlung mit Procarbazin, high-dose-Methylprednisolone, bzw. keiner weiteren Chemotherapie aufzeigten [60].

Die Ergebnisse dieser Veröffentlichung bestätigen weitestgehend die in anderen Arbeiten beschriebenen Resultate [57,51,52,50,60,59,45,61]. So unterscheiden sich die Gruppen, Chemo versus keine Chemo, zwar signifikant, aber keineswegs hochsignifikant (p = 0.045).

Bei der Unterscheidung zwischen Temodal und CCNU hat sich ein Trend (p = 0.064) zu Gunsten von CCNU gezeigt. Auch hier korrelieren die Ergebnisse mit den Daten aus anderen Publikationen. So beschreiben Friedman et al. zwar eine sehr gute Bioverfügbarkeit und vor allem weniger unerwünschte Nebenwirkungen von Temozolomide gegenüber anderen [Seite 32↓]Alkylantien, aber auch sie können keinen signifikanten Unterschied beim Überleben feststellen [50].

Bei der Auswertung der Resektion auf den Einfluss auf das Survival zeigte sich bei der Unterteilung in drei Gruppen - kein Resttumor, bis zwei Kubikzentimeter und darüber - kein signifikanter Unterschied. Zwar unterscheidet sich die Überlebenszeit der Gruppe ohne Resttumor mit 65 Wochen von den anderen zwei Gruppen mit 46 beziehungsweise 43 Wochen deutlich, aber eine Signifikanz ist hier wahrscheinlich wegen der kleinen Patientenzahlen pro Gruppe nicht gegeben. Während in der Vergangenheit der Einfluss der Radikalität der Resektion kontrovers diskutiert und die radikale Resektion vor allem beim vorliegen von Masseneffekten propagiert wurde [33,31,62], erbrachten neuere Studien, dass das Überleben eindeutig mit dem Ergebnis der Operation korreliert [33,34,63], was den Trend dieser Studie bestätigt. Dies hängt unter anderem damit zusammen, dass in jüngerer Zeit mehr auf eine homogene Patientenpopulation geachtet wurde. So hat man die große Gruppe der supratentoriellen Gliomas auf Glioblastompatienten beschränkt, deren KFI und Alter mit in die Auswertung einbezogen und vor allem die Messmethoden verfeinert. Außerdem wurden unter anderem durch multizentrische Studien mit größeren Fallzahlen gerechnet. Während früher das Ausmaß der Resektion auf dem subjektiven Eindruck des Chirurgen basierte und in total und subtotal eingeteilt wurden, hat man in neueren Studien die postoperativ verbliebenen Tumormassen mittels Volumetrie genau ausgemessen. So ist es denn auch möglich zu sagen, ab wie viel Prozent verbliebenem Resttumor der Patient einen Benefit erfährt. Wishoff et al. hat die Grenze bei 90% reseziertem Tumorgewebe gezogen, Lacroix et al. gehen gar von 98% aus [33,34].

Bei der Analyse, welchen Einfluss die Radikalität der Resektion nun in Kombination mit einer Chemotherapie hat, geht es um das zentrale Thema dieser Arbeit. Und da hat sich etwas Erstaunliches gezeigt. Es scheint so, dass die Patienten am meisten von einer Chemotherapie profitieren, bei denen ein postoperativer Resttumor von über zwei Kubikzentimetern nachzuweisen war. Hier unterschieden sich die Ergebnisse signifikant. Auch wenn sich die Ergebnisse bei den Gruppen mit weniger Resttumor nicht signifikant unterschieden, so konnte doch das mediane Überleben durch den Einsatz von Chemotherapeutika um über 60% verlängert werden.

Weil sich in der Gruppe mit einem Resttumor größer 2 cm3 nur sehr wenig Patienten waren wurde eine weitere Analyse angeschlossen, die komplette Resektion mit verbliebenem Restgewebe verglich. Auch hier bestätigte sich das oben genannte Ergebnis.

Nun stehen diese Daten im Gegensatz zu der Lehrmeinung, die davon ausgeht, dass eine Behandlung mit Chemotherapeutika umso erfolgreicher ist, je kleiner die Tumormasse zu Beginn der Therapie. Dies hängt damit zusammen, dass die Elimination einer Kinetik erster Ordnung folgt [44]. Auf der anderen Seite beschreiben Castro et al., dass der positive Effekt einer Resektion nicht nur in der Reduzierung der Tumorzellzahl und der Dekomprimierung zu sehen sind. Vielmehr erläutern sie auch, dass durch die Druckentlastung und durch den entstandenen Raum ein Reiz auf das Glioblastom entsteht, der die Zellen zur Proliferation anregt. Dies bedeutet, dass sich mehr Zellen in der empfindlichen S-Phase befinden, in der sie besonders stark auf die Chemo reagieren [64].

Nieder et al. führten eine Metaanalyse mehrerer Publikationen durch mit der Fragestellung, wie effektiv eine Reresektion bei einem Relapse höhergradiger Gliomas sei. Dies unter der Berücksichtung, ob eine Chemo durchgeführt wurde oder nicht. Dabei kamen sie zu dem Ergebnis, dass hier die erneute Operation keine klaren Vorteile gegenüber der alleinigen Chemotherapie zu haben scheint. Als klare Aussage konnten sie eruieren, dass lediglich die Implantation von BCNU-Polymeren das Outcome der Patienten eindeutig verbessert [58,62,56,65]. Hier wurde allerdings nicht auf den Einfluss der Radikalität eingegangen.

Zwar bedeuten die zurzeit angewanden Therapien für den Patienten eine starke körperliche und seelische Belastung, erreichen aber auf der anderen Seite eine Verlängerung des Überlebens auf das nahezu Vierfache der Zeit. Und die Daten dieser Arbeit haben im Wesentlichen noch einmal die Effektivität der Resektion und der Chemotherapie unterstrichen. Es bleibt an dieser Stelle aber schwierig anhand der erbrachten Ergebnisse klare Schlüsse bezüglich der genaueren Indikationsstellung für die Chemo in Relation zur Operation abzugeben. Selbst wenn wie oben beschrieben vor allem die Patienten mit einem verbliebenen Resttumorgewebe von der Chemotherapie profitieren, zeigt sich auch für die anderen Gruppen ein positiver Effekt. Daraus wäre abzuleiten, dass - sofern es die Konstitution des Patienten erlaubt - es erstrebenswert ist eine Behandlung mit allen drei Therapien durchzuführen.

Solange es noch nicht möglich ist, das Glioblastom auf zellulärer Ebene kurativ zu behandeln, gilt es die Standardtherapien dahin gehend zu modifizieren, dass die Behandlung für den Patienten besser zu tolerieren ist und dass neben einer Lebenszeitverlängerung eine Verbesserung der Lebensqualität erreicht werden kann. In dieser Arbeit konnte klar gezeigt werden, dass durch eine Chemotherapie eine erhebliche Lebenszeitverlängerung (81 versus 46 Wochen) erreicht werden kann. Der Einfluss der Chemotherapie gilt damit neben dem Alter des Patienten als prognostischer Faktor für das Überleben.

Auf der Ebene der Resektion gilt es, die intraoperative Tumordarstellung weiter zu verbessern, um eine noch bessere Radikalität bei möglichst optimaler Schonung des vitalen, tumorfreien Gewebes zu gewähren. Dafür sprechen die Ergebnisse aus den neueren groß angelegten Studien zu diesem Thema, die einen eindeutigen Benefit für den Patienten bei möglichst radikaler Resektion beschreiben. Ein Schritt in diese Richtung ist die Anwendung von 5-ALA. Auch hat es sich gezeigt, dass es sinnvoll ist, postoperativ den Resttumor möglichst genau zu bestimmen, um so einen Tumorprogress bestimmen und darüber hinaus zukünftige Studien auf exakt eruierten Daten aufbauen zu können. Denn auch in der vorliegenden Arbeit konnte der Trend eines positiven Einflusses der Radikalität der Resektion auf das Überleben gezeigt werden (65 versus 46 versus 43 Wochen). Aufgrund der geringen Patientenzahl konnte jedoch das Ausmaß der Resektion nicht als prognostischer Faktor definiert werden.

Ganz entscheidend für die Zukunft muss es aber sein, noch mehr über die Biologie des GBM zu erfahren. Denn um wirklich durchgreifende Verbesserungen in der Behandlung zu erzielen bedarf es neuer Strategien, die der Entstehung und dem Progress dieses hochmalignen Tumors mehr gerecht werden.