Ergebnisse

Explorative und deskriptive Datenanalyse

In der Datenbank GBM-Studienpatienten befinden sich 101 Patienten, die wegen eines Glioblastoma multiforme in der Zeit von April 1997 bis Oktober 2000 in der Neurochirurgie des UKRV behandelt wurden. 79 davon unterzogen sich einer Operation, 22 einer Biopsie. 55 Patienten erfüllen die Einschlusskriterien.

Im Folgenden werden die Gründe für das Ausscheiden der insgesamt 46 von den 101 Patienten aufgeschlüsselt:

22 Patienten unterzogen sich einer Biopsie ohne anschließende Operation. Es fand keine Tumorresektion statt.

Bei 21 Patienten fehlte das Früh-MRT

Ein Patient war zum Operationszeitpunkt erst zwei Jahre alt.

Bei einem Patienten wurde wegen individueller Bedenken von einer Operation abgesehen.

Bei einem Patienten wurde zwar eine Resektion durchgeführt. Wegen der Lage des Tumors konnte jedoch kaum Tumormasse entfernt werden, so dass diese Operation eher als Biopsie anzusehen war.

Bei elf Studienteilnehmern wird mit einem zensierten Endpunkt gerechnet. Zwei davon sind aus Berlin weggezogen und somit nicht mehr zu erfassen. Vier Patienten lebten zum Zeitpunkt des Studienendes. Bei fünf Patienten wird mit den Daten gerechnet, die sich aus den Arztbriefen beziehungsweise Hausarzttelefonaten eruieren ließen, weil das Landeseinwohneramt zu diesen keine klare Auskunft erteilen konnte.

Bei den verbliebenen 55 Patienten handelt es sich um 36 (65,5 %) männliche und 19 (34,5%) weibliche Individuen. Das Alter der Personen bei der Operation erstreckt sich von 30 bis 74 Jahre. Im Mittel erkrankten die Patienten mit 56 Jahren. Das Intervall bei den weiblichen Patienten geht von 38 bis 74 Jahren und zeigt ein Mittel von 60 Jahren. Bei den Männern reicht es von 30 bis 74 und im Mittel 54 Jahre (s. Abb.9). Dabei weisen die Patienten, die eine Chemotherapie erhalten haben ein Durchschnittsalter von 55 Jahren und die ohne eine Alter von 60 Jahren auf.

Abb. 10 Survivial bezogen auf patientenanzahl

Die mittlere Überlebenszeit vom Zeitpunkt der Operation bis zum definierten Endpunkt betrug bei der gesamten Population 59 Wochen. Hierbei weisen die männlichen Patienten mit 62 überlebten Wochen ein günstigeres Ergebnis auf als die Frauen mit 53 Wochen. Die Spanne zwischen den einzelnen Werten ist erheblich. So starb eine Patientin bereits nach 3 Wochen (der erste Patient nach 11 Wochen) und der Patient der am längsten überlebte erreichte 169 Wochen (die Patientin mit dem längsten Überleben immerhin 145 Wochen) (s. Abb. 10).

Elf Patienten wurden wegen eines radiologisch nachgewiesenen und/ oder klinisch auffälligen Rezidivtumors einer Rezidivoperation unterzogen. Postoperativ überlebten diese Personen dann im Mittel 85 Wochen, wobei sich die Spanne von 41 bis 132 Wochen erstreckt. Im Geschlechtervergleich zeigt sich, dass lediglich zwei Frauen einer Rezidivoperation unterzogen wurden, die dann im Mittel 81 Wochen überlebten. Im Gegensatz dazu ergab sich bei den neun Männern ein Durchschnitt von 85 Wochen. Beachtet man die Therapie mit einem Chemotherapeutikum findet man einen deutlichen Unterschied in der mittleren Überlebenszeit. So leben die Probanten mit Chemotherapie im Mittel nach der ersten Operation noch 81 Wochen (CCNU: 92; Temodal: 70), wohingegen Patienten ohne diese Therapie lediglich 46 Wochen überlebten (s.Abb. 11). Die Überlebenszeiten unterscheiden sich signifikant (p < 0,05).

Abb. 11 Minimales, maximales und mittleres Überleben aufgespaltet neach Chemotherapeutika

Bei neunzehn Operierten konnte im Früh-MRT kein Kontrastmittel aufnehmendes Gewebe nachgewiesen werden (m: 13; w: 6). 22 Personen zeigten einen Resttumor mit einer Größe zwischen 0,01 cm3 und 2,00 cm3 (m: 11; w: 11) und bei 14 wurde ein Volumen über 2,00 cm3 gemessen (m: 12; w: 2). Der Patient mit der größten postoperativen Tumormasse hatte ein Volumen von 7,05 cm3. Der Durchschnitt lag bei 1,42 cm3 (m: 1,64 cm3; w: 0,99 cm3) (s. Abb. 12).

Abb. 12 Kontrastmittel auf nehmendes Gewebe im Früh-MRT aufgeschlüsselt nach Geschlecht

Analyse des Survivals

Nach der rein explorativen Datenanalyse sollen die erhobenen Daten nun anhand der von Kaplan-Meier erarbeiteten Formel zur Überlebensanalyse untersucht werden:

Rn(t) = I(t < T1) + ∑ n i=1 I(Ti <= t < Ti+1) ∏ij=1 (1 - δj/ (n – j + 1)).

Dazu erfolgt eine Einteilung der Patienten in verschiedene Gruppen, die dann miteinander verglichen werden.

Chemotherapie versus keine Chemotherapie

Zuerst soll der Effekt von Chemotherapeutika auf die postoperative Überlebenszeit ermittelt werden. Hierbei wird nicht zwischen den zwei verwendeten Medikamenten Temodal und CCNU unterschieden. Es wird lediglich geschaut, ob der Einsatz einer Chemotherapie einen Einfluss zu haben scheint.

Bei einer Gruppenstärke von 20 (davon 7 zensiert) Patienten mit und 35 (davon 3 zensiert) Patienten ohne Chemotherapie ergibt sich das in Abbildung 13 ersichtliche Diagramm. Die beiden Gruppen unterscheiden sich in ihrem mittleren Überleben von 85 Wochen (Median 78 Wochen, Standardfehler 24 Wochen) bei den Patienten mit und 44 Wochen (Median 41, Standardfehler 4 Wochen) bei denen ohne Chemotherapie signifikant (p < 0.05).

Abb. 13 Überlebensanalyse bei Patienten mit bzw. ohne Chemotherapie

Temodal versus CCNU

Der nächste Schritt vergleicht die beiden Chemotherapeutika Temodal und CCNU miteinander.

Hier zeigt sich wieder bei einer Patientenstärke von 10 (4 zensiert) Individuen bei Temodal und 10 (3 zensiert) bei CCNU das Diagramm in Abbildung 14. Die mit Temodal behandelte Gruppe hat einen Mittelwert von 71 Wochen (Median 46, Standardfehler 28 Wochen) und die mit CCNU einen von 91 Wochen (Median 86, Standardfehler 33 Wochen). Beide Gruppen unterscheiden sich nicht signifikant (p = 0,064).

Abb. 14 Überlebensanalyse Temodal versus CCNU

Einfluss der Resektion

Nun soll noch die zweite der in dieser Arbeit berücksichtigten Therapiesäulen untersucht werden – die Resektion des Tumors. Hierbei ist das postoperativ gemessene Volumen an Kontrastmittel aufnehmendem Gewebe von Interesse. Verglichen werden drei Gruppen. In einem weiteren Schritt wird lediglich unterschieden zwischen Resttumor und keinem Resttumor.

Die Ergebnisse nach den einzelnen Gruppen aufgetrennt stellt Abbildung 15 dar. Die Patientengruppe ohne Resttumor umfasst 19 (5 zensiert), die mit einem Tumorgewebe bis 2 cm3 22 (3 zensiert) und die mit mehr als 2 cm3 14 (2 zensiert) Personen. 71, 53 und 52 Wochen (Median 65, 46 und 44 Wochen, Standardfehler 16, 6, 2 Wochen) sind die Mittelwerte der jeweiligen Gruppe in oben genannter Reihenfolge. Signifikanzen zwischen den Gruppen bestehen nicht.

Abb. 15 Aufgliederung in die Größe des Resttumorgewebes

Bei der Unterteilung in keinen (71 Wochen) und in Resttumor größer null cm3 (53 Wochen) unterscheiden sich die mittleren Überlebenszeiten nur gering und nicht signifikant (s. Abb. 16).

Abb. 16 Überleben in Wochen aufgeteilt in keinen versus nachweisbaren Resttumor im Früh-MRT

Resektion in Kombination mit/ ohne Chemotherapie

An dieser Stelle soll nun die Verknüpfung zwischen Resektion und Chemotherapie in bezug auf das Überleben untersucht werden. Dazu wird zu jeder Resektionsgruppe der Einfluss der Chemotherapie untersucht.

In der ersten Gruppe mit keinem postoperativen Kontrastmittelenhancement befinden sich 8 (3 zensiert) Patienten mit einer Chemotherapie, sowie 11 (2 zensiert) ohne Chemotherapie (s. Abb. 17).

Abb. 17 Überlebensanalyse in Abhängigkeit von der Radikalität der Resektion

Hier liegen die Mittelwerte bei 88 (Mediane 78, Standardfehler 12 Wochen) für Patienten mit und bei 56 (Median 49, Standardfehler 7 Wochen) für die ohne Chemotherapie, unterscheiden sich aber nicht signifikant voneinander.

Ein ähnliches Diagramm findet sich, wenn man sich die Gruppe der Patienten mit einer Kontrastmittelaufnahme bis 2 cm3 anschaut. Die Gruppe, die sich einer Chemo unterzogen hat umfasst hier 7 (3 zensiert), diejenige ohne 15 (keiner zensiert) Patienten. Die Mediane liegen bei 39 bzw. 77 Wochen. Auch hier ist eine Signifikanz bei einem p = 0,20 nicht zu erkennen (s. Abb. 18).

Fehlt noch die Gruppe der Patienten mit einem Resttumor größer zwei Kubikzentimeter, bei denen bei fünfen eine Chemotherapie erfolgte, bei neunen nicht. Hier unterscheiden sich die Mediane mit 37 zu 71 Wochen signifikant (p < 0.05) (s. Abb. 19).

Abb. 18 Überlebensanalyse Chemo vs. keine Chemo bei einem Resttumor bis 2 cm3

Abb. 19 Überlebensanalyse Chemo vs. keine Chemo bei einem Resttumor über 2 cm3

Unterteilt man nun in lediglich zwei Gruppen, d.h. die Gruppe ohne und die mit Resttumor, und untersucht man diese unter Berücksichtigung einer Chemotherapie erhält man folgende Werte:

Kein Resttumor, keine Chemo: 11 Patienten, mittleres Überleben 49 Wochen (Standardfehler: 9)
Kein Resttumor, Chemo: 8 Patienten, mittleres Überleben 81 Wochen (Standardfehler: 10)
Mit Resttumor, keine Chemo: 24 Patienten, mittleres Überleben 39 Wochen (Standardfehler: 5)
Mit Resttumor, Chemo: 12 Patienten, mittleres Überleben 75 Wochen (Standardfehler: 10)

Eine Signifikanz im Survival findet sich lediglich in der Gruppe mit Resttumor (p < 0,05) (s. Abb. 20, 21).

Abb. 20 Survival bei Patienten ohne Resttumor bei Chemo versus keine Chemo

Abb. 21 Survival bei Patienten mit Resttumor bei Chemo versus keine Chemo

Resektion bezogen auf das jeweilige Chemotherapeutikum

Die oben vorgenommene Gruppierung ließe sich jetzt noch einen Schritt weiter führen. Indem man die einzelnen Chemotherapeutika in Kombination mit dem Resektionserfolg betrachtet. An dieser Stelle muss jedoch darauf verzichtet werden, weil einerseits die Patientenzahl zu gering ist, auf der anderen Seite die oben ermittelten Signifikanzen es nicht erwarten lassen, dass sich hier neue Erkenntnisse finden könnten.

Time to progression

Die time to progression ist definiert als die Zeitspanne, nach der eine Tumorprogression zu erkennen ist. Dabei gilt entsprechend den MacDonald-Kriterien jede neue Kontrastmittelaufnahme beziehungsweise eine Zunahme um 25% als ein Tumorprogress. Als schwierig erweist sich hierbei, dass die Zeitabstände zwischen zwei Untersuchungen normalerweise drei Monate betragen oder gar darüber. Bei 34 Patienten liegen Daten vor, so dass eine Zeitspanne festgelegt werden konnte.

Im Mittel liegt die Zeit bei sieben Monaten, bis eine Progression erkannt werden kann. Die Spanne erstreckt sich dabei von 2 bis 20 Monate.

Die time to progression wird nun in ähnlicher weise wie oben in Relation gesetzt zu der Chemotherapie und der Radikalität der Resektion. Angefangen mit der Chemo befinden sich in der Gruppe mit einer Chemo 15 (5 zensiert) Patienten, in der ohne 19 (3 zensiert). Die Mediane für beide Gruppen liegen bei 5 Monaten. Eine Signifikanz ist nicht vorhanden.

Unterteilt man wieder anhand der Resttumorgrößen in drei Gruppen, so finden sich 14 (5 zensiert) Patienten ohne, 11 (1 zensiert) mit einem Volumen bis 2 cm3 und 9 (2 zensiert) mit mehr als 2 cm3. Diese drei Teilmengen an Patienten ergeben nach einer Analyse nach Kaplan-Meier das in Abbildung 22 dargestellte Diagramm. Die Mediane liegen bei 10, 5 und 4 Monaten und eine Signifikanz besteht auch hier nicht.

Abb. 22 Time to progression in bezug auf das Resektionsergebnis

Coxregression

Mit dieser Form der Multivarianzanalyse soll versucht werden aus mehreren Faktoren diejenigen herauszufinden, die nach dieser Studie einen Einfluss auf die Lebensverlängerung haben. Die Methode „Rückwärts schrittweise (Bedingt LR)“ eliminiert dabei bei jedem Rechenschritt die Parameter, die nicht signifikant sind. Als erstes wird mit den Werten Chemotherapie, Alter und Tumorgröße gearbeitet (s.Tab. 4-6).

Variablen in der Gleichung

B

SE

Wald

df

Signifikanz

Exp(B)

Schritt 1

CHEMO

,294

,105

7,822

1

,005

1,342

AGE

,045

,017

6,860

1

,009

1,046

TM_0

-,627

,404

2,409

1

,121

,534

TM_0_2

-,214

,377

,321

1

,571

,808

TM_2

,

0(a)

,

Schritt 3

CHEMO

,290

,105

7,703

1

,006

1,337

AGE

,044

,017

6,729

1

,009

1,045

TM_0

-,489

,329

2,212

1

,137

,613

Schritt 4

CHEMO

,296

,103

8,227

1

,004

1,345

AGE

,044

,018

6,257

1

,012

1,045

a Freiheitsgrad wegen konstanter oder linear abhängiger Kovariaten reduziert

Tab. 4 Coxregression

Tab. 5 Coxregression

Modell bei entferntem Term

Term entfernt

Verlust-Chi-Quadrat

df

Signifikanz

Schritt 2

TM_0

2,369

1

,124

TM_0_2

,317

1

,574

Schritt 3

TM_0

2,328

1

,127

Tab. 6 Coxregression

Dabei zeigt sich, dass lediglich eine Chemotherapie sowie ein jüngeres Alter bei Krankheitsbeginn einen Einfluss zu haben scheinen. Die Größe der Resttumormasse scheint hiernach keine direkte Beziehung zum Survival zu haben. Auf den Karnofsky-Index und die Tumorlokalisation wurde bei dieser Analyse nicht näher eingegangen.