1 Einleitung

1.1  Bedeutung der Sepsis

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Sepsis und septischer Schock, im Volksmund als „Blutvergiftung“ bezeichnet, sind die Haupttodesursachen auf nicht kardiologischen Intensivstationen. In den USA versterben nach Angaben des Centers of Disease Control jährlich ca. 215 000 Menschen an den Folgen einer Sepsis, vergleichbar der Sterblichkeit bei akutem Herzinfarkt (Pressemitteilung zur Gründungsveranstaltung der Deutschen Sepsis Gesellschaft, 2001).

In den USA wird die Prävalenz der Sepsis auf 600 000 pro Jahr geschätzt. Die Letalität der schweren Sepsis und des septischen Schocks liegt unverändert hoch bei 40-70%. In Europa sterben jährlich mehr als 150 000 Patienten an einer schweren Sepsis, was knapp 10% der gesamten Todesfälle entspricht (Angus et al, 2001).

In Deutschland gibt es zur Zeit keine vergleichbaren epidemiologischen Daten. Eine grobe Schätzung lässt auf eine Häufigkeit von 125 000 bis 300 000 neuer Fälle pro Jahr schließen. Das Fehlen valider epidemiologischer Daten zu Inzidenz, Prävalenz, Letalität und Verlauf steht im Kontrast zu der großen gesundheitsökonomischen Bedeutung dieses Krankheitsbildes. Die direkten Behandlungskosten der Sepsis werden in Deutschland auf 1,1 bis 2,45 Milliarden Euro geschätzt. Damit ist die Sepsis kein Spezialthema, sondern von hoher gesundheitspolitischer und auch ökonomischer Relevanz (Walmrath et al, 2001).

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Die Inzidenz der Sepsis hat sich in den letzten 20 Jahren in den USA verfünffacht. Die Ursachen hierfür sind vielfältig. Zum einen hat es viele Innovationen invasiver therapeutischer Maßnahmen, die grundsätzlich Keimeintrittspforten darstellen, gegeben. Zum anderen hat die Überlebensrate von Patienten mit chronischen Erkrankungen, die eine Prädisposition für ein septisches Geschehen bedeuten, zugenommen. Hierzu gehören insbesondere Diabetiker, Patienten mit Malignomen und Hämoblastosen sowie Patienten mit chronischen Leber-, Nieren- und Lungenerkrankungen. Zunehmende Bedeutung innerhalb dieser Gruppe voninfektgefährdeten Personen erlangen auch HIV-infizierte Patienten. Weiterhin haben immunsuppressive Therapieformen bei Patienten mit Neoplasien, chronisch inflammatorischen Erkrankungen oder nach Transplantationen weitere Verbreitung gefunden. Zusammengefasst ist also die Zahl der primär oder sekundär immungeschwächten Personen in erheblichem Maß angewachsen (Walmrath et al, 2001).

Der Forscher Paul Ehrlich prägte 1905 den Begriff „Horror Autotoxicus" für den Zustand der Sepsis. Nach der klassischen Definition von Schottmüller (1914) liegt eine „Sepsis" dann vor, „wenn sich innerhalb des Körpers ein Herd gebildet hat, von dem aus konstant oder periodisch pathogene Keime in den Blutkreislauf gelangen, derart, dass durch diese Invasion subjektiv und objektiv Krankheitserscheinungen ausgelöst werden".

Diese Definition hat prinzipiell noch Gültigkeit, kann aber durch den Erkenntnisstand der modernen Medizin erweitert werden.

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Eine erweiterte, aktuellere Begriffsbestimmung lautet beispielsweise: „Sepsis ist ein Syndrom, das ein pathophysiologisches Geschehen beschreibt, welches durch kontinuierliche oder kurzfristig intermittiernde Einschwemmung von Mikroorganismen oder deren Produkten in die Blutbahn verursacht und unterhalten wird, mit der Folge klinischer Erscheinungen im Sinne einer infektiösen Allgemeinerkrankung. Vermittelt durch Mediatorsysteme und generalisierte inflammatorische Prozesse ist das Syndrom gekennzeichnet durch einen hyperdynamen und hypermetabolen Zustand bei gleichzeitiger inadäquater Gewebeperfusion und Störung des Zellmetabolismus. Unter Manifestation variabler klinischer Symptome führt das Syndrom Sepsis zu sekundären Organschäden und kann in ein irreversibles Multiorganversagen einmünden" (Matthias et al, 1990).

Diese Definition stützt sich auf die fünf Grundpfeiler des schweren septischen Krankheitsprozesses: die septische Infektionsquelle als Ausgangspunkt, die Invasion von Mikroorganismen, die Freisetzung ihrer Bestandteile oder Toxine, die Ausschüttung von Mediatoren, Zellfunktionsstörungen und morphologischer Destruktion von Zellmembranen und Zellstrukturen als Organschädigung, schließlich die Multiorganinsuffizienz, als deren klinischer Ausdruck (Matthias et al, 1990).Die Sepsis stellt auch heute noch – trotz, aber auch auf Grund medizinischen Fortschritts – eine gefürchtete, lebensbedrohliche Komplikation dar.

Große, zum Teil multizentrische, Outcomestudien der letzten Jahre (Bernard et al, 2001; Rivers et al, 2001; Acute Respiratory Distress Syndrome Network, 2001) mit sehr unterschiedlichen Therapiestrategien ermöglichen dem Intensivmediziner heute teilweise ein evidenzbasiertes Management des Patienten mit Sepsis.

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Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit einem bereits in mehreren Studien (Bollaert et al, 1998; Briegel et al, 1999; Annane et al, 2002) untersuchten Therapieansatz, der Behandlung mit Hydrokortison.

1.2 Definition von SIRS, Sepsis, schwerer Sepsis, septischem Schock und multiplem Organversagen

Um das Krankheitsbild der Sepsis besser erforschen zu können, wurden schon lange einheitliche Definitionen für die Begriffe Infektion, Sepsis, schwere Sepsis und septischer Schock gefordert. Daraus resultierende, vergleichbare Patientengruppen würden neue Therapieansätze objektiv vergleichbar machen (Dotterhof et al, 1992). Diesen Bemühungen Rechnung getragen hat die 1991 in Northbrook (USA) veranstaltete „Consensus Conference“ des American College of Chest Physicans/ Society of Critical Care Medicine (Bone et al, 1992). Dabei wurden die Begriffe SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome), Sepsis, schwere Sepsis, septischer Schock und MODS (Multiple Organ Dysfunction Syndrome) wie folgt definiert:

SIRS

Das SIRS ist eine allgemeine, entzündliche Abwehrreaktion auf unterschiedliche Noxen, die durch mindestens zwei der unten genannten Kriterien gekennzeichnet ist, ohne dass eine Infektion vorliegen muss:

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Tab. 1: SIRS-Kriterien

Körpertemperatur

> 38°C oder < 36°C

Atemfrequenz

> 20/min oder PaCO2 < 32 mmHg

Herzfrequenz

> 90/min

Leukozyten

>12 GpT/l oder < 4 GpT/l oder > 10% unreife Neutrophile

Sepsis

Eine Sepsis liegt vor, wenn die SIRS-Kriterien auf Grund einer vermuteten oder bewiesenen Infektion erfüllt werden. Der international erarbeitete Konsensus definiert Sepsis somit ohne Vorliegen einer Organdysfunktion.

Schwere Sepsis

Die schwere Sepsis ist gekennzeichnet durch Organdysfunktion, Hypoperfusion oder die septisch induzierte Hypotension. Hypoperfusionszeichen werden definiert als Laktat-erhöhung, Azidose, Oligurie oder eine akute Veränderung der Bewusstseinslage. Die septische Hypotension wird definiert als systolischer Blutdruck < 90 mmHg oder ein Abfall von > 40 mmHg vom Ausgangswert bei Ausschluss anderer Ursachen.

Septischer Schock

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Der septische Schock wird definiert als septische Hypotension, die trotz adäquater Flüssigkeitstherapie persistiert und mit Hypoperfusionszeichen oder Organdysfunktion einhergeht. Patienten, die infolge einer Therapie mit inotropen oder vasokonstriktiven Substanzen nicht mehr hypotensiv sind, aber dennoch Zeichen der Hypoperfusion oder Organdysfunktion aufweisen, werden weiterhin diesem Stadium hinzugerechnet. Ein refraktärer septischer Schock liegt vor, wenn der Patient mehr als eine Stunde hypoton ist, wobei die Hypotonie nicht durch eine geeignete Therapie zu beheben ist.

MODS

Reicht eine Organfunktion nicht aus, um die Homöostase aufrecht zu erhalten, wird von Organdysfunktion gesprochen, die absolut oder relativ sein kann und als ein sich mit der Zeit verändernder, dynamischer Prozess betrachtet werden muss, der in Organversagen übergehen kann. Beim primären MODS handelt es sich um die Folge einer direkten Gewebeschädigung, z.B. Lungenkontusion, Nierenversagen durch Rhabdomyolyse oder Koagulopathie nach Massivtransfusion. Das sekundäre MODS entwickelt sich als eine Folge der Wirtsantwort – des Patienten – auf SIRS oder Sepsis und stellt deren schwere Krankheitsfolge dar. Zu den Organdysfunktionen gehören typischerweise zentralnervöse Störungen, die sich als Verwirrtheit, Agitation, oder Lethargie bis hin zum Koma äußern können. Daneben können Critical-Illness-Polyneuropathie und Myopathie, Gerinnungsstörungen mit Thrombozytenabfall und disseminierte intravasaler Gerinnung, septische Kardiomyopathie, Permeabilitätsödem der Lunge, Nierenversagen sowie ischämische Hepatopathie auftreten.

1.3 Pathogenese und Pathophysiologie des septischen Schocks

In den letzten Jahren haben pulmonale Infektionen als Ursache der Sepsis deutlich zugenommen (Richards et al, 1999), während bis dahin die abdominell verursachte Sepsis am häufigsten auftrat. In diesem Zusammenhang ist auch die Zunahme der durch gram-positive Organismen, insbesondere Staphylococcus aureus, verursachten Sepsis zu sehen. Gelingt der Keimnachweis, sind Infektionen mit gram-negativen Erregern mit 55% der Fälle allerdings immer noch die häufigste Ursache (Friedman et al, 1998). 40-60% der Patienten haben eine Bakteriämie, in 10-30% der Fälle können auslösende Keime nicht isoliert werden, wahrscheinlich wegen vorangeganger Antibiotikaexposition, diskontinuierlicher Erregerinvasion und präanalytischen Verfahrensfehlern (Engelmann et al, 2000). Der Krankheitsverlauf der Sepsis wird primär durch Ausmaß und Ablauf der Reaktion des Patienten auf die auslösende Noxe und weniger von der Art, Zahl, Pathogenität oder Virulenz der Erreger bestimmt (Faist et al, 1989; van Deventer et al, 1997). Die Bedeutung der bakteriellen Zellwandbestandteile und Exotoxine besteht vornehmlich in der Stimulation der Mediatorkaskaden. Endotoxin trifft auf immunkompetente Zellen, aktiviert diese und wirkt so als Initiator der Kaskadensysteme. Es nimmt eine Sonderstellung ein, indem es den Initialschritt einleitet, selbst Mediatorfunktion hat und an den sekundären Mediatorwirkungen auf zellulärer Ebene, wie Endothelläsionen und metabolisch-toxischen Zellschädigungen, direkt beteiligt ist (Neuhof, 1989).

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Abb. 1: Sepsiskaskade, modifiziert nach Schuster 2000, plättchenaktivierender Faktor (PAF), Stickoxid (NO), Thromboxan (TX), Prostaglandine (PG), Lipopolysaccharide (LPS), Lipopolysaccharid-bindendes Protein (LBP-LPS), löslicher Endotoxinrezeptor (sCD14)

Im Mittelpunkt der Vorstellungen über die Pathogenese der Sepsis stehen die vier humoralen Kaskadensysteme: Gerinnung, Fibrinolyse, Komplement-System und Kallikrein-Kinin-System. Verschiedene ortständige und mobile Zellen (Monozyten, Makrophagen, Granulozyten, Endothelzellen, Mastzellen, Thromboyzten, Fibroblasten etc.) sowie deren Produkte (Interleukin-1 (IL-1), Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α), Prostaglandine, Leukotriene, Proteasen, reaktive Sauerstoffprodukte) führen im Zusammenspiel zu einer hocheffektiven Entzündungsreaktion (Carrico et al, 1986; Neuhof, 1989).

TNF-α ist eines der wichtigsten Zytokine, das den septischen Schock und Sepsis-bedingte Organschäden mediiert. Es gibt Hinweise, dass hohe zirkulierende TNF-α Spiegel mit einer erhöhten Mortalität korrelieren und Injektionen von rekombinanten TNF-α bei gesunden Probanden zu pathophysiologischen Veränderungen, ähnlich denen der Bakteriämie und der Sepsis, führen.

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Die Wirkung des TNF-α ist mannigfaltig. Es beinhaltet die Verursachung des hyperdynamen, zirkulatorischen Kreislaufschocks, die Hemmung der β-Rezeptoren Reagibilität kardialer Myozyten, die Expression von IL-1, IL-2, IL-6 und plättchen-aktivierendem Faktor (PAF) sowie die Induktion der hepatischen Bildung von Akutphase-Proteinen (Mira et al, 1999).

Die Kaskaden-Proteasen induzieren Plasma-Kallikrein, Thrombin, Plasmin und die Bildung weiterer entzündungsmediierender Peptide und Proteine wie Bradykinin, Fibrinomere, Fibrinogen- und Fibronektinspaltprodukte, Proteinase-Inhibitor-Komplex C3a und C5a. Diese Substanzen haben sich als potente Stimulatoren der primär in die Entzündung involvierten Zellen (PMN-Granulozyten, Monozyten/Makrophagen und Endothelzellen) erwiesen. Derart aktivierte Zellen setzen dann eine Reihe von Zytokinen (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 etc.) frei, die ihrerseits durch autokrine/parakrine Mechanismen eine weitere Zellstimulierung hervorrufen. Hierbei werden proteolytische Reaktionen initiiert, die die Abspaltung von zellgebundenen Adhäsionsmolekülen in die Zirkulation verursachen, wie dies für das L-Selektin aus den PMN-Granulozyten oder das interzelluläre Adhäsionsmolekül 1 (ICAM-1) aus den Monozyten/Makrophagen und Endothelzellen der Fall ist. Neben der Freisetzung der Adhäsionsmoleküle aus den verschiedenen Entzündungszellen erfolgt auch die Sekretion von Oxidantien, Arachidonsäuremolekülen und insbesondere von lysosomalen Proteinasen.

Als eine für die Aufrechterhaltung eines Entzündungsprozesses besonders wichtige Proteinase aus den PMN-Granulozyten hat sich die Serinprotease Elastase erwiesen. Aus den Monozyten/Makrophagen wird vor allem das Kathepsin B, eine Thiolproteinase, sezerniert, die in der Zirkulation keine potenten Inhibitoren besitzt. Verstärkt durch die Wirkung von Oxidantien kommt es insbesondere in unmittelbarer Umgebung der am Endothel adhärierenden, aktivierten Phagozyten zum proteolytischen Abbau von vitalen Proteinen sowie zur Erhöhung der endothelialen Permeabilität. Diese Prozesse können letztendlich zum Organversagen führen.

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Antithrombin III (AT III), der wichtigste Inhibitor aus dem Gerinnungssystem, wird bereits durch geringe Mengen von PMN-Elastase proteolytisch inaktiviert. Dasselbe gilt für das Protein C und weitere Inhibitoren der Blutkaskadensysteme wie α-2-Plasmininhibitor, C1-Inaktivator und α-2-Makroglobulin.

Diese regulativen Faktoren werden allerdings nicht nur durch proteolytische Degradation, sondern auch durch die Hemmung ihrer Zielsysteme sowie durch oxidative Inaktivierung vermindert, was schließlich eine überschießende Aktivität der extrazellulär destruktiv wirksamen Proteinasen und damit die Auslösung von Organschädigungen nach sich zieht. So ist insbesondere bei schwer septischen bzw. polytraumatisierten Patienten, die im späteren Krankheitsverlauf ein letales Multiorganversagen erleiden, bereits bei Sepsisdiagnosestellung bzw. in der initialen posttraumatischen Phase die AT III Plasmakonzentration bis auf unter 50% der Norm erniedrigt (Jochum, 1999).

Aus experimentellen und klinischen Untersuchungen geht hervor, dass sich septische Patienten nicht generell in einer überstimulierten proinflammatorischen Phase befinden, sondern ein biphasisches immunlogisches Muster während des initialen und des späteren Krankheitsverlauf aufweisen können.

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In der frühen Phase des septischen Schocks kommt es zu einer Überaktivierung des nichtspezifischen Immunsystems. Anschließend kommt es zu einer antiinflammatorischen Gegenreaktion (CARS, Compensatory Anti-inflammatory Response Syndrome). Bei Überschießen dieser Gegenregulation kann es zur Immunsupression kommen. Sowohl SIRS und CARS können sich im Sepsisverlauf abwechseln, was als MARS (Mixed Antagonistic Response Syndrome) bezeichnet wird (Weigand et al, 2003).

Abb. 2: Weigand 2003, Interleukinrezeptorantagonist (IL-1 RA), “macrophage migration inhibitory factor” (MIF) „high mobility group-1“(HMG-1)

1.4 Hämodynamische Veränderungen im septischen Schock

Der septische Schock gilt als Beispiel eines vasodilatatorischen Verteilungsschocks mit einer starken Abnahme des systemisch-vaskulären Widerstands (SVR) sowie einer Maldistribution des Blutflusses, die sich bei nahezu allen betroffenen Patienten entwickelt.Das Hauptcharakteristikum im Bereich der Makrozirkulation ist die, durch vasoaktive Mediatoren resultierende Vasodilatation mit Herabsetzung des peripheren Gefäßwiderstands. Die gleichzeitig beobachtete Zunahme der Herzfrequenz und des Herzzeitvolumens können als Reaktion hierauf im Sinne eines Kompensationsversuchs verstanden werden (Parillo, 1991).

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Die Abnahme des vaskulären Tonus wirkt sich auf das venöse und das arterielle System aus. Die systemische Hypotension ist Folge des verminderten arteriellen Tonus. Das venöse System wird in zweierlei Hinsicht beeinflusst: Einerseits führt die aktive Dilatation kleiner Venen und Venolen und der Plasmaabfluss ins Interstitium zur Steigerung der Venenkapazität andererseits kommt es gleichzeitig zur Abnahme des Blutvolumens. Daraus folgen eine Abnahme des venösen Rückstroms und konsekutiv der Herzauswurfleistung (Schuster, 2000). Auf der Ebene der Mikrozirkulation kommt es durch die Einwirkung proinflammatorischer Mediatoren (TNF-α, IL-1 β, IL-6, IL-8 und IFN-α) zu Bezirken mit Vasodilatation und Vasokonstriktion. Die Autoregulation der lokalen Durchblutung, welche vom Kapillarendothel durch ein eng reguliertes Wechselspiel von Thromboxan A2, Prostazyklin2 und Stickoxid gewährleistet wird, ist dadurch aufgehoben. Diese Änderungen limitieren den versorgenden Blutfluss während des septischen Schocks (Lam et al, 1994).

Die Änderung der zellulären Rheologie beeinträchtigt die Passage von Erythrozyten und Neutrophilen und führt zur vaskulären Obstruktion (Astiz et al, 1995).

Die Aktivierung des Komplement- und Bradykininsytems bewirkt innerhalb der Endothelzelle eine Kontraktion des Zytoskeletts. Durch die sich öffnenden „Spalten“ kann Plasma in das Interstitium austreten. Endothelschäden und Endothelkontaktion führen somit zum Kapillarleck (Williams et al, 1992).

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Die Funktion des Myokards ist bei den meisten Patienten im septischen Schock eingeschränkt. Dabei sind der rechte und der linke Ventrikel involviert. Es wurde eine verminderte myokardiale Dehnbarkeit mit nachfolgender Dilatation beobachtet (Cunnion et al, 1986).

Bei der kardialen Dysfunktion spielen Substanzen wie Stickoxid, TNF-α und IL-1 als kardiale „depressant-factors“ eine wichtige Rolle (Kumar et al,1996).

Der septische Schock zeigt sich anfangs als hyperdynamer Zustand, mit erhöhtem Herzzeitvolumen und erniedrigtem systemischen Gefäßwiderstand, verknüpft mit warmer Haut und Extremitäten. In 20% der Fälle führt schon in der Frühphase die ausgeprägte Minderung der myokardialen Kontraktilität zum Kreislaufversagen. Im späteren Stadium kann sich eine hypodyname Phase anschließen, die durch ein herabgesetztes Herzzeitvolumen und möglicherweise einen leicht erhöhten systemischen Widerstand gekennzeichnet ist.

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Infolge der modernen Intensivtherapie mit adäquatem Volumenausgleich und Katecholamintherapie ist die hyperdyname Schockphase oft bis unmittelbar präfinal zu beobachten (Members of the American College of the Chest Physicans/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference Comittee, 1992). Andererseits sind die

klassischen Zeichen einer hyperdynamen Kreislaufsituation nur bei ausgeglichenem Volumenstatus des Organismus zu beobachten (Bone, 1996). Deshalb ist die globale Einteilung der Sepsis in eine frühe hyperdyname Schockphase und eine späte hypodyname Phase klinisch nicht immer erfassbar (Pilz et al, 1990).

1.5 Therapieansätze in der Behandlung des septischen Schocks

Kausale Therapien

Antibiotika

Die antimikrobielle Therapie ist für die Ausheilung der Sepsis zwar ungenügend, aber unverzichtbarer Bestandteil der Therapie (Wheeler et al, 2001). Mit einer frühzeitig eingesetzten und adäquaten Antibiotika-Therapie konnte eine Reduktion der Mortalität und der Komplikationsrate bei septischen Patienten gezeigt werden (Fluckiger et al, 2000). Bei der Sepsis muss die Antibiotika-Therapie empirisch, d.h. bevor der Erreger bekannt ist („educated guess“), verabreicht werden. Die rationale Wahl setzt die Kenntnis des wahrscheinlichsten Infektionsherdes und der häufigsten Keime voraus. Nach Erhalt der mikrobiologischen Resultate sollte die Antibiotika-Therapie prompt dem Erreger und dessen Empfindlichkeit gezielt angepasst werden (Zimmerli, 2003).

Chirurgische Herdsanierung

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Ein sanierbarer Infektionsherd (z.B. Sinusitis, Abszess, septische Arthritis, Pleuraempyem, Katheterinfektion, nekrotisierende Fasziitis, Pyonephrose) muss unverzüglich chirurgisch saniert werden, um eine Keimreduktion zu erzielen und eine weitere Streuung zu verhindern. In 20-30% der Sepsisfälle ist die Eintrittspforte der Infektion (Primärherd) klinisch oder radiologisch nicht fassbar. In weiteren 20-30% der Patienten sind mikrobiologische Befunde trotz eindeutiger klinischer Zeichen einer

Infektion negativ oder nicht schlüssig (Fisher, 1996).

Supportive Therapien

Volumentherapie

Die erste therapeutische Maßnahme in der Bekämpfung des septischen Schocks ist die ausreichende Volumensubstitution (Task Force, 1999). Damit kann bei etwa 50% der Patienten die sepsisbedingte arterielle Hypotension erfolgreich behandelt werden. Eine adäquate Volumentherapie orientiert sich an klinischen Parametern wie Herzfrequenz, mittlerem arteriellen Blutdruck (MAP) und Urinausscheidung. Empfohlen ist die Anhebung der rechts- und linksventrikulären Füllungsdrucke auf Werte zwischen 12-16 mmHg, um die Herzauswurfleistung zu maximieren. Gelingt die Stabilisierung des arteriellen Mitteldrucks mit der alleinigen Volumensubstitution nicht, werden Katecholamine eingesetzt, um durch Anhebung des arteriellen Mitteldrucks eine adäquate nutritive Organperfusion im septischen Schock aufrechtzuerhalten (Meier-Hellmann, 2000).

Katecholamine

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Auf Grund seiner vorwiegend α-adrenergen Eigenschaften stellt Noradrenalin das Katecholamin der Wahl zur Behandlung der Vasoplegie im septischen Schock dar. Die Therapie mit Vasopressoren strebt einen MAP > 70 mmHg an. In der Therapie der eingeschränkten kardialen Pumpfunktion gilt Dobutamin als Katecholamin der Wahl (Meier-Hellmann, 2000).

Early goal-directed therapy (EGDT)

In einer Studie von Rivers et al 2001 wurde ein Therapieregime erprobt, das in der Frühphase die kardiale Vor- und Nachlast sowie die Myokardkontraktilität optimiert. Bei dieser Intervention („early goal-directed therapy“) steht die ausreichende systemische Sauerstoffversorgungim Vordergrund. Als effektiver und einfacher Zielparameter erwies sich dabei die kontinuierlich gemessene zentralvenöse Sauerstoffsättigung (ScvO2) in der Vena cava superior. Die Kontrollgruppe wurde mittels Standardtherapie so behandelt, dass ein ZVD zwischen 8-12 mmHg, ein arterieller Mitteldruck > 65 mmHg und eine Urinausscheidung > 0,5 ml/kg/h hergestellt werden konnte. In der EGDT-Gruppe wurde als wesentlicher Unterschied zur Standardtherapiegruppe eine ScvO2 von mindestens 70% angestrebt. Gelang es durch Volumentherapie und Einsatz von Katecholaminen (meist Dobutamin) nicht, eine ScvO2 von mindestens 70% zu erreichen, wurde der Hämatokrit mittels Bluttransfusion auf 30% angehoben. Die 28-Tage-Letalität in der Standardtherapiegruppe betrug 46,5%, in der EGDT-Gruppe hingegen 30,5% (p < 0,009). Der Unterschied zwischen beiden Gruppen war auch nach 60 Tagen noch statistisch signifikant.

Beatmungstherapie

Bei 25%-42% der Patienten mit schwerer Sepsis tritt ein „Acute Respiratory Distress Syndrome“ (ARDS) als Folgezustand eines infektionsortfernen Organversagens auf. In einer im Jahr 2000 durchgeführten Multicenterstudie des nordamerikanischen ARDS-Networks konnte durch eine Beatmung mit niedrigen Atemzugvolumina (6 ml/kg/KG), im Vergleich zu einer Kontrollgruppe mit höheren Atemzugvolumina (12 ml/kg/KG), die Sterblichkeit von Patienten mit ARDS von 39,8% auf 31,0% (p = 0,007) gesenkt werden.

Intensivierte Insulintherapie

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In einer Studie mit vorwiegend kardiochirurgischen Patienten konnte durch eine intensivierte Insulintherapie (Glukosekonzentration im Serum 4,4-6,1 mmol/l) eine Normoglykämie erzielt werden und damit die Sterblichkeit im Vergleich zu einem Kontrollkollektiv, bei dem eine Glukosekonzentration bis zu 11,9 mmol/l toleriert wurde, von 8,0% auf 4,6% (p < 0,04) gesenkt werden (Van den Berghe et al, 2001).

Bei Patienten mit einer Liegedauer von mehr als fünf Tagen war dieser Unterschied noch deutlicher (10,6% versus 20,2%, p = 0,005). Normoglykämische Patienten benötigten weniger häufig ein Nierenersatzverfahren (4,8% versus 8,2%, p = 0,007), wiesen eine geringere Rate von Bakteriämien (4,2% versus 7,8%, p = 0,003) und seltener eine Critical-Illness-Polyneuropathie (28,7% versus 51,9%, p < 0,001) auf. Auch die Dauer einer maschinellen Beatmung war bei normoglykämischen Patienten, die länger als fünf Tage auf der Intensivstation verblieben, geringer (10 Tage versus 12 Tage, p = 0,006). Für Patienten mit septischem Schock ist der Vorteil einer intensivierten Insulintherapie bislang nicht bewiesen; bei der aktuellen Datenlage gilt sie aber als sinnvolle Maßnahme zur Prävention weiterer Komplikationen im septischen Schock. Studienergebnisse zu diesem Thema liegen noch nicht vor.

Adjunktive Therapien

Aktiviertes Protein C

Bei septischen Patienten wurden niedrige Werte des aktivierten Protein C gemessen und mit einer erhöhten Mortalität assoziiert (Yan et al, 2001). Drotrecogin α (aktiviert), ein rekombinant hergestelltes aktiviertes Protein C, wurde in einer multizentrischen Studie (PROWESS) bei 1690 Patienten mit einer schweren Sepsis oder septischem Schock getestet (Bernard et al, 2001). Das Medikament wurde bei erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der ersten Organdysfunktion, in einer Dosierung von 24 µg/kg/KG/h über 96 Stunden gegeben. Dies führte zu einer signifikanten Senkung der 28-Tage Letalitat (27,4% versus30,8%, p = 0,005). Die Letalitätsreduktion war mit 13% (31% versus 44%) am deutlichsten bei Patienten mit einem Alter > 50 Jahre, einem APACHE II Score > 25 Punkten, einem Mehrorganversagen und Schock zum Zeitpunkt der Behandlung mit Drotrecogin α. In der Subgruppe von Patienten mit initial mindestens zwei akuten Organdysfunktionen betrug die Sterblichkeit in der Drotrecogin α Gruppe 26,5% versus 33,9% in der Placebogruppe. Bei einem APACHE II Score < 25 Punkten war der Überlebensvorteil nicht signifikant. Das Risiko einer Blutung war jedoch bei behandelten Patienten höher als in der Placebogruppe: 3,5% versus 2,0% (p = 0,06). Besonders eine Thrombozytopenie < 30x109/l war mit schweren und intrazerebralen Blutungen assoziiert.

Antithrombin III

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Positive Trends einer Antithrombin (AT) III Substitution in Phase-II Studien mit geringer Patientenzahl konnten in der multizentrischen KyperSept-Studie (n = 2314) nicht bestätigt werden (28-Tage Letalität: 38,9% versus 38,7%, p = 0,9). In einem Subkollektiv von Patienten, die keine begleitende Heparintherapie erhielten, zeigte sich allerdings bezüglich der 90-Tage Mortalität eine signifikante Reduktion (p < 0,05) zugunsten der mit AT III behandelten Patienten (Warren et al, 2001).

Immunmodulatoren

In den letzten zehn Jahren wurden immunmodulatorische Zusatzbehandlungen experimentell und zum Teil auch klinisch untersucht. Die meisten Studien haben kontroverse oder negative Resultate gezeigt, in dem Sinne, dass die Mortalität der Sepsis kaum beeinflusst wurde (Vincent et al, 2002). Die mangelnde Wirkung der Immunmodulatoren kann mit unwirksamer Substanz, inadäquater Dosis, falscher Applikationszeit, heterogener Patientenpopulation oder der Notwendigkeit einer Kombinationstherapie erklärt werden. Aufgrund der vorliegenden Daten ist eine Therapie gegen Endotoxine oder Mediatoren (z.B. TNF-α, IL-1, PAF) oder eine Immunstimulation bei der Behandlung der Sepsis zur Zeit nicht indiziert (Vincent et al, 2002).

Tab. 2: Interventionen, die eine signifikante Reduktion der Mortalität bei schwerer Sepsis und septischem Schock gezeigt haben, ALI = Acute Lung Injury

Intervention

Mortaliät mit/ohne I n tervention

p-Wert

Referenz

Drotrecogin α

24,7% vs. 30,8%

0,005

Bernard et al 2001

Frühe, zielgerichtete hämodynamische Unterstützung

30,5% vs. 46,5%

0,009

Rivers et al, 2001

Niedrige Atemzugvolumina (bei ALI oder ARDS)

31,0% vs. 39,8%

0,007

Acute Respiratory Distress

Syndrome Network, 2001

1.6 Kortikoide und Sepsis

1.6.1  Biosynthese und Pharmakokinetik der Glukokortikoide

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1943 wurden 23 Kortikosteroide, darunter die Mineralkortikoide und die zwei wichtigsten Glukokortikoide, Kortikosteron und Hydrokortison, isoliert. 1950 wurde diese Leistung von Kendall, Hench und Reichstein mit dem Nobelpreis für Medizin honoriert (Angelucci, 2000).

Die Biosynthese der Glukokortikoide nimmt, wie bei allen Steroiden, vom Cholesterin ihren Ausgang. Die physiologisch wichtigsten Glukokortikoide sind Kortisol, Kortikosteron und Kortison. Das unwirksame Kortison wird im Körper schnell in das wirksame Kortisol reduziert. Beim Menschen beträgt die Sekretionsrate von Kortisol 12-30 mg/Tag (= 30-80 μmol), von Kortikosteron 1-4 mg/Tag (= 3-12 μmol); bei Gesunden schwanken die Kortisolwerte im Blut zwischen 5-25 μmol/100ml (138-690 nmol/l). Die Kortisolsekretion erfolgt pulsatil in einem zirkadianen Rhythmus: Zwischen drei und zehn Uhr steigt die Kortisolsekretion steil im Blut an und fällt im Laufe des Nachmittags allmählich wieder ab; zwischen Mitternacht und drei Uhr unterschreitet sie bei vielen Gesunden die Nachweisgrenze im Radio-Immuno-Assay (RIA).

Mehr als 90% des Kortisols sind im Blut an Proteine gebunden, davon etwa 75% an ein spezifisches Transportprotein (Transkortin oder „Cortisol-binding Globuline“ CBG), 15% sind an Albumin gebunden und 10% zirkulieren frei.

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Die Plasmahalbwertszeit von Kortisol beträgt 90 Minuten. Die Plasmahalbwertszeiten von synthetischen Glukokortikoiden sind wesentlich länger, wodurch die teilweise größere biologische Wirksamkeit erklärt werden kann. Die längere Eliminationszeit bewirkt nämlich, dass auch nach morgendlicher Applikation zu Tageszeiten erhöhter Glukokortikoidempfindlichkeit (nachmittags, abends und vor allem nachts) noch effektive Glukokortikoidmengen im Körper verbleiben. Die Inaktivierung erfolgt in der Leber. Die Kortisolmetaboliten werden zu 99% als Glukoronide über die Nieren ausgeschieden, etwa nur 0,5% erscheinen als freies Kortisol im Urin. Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ist nicht erforderlich, da Kortisolmetabolite zu einem hohen Prozentsatz hepatisch eliminiert werden können.

Regulation:

Die Synthese und Sekretion von Glukokortikoiden wird durch ACTH (adrenokortikotropes Hormon) stimuliert. Die ACTH-Sekretion unterliegt der Regulation durch das hypothalamische Freisetzungshormon CRH („Corticotropin-releasing Hormone). Die CRH-Sekretion wird von übergeordneten Zentren durch Neurotransmitter reguliert. Zwischen den einzelnen Zentren (Hypophysenvorderlappen, Hypothalamus und übergeordneten Zentren) und den zirkulierenden Glukokortikoiden besteht ein negativer Rückkopplungsmechanismus, die Glukokortikoide inhibieren alle übergeordneten Zentren. Die negative Rückkopplung der Glukokortikoide hat zwei Phasen. Die schnelle Phase erfolgt beim Anfluten der Glukokortikoide. Eine verzögerte Phase wird nach Hemmung der Synthese durch ACTH beobachtet (Forth, 2001).

1.6.2 Kortikoide und ihre mögliche Wirkung auf das Schockgeschehen

Bei vermehrter Sekretion in Belastungssituationen sowie bei therapeutischer Anwendung in höherer Dosierung werden u.a. folgende Kortisoleffekte beschrieben:

↓20

Aus verschiedenen klinischen Beobachtungen geht hervor, dass Hydrokortison die Ansprechbarkeit auf α-adrenerg wirksame Katecholamine im septischen Schock erhöht. In einer Studie, die an Probanden mit Endotoxinämie durchgeführt wurde, konnte weder die Hemmung der Stickoxid-Synthase, noch der Cyclo-oxygenase, die pathologisch verschobene Dosis-Wirkungskurve für Noradrenalin normalisieren. Erst die orale Applikation von 200 mg Hydrokortison vor Endotoxingabe verhinderte die Verschiebung

der Dosis-Wirkungskurve für Noradrenalin; die Ansprechbarkeit auf Katecholamine blieb komplett erhalten (Bhagat et al,1996).

↓21

Auch die einmalige Gabe von 50 mg Hydrokortison, bei Patienten mit septischem Schock, führte zu einem signifikanten Anstieg des Blutdrucks unter der Behandlung mit Katecholaminen (Bellissant et al, 2000).

Daraus lässt sich schlussfolgern, dass bei einer Endotoxinämie Hydrokortison die Wirkung der Katecholamine direkt an den peripheren Vasomotoren erhält (Besse et al,1966; Yard,1972). Hydrokortison besetzt den Mineralkortkoid-Rezeptor vom Typ I sowie den Glukokortikoid-Rezeptor vom Typ II und möglicherweise einen weiteren Rezeptor vom Typ IV, über die diese Effekte ausgeübt werden. Dabei spielt die Steigerung des Natriumeinstroms, der sowohl über Typ-I-Rezeptoren als auch über Typ-II-Rezeptoren ausgelöst werden kann, die Hauptrolle (Clore et al, 1992). Aber auch ein beschleunigter Natriumausstrom scheint die Ansprechbarkeit der Gefäßmuskelzelle auf Katecholamine zu steigern. Letzterer wird über Typ-I-Rezeptoren vermittelt (Moura et al, 1984).

Diese Befunde werden auch durch Untersuchungen aus der Hochdruckforschung bestätigt, die darauf hindeuten, dass die gesteigerte Ansprechbarkeit der peripheren Gefäße auf Katecholamine zum Kortisol-induzierten Hochdruck beitragen (Walker et al,1996).

↓22

Auch die durch Stickoxid vermittelte vaskuläre Hyporeaktivität auf Katecholamine bei Sepsis kann durch Glukokortikoide positiv beeinflusst werden (Keh et al, 2003). Glukokortikoide interferieren mit weiteren vasodilatatorisch wirkenden Mediatoren, wie z.B. der Phospholipase A2. Dabei wird die Arachidonsäure als Präkursor vasodilatorisch wirkender Eikosanoide vermindert (Lin et al, 1992).

Daneben besitzt Hydrokortison auch bedeutende antiinflammatorische Effekte, die im septischen Schock eine wichtige Rolle spielen. Die wichtigsten Mediatoren der inflammatorischen Reaktion, besonders die Lymphozyten, Monozyten, Makrophagen, Eosinophilen, Neutrophilen, Mastzellen und Basophilen werden beeinflusst. Auch die inflammatorische Zytokinantwort wird in vielfacher Weise moduliert. In mehreren Studien wurden verminderte Plasmaspiegel des proinflammatorischen Zytokins, IL-6, unter Hydrokortisontherapie festgestellt (Briegel et al, 2001; Keh et al, 2003; Kilger et al, 2003). Untersuchungen zeigten, dass unter physiologischen Hydrokortison-Dosen die Infektabwehr intakt bleibt. Es lässt sich also ein anhaltender antiinflammatorischer Effekt ohne Immunsuppression im Sinne einer Immunmodulation erzielen (Briegel et al,1994).

1.6.3 Nebennierenrindenfunktion im septischen Schock

In mehreren Studien mit schwer erkrankten Patienten wurden erhöhte Kortisolwerte gefunden (Reincke et al,1993; Bouachour et al, 1995; Braams et al, 1998; Moran et al, 1994; Soni et al, 1995). Dies spiegelt eine adäquate Stressreaktion der Nebenniere wider, da die Wirkungen der Kortikosteroide lebensnotwenig sind, um die schwere Sepsis zu überleben (Spijkstra, 2000).

↓23

1977 wurde erstmals von einem subnormalen Kortisolanstieg auf den ACTH-Test (Kortisolspiegel 60 min nach der Injektion von 0,25 mg eines synthetischen ACTH-Analogons) bei Patienten im septischem Schock berichtet (Sibbald et. al, 1977).

Briegel et al (1996) konnten beobachten, dass die Stimulierbarkeit der Nebennierenrinde, gemessen am kurzen ACTH-Test, im septischen Schock signifikant vermindert ist und sich nach vollständiger Genesung wieder normalisiert. Dies sind Hinweise, dass zwar keine absolute Insuffizienz vorliegt, die Nebenniere jedoch nicht adäquat auf den erhöhten Kortisolbedarf in Stressperioden reagiert. Dieser Zustand wird als relative Nebennierenrindeninsuffizienz bezeichnet.

Eine absolute Nebenniereninsuffizienz ist fatal, dafür aber sehr selten (Schein et al,1990). Der kurze ACTH-Test (Wood et al, 1965) wurde zwar ursprünglich eingeführt, um eine primäre Nebennierenrindeninsuffizienz zu diagnostizieren, in letzter Zeit wird er allerdings auch bei der Diagnostik im septischen Schock eingesetzt.

↓24

Es besteht jedoch noch immer kein Konsens über die optimale Diagnostik einer möglichen Nebenniereninsuffizienz im septischen Schock (Rothwell et al, 1991; Moran et al, 1994).

1.6.4 Basale und stimulierte Kortisolspiegel im septischen Schock

Aktuell besteht nur eingeschränkt Konsens darüber, dass ein Kortisolanstieg > 250 nmol/l nach ACTH-Test eine adäquate Nebennierenantwort darstellt. Allerdings ist bei bereits maximaler Stimulation ein Anstieg von weniger als 250 nmol/l nicht als unbedingter Nachweis einer Nebennierenrindeninsuffizienz anzusehen. Da erhöhte Kortisolwerte bei Patienten mit septischem Schock eine angemessene Reaktion sind, fällt es schwer festzulegen, welche Werte subnormal sind.

Verschiedene Autoren berichten, dass eine verminderte Reaktion auf den ACTH-Test mit einem schlechten Ausgang beim septischen Schock assoziiert ist (Rothwell et al, 1991; Sibbald et al, 1977; Soni et al, 1995; Annane et al, 2000). Unterschiedlichste Ergebnisse zur Korrelation zwischen Kortisolwerten und Überlebensprognosen bei Patienten mit schwerer Sepsis wurden publiziert.

↓25

Die Ergebnisse werden kontrovers diskutiert und führen zu keiner einheitlichen Erkenntnis:

Stark erhöhte Kortisolwerte wurden bei Nicht-Überlebenden gefunden, was als Schweregrad der Erkrankung gedeutet wird (Jurney et al, 1987; Schein et al, 1990; Span et al, 1992; Braams et al, 1998; Annane et al, 2000). Die erhöhten Werte sind wahrscheinlich mit einer peripher verminderten Kortisolextraktion, einer reduzierten hepatischen Clearance, einer abgeschwächten Bindung an Transkortin und einer Sepsis-induzierten Halbwertszeitverlängerung zu erklären (Soni et al, 1995).

Andere Autoren berichten jedoch von erniedrigten Kortisolwerten in der Gruppe der Nicht-Überlebenden (Sibbald et al, 1977; Finlay et al, 1982; McKee et al, 1983).

↓26

Im Folgenden werden die unterschiedlichen Kriterien verschiedener Autoren für eine inadäquate Nebennierenrindenfunktion dargestellt:

Eine relativ große Studie, an die die vorliegende Arbeit inhaltlich anknüpft, wurde von Annane et al 2000 durchgeführt. Sie beschäftigte sich mit der Frage nach möglichen Zusammenhängen zwischen Nebennierenrindenfunktion und Mortalität. Dabei wurde in einem Patientenkollektiv von 189 Patienten mit septischen Schock bei 54% eine relative Nebenniereninsuffizienz festgestellt, definiert als ACTH-Antwort < 9 μg/dl (Umrechnung von μg/dl in nmol/l = μg/dl x 27,5).

↓27

Patienten mit einem Kortisolbasalwert < 34 μg/dl und einer ACTH-Antwort > 9 μg/dl hatten die niedrigste Mortalitätsrate (26%), während Patienten mit Kortisolbasalwerten > 34 μg/dl und einer ACTH-Antwort < 9 μg/dl die höchste 28-Tage Mortalität (82%) aufwiesen. Eine Erklärung dessen könnte sein, dass hohe Kortisolwerte ein maximal stimuliertes System widerspiegeln, das keine Reserven für zusätzliche Sekretion besitzt.

1.6.5 Verminderte Wirkung der Kortikoide in der Sepsis

Durch die relative Nebenniereninsuffizienz kommt es nicht nur zu einer inadäquaten Kortisolantwort während der Sepsis, sondern es wird auch eine periphere Glukokortikoidresistenz beobachtet. Zu den möglichen Ursachen für die reduzierte Wirkung der Glukokortikoide gehört die „down-regulation“ zellulärer Glukokortikoid-rezeptoren, mit Abnahme der Anzahl und der Affinität (Molijn et al, 1995), und eine Rezeptordysfunktion des Mineralkortikoidrezeptors Typ I und des Glukokortikoid-rezeptors Typ II (Briegel, 2001). Als Ursache wird eine hohe, lokale Konzentration proinflammatorischer Zytokine, die über die Bildung von Transkriptionsfaktoren wie dem „activator-protein 1“ und dem „nuclear-factor-κ-beta“ zu einer Komplexbildung mit aktivierten Glukokortikoidrezeptorelementen führt, angenommen (Barnes et al, 1995). Dadurch kann die antiinflammatorische Wirkung endogener Glukokortikoide, wie des Kortisols, nicht mehr oder nur unzureichend vermittelt werden (Barnes et al, 1995).

Weitere Faktoren für eine verminderte, periphere Wirkung der Glukokortikoide sind: Ein relativer Mangel an Kortisol durch verminderte Zirkulation des CBG (cortisol-binding globuline) und eine erhöhte Konzentration an inaktivem Kortisol durch eine verminderte Aktivität der 11-β Hydroxysteroid-Dehydrogenase, ausgelöst durch IL-2, IL-4 und IL-13. Diese Effekte führen zur verminderten Aktivität, obwohl die Serumkortisolwerte annähernd normal sind (Marik et al, 2002). Dazu kommt, dass eine adäquate Stress-Antwort der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) in prolongierten Phasen des septischen Schocks nicht mehr erfolgreich ist (Briegel, 2001). TNF-α hemmt dosisabhängig die Sekretion von CRH und ACTH (Gaillard et al, 1990). Dies erklärt das verlorengegangene pulsatile Sekretionsverhalten des Kortisols im septischen Schock (Voerman et al, 1992).

↓28

Interaktionen zwischen Immunsystem und HPA-Achse

Abb. 3: modifiziert nach Schuster, 2000

1.6.6 Bisherige Therapieansätze mit Kortikoiden

1.6.6.1  „High-dose“ Therapie

Eine der ersten randomisierten, prospektiven, doppel-blinden, placebokontrollierten Studien über den Einsatz von Steroiden bei schwerer Sepsis und septischem Schock wurde 1963 von Bennett et al durchgeführt. Dabei wurden initial 100 mg Hydrokortison oral versus Placebo verabreicht. Bezüglich der Mortalität oder Infektionskomplikationen konnten keine signifikanten Unterschiede in beiden Gruppen festgestellt werden.

↓29

1976 führte Schumer eine große prospektive, doppelt-blinde, randomisierte Studie bei Patienten mit Sepsis durch. In dieser Studie bekamen 172 Patienten mit Sepsis, definiert durch positive Blutkulturen und fortschreitende Hypotension, zweimalig, mit vierstündigem Abstand, hochdosierte Steroidinjektionen (Methylprednisolon 30 mg/kg oder Dexamethason 3 mg/kg) oder Placebo. Das erste Resultat zeigte eine signifikante Reduktion der 28-Tage Mortalität (11,6% und 9,3% versus 38,4%) in der mit Steroiden behandelten Gruppe. Eine begleitende retrospektive Studie zeigte gleiche Resultate. Dessen ungeachtet wurde diese Studie vielfach aus methodischen Gründen kritisiert. Die Hochdosissteroidtherapie wurde auf Grund der positiven Ergebnisse in den späten siebziger und achtziger Jahren Standardtherapie der Sepsis. In den folgenden Jahren konnten mehrere prospektive, randomisierte Studien (Sprung et al,1984; Bone et al,1987; Luce et al,1988) keinen Nachweis über den Nutzen der Steroide erbringen. Sprung et al (1984) schlossen 59 Patienten mit septischem Schock in eine placebokontrollierte Studie ein. Sie wurden einem Behandlungsschema, ähnlich dem Schumers, randomisiert zugeteilt, wobei sie entweder eine Bolusinjektion 30 mg/kg Methylprednisolon oder 6 mg/kg Dexamethason oder Placebo erhielten. Die Gabe wurde nach vier Stunden wiederholt. Daneben erhielten sie Breitbandantibiotika und wurden intensivmedizinisch betreut. Obwohl einige Patienten in den Steroidgruppen eine schnellere Schockumkehr hatten, gab es in der 28-Tage Mortalität keinen signifikanten Unterschied (69% Steroidgruppe versus 77% Placebogruppe). In einer anderen, größeren multizentrischen Studie (Bone et al, 1987) wurden 382 Patienten mit schwerer Sepsis einem ähnlichen Behandlungsregime unterzogen. Es wurden vier Dosen Methylprednisolon (30 mg/kg) im Abstand von sechs Stunden oder Placebo appliziert. Auch in dieser Studie gab es in der Interventionsgruppe kein signifikant besseres Ergebnis in der Schockumkehr sowie der 28-Tage Mortalität. Es folgten noch zwei weitere große Studien mit hoch-dosierten Steroiden bei Patienten mit septischem Schock (Veterans Administration Systemic Sepsis Cooperative Study Group,1987; Luce et al,1988). Auch diese konnten bezüglich der Mortalität keine prognostisch günstigen Vorteile aufzeigen. In den neunziger Jahren ergaben Meta-Analysen, dass Steroide in der Therapie des septischen Schocks sogar schädlich sein können (Cronin et al, 1995; Lefering et al, 1995). Besonderes Interesse galt der Verschlechterung der renalen und hepatischen Funktion (Slotman et al,1993) und dem erhöhten Risiko von nosokomialen Infektionen unter der Therapie mit Steroiden. In einer Meta-Analyse (Cronin et al,1995) wurde ein relatives Mortalitätsrisiko von 1.13 für eine Steroidbehandlung festgestellt. Die Autoren fanden keine Untergruppe, die von einer Behandlung mit Steroiden profitieren konnte:

Tab. 3: Meta-Analyse neun klinischer Sepsisstudien (Cronin et al, 1995), DB = Doppelblind, M= Methylprednislon, D = Dexamethason, H = Hydrokortison, B = Betamethason

Referenz

n

Studienart

Med

Dosis

Dauer

Risk ratio

95% CI

Endpunkte

Cooperative

Study Group,

1987

194

Offen

H

300 mg, dann

50 mg/d

6 d

1,72

1,23-2,41

Mortalität,

Komplikationen

Klastersky et al, 1971

85

DB

B

1 mg/kg

3 d

0,97

0,65-1,45

Mortalität(20d), Komplikationen

Schumer et al, 1976

172

DB

M

30 mg/kg

1 oder 2 Dosen

0,30

0,13-0,72

Mortalität (28d), Komplikationen

Thompson et al, 1976

60

DB

M

30 mg/kg

Max. 6 Dosen/24 h

1,01

0,77-1,31

Mortalität, Komplikationen

Lucas und Ledgerwood, 1984

48

Offen

D

2 mg/kg

2 d

1,09

0,36-3,27

Mortalität (14d)

Komplikationen

Sprung et al,

1984

59

Offen

M/D

30 mg/kg

6 mg/kg

1 oder 2 Dosen

1,11

0,74-1,67

Mortalität,

Komplikationen

Bone et al,

1987

381

DB

M

30 mg/kg

1 d

1,35

0,98-1,84

Mortalität (14d), Komplikationen

Veteran A d ministration,

1987

223

DB

M

30 mg/kg

9 d

0,95

0,57-1,58

Mortalität (14d), Komplikationen

Luce et al,

1988

75

DB

M

30 mg/kg

4x/6h

1 d

1,07

0,72-1,60

Mortalität, ARDS- Komplikationen

Trotz enttäuschender Ergebnisse wurde die Forschung zu Steroiden in der Behandlung des septischen Schocks fortgesetzt und brachte, trotz anfänglicher Skepsis, Ende der neunziger Jahre neue Erkenntnisse in die alte Debatte.

1.6.6.2 „Low-dose“ Therapie

↓30

Anstoß zu einem neuen Behandlungskonzept in der Steroidtherapie beim septischen Schock gab eine Beobachtung von Dorin et al (1988), der über zwei Patienten berichtete, die infolge einer akuten Nebennierenrindeninsuffizienz (Kortisol < 55 nmol/l) einen hyperdynamen Kreislaufschock entwickelt hatten und durch Substitution von Hydrokortison (100 mg alle 8 Stunden) erfolgreich behandelt werden konnten.

Die Erkenntnisse, dass die schwere Sepsis und der septische Schock mit einer absoluten oder relativen Nebenniereninsuffizienz (Rothwell et al, 1991) sowie einer Glukokortikoidrezeptor-Resistenz (Molijn et al,1995; Soni et al, 1995) einhergehen können, erneuerten das Interesse am Einsatz von Steroiden beim septischen Schock. Doch schon bei der Betrachtung der unterschiedlichen Terminologie in den Studien zu diesem Thema, wie z.B. „supraphysiological-dose“ (Bollaert et al, 1998), „stress-dose“ (Briegel et al, 1999), „low-dose“ (Annane et al, 2002) wird klar, dass die Dosen unterschiedlich eingeschätzt werden und wenig Konsens über Ursachen und Mechanismen der Nebenniereninsuffizienz im septischen Schock und der Substitution mit Hydrokortison besteht.

Ende des ausgehenden 20. Jahrhunderts wurden drei prospektive, doppel-blinde, randomisierte Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit von Hydrokortison im septischen Schock zu untersuchen (Bollaert et al,1998; Briegel et al,1999; Annane et al, 2002). In diesen wurde, im Gegensatz zu den „hoch-dosierten Steroidstudien“, nicht die Mortalität als Endpunkt untersucht, sondern der Einfluss auf Schockdauer, Hämodynamik und Multiorganversagen. Die Patienten wurden nach den Kriterien von Bone eingeschlossen.

↓31

Auf die zuletzt erwähnten Arbeiten wird im folgenden näher eingegangen, da die vorliegende Arbeit inhaltlich daran anknüpft.

In der prospektiv, randomisierten, doppel-blinden, placebokontrollierten Studie von Bollaert et al (1998), mit 41 Patienten, wurden 100 mg Hydrokortison als Bolus in Abständen von acht Stunden über mindestens fünf Tage oder länger appliziert. Die Behandlung wurde 2-6 Tage nach Beginn des septischen Schocks begonnen. Nach Beendigung der α-adrenerg wirksamen Katecholamintherapie wurde Hydrokortison für weitere drei Tage als Boli von 50 mg und dann nochmals als Boli von 25 mg in Abständen von acht Stunden verabreicht.

In der Hydrokortisongruppe zeigte sich ein signifikanter Anstieg des mittleren arteriellen Blutdrucks und des peripheren Gefäßwiderstandes zusammen mit einer Reduktion der Vasopressoren. Die 7-Tage Schockumkehr war in der Hydrokortisongruppe signifikant höher (68% versus 21%, p = 0,007). Die 28-Tage Mortalität zeigte keinen signifikanten Unterschied, war jedoch tendenziell niedriger in der Hydrokortisongruppe (32% versus 63%, p = 0,091).

↓32

Briegel et al (1999) führten eine prospektive, randomisierte, doppel-blinde, placebokontrollierte Studie an 40 Patienten durch. Es wurde Hydrokortison in Form eines initialen Bolus von 100 mg appliziert, anschließend wurde die Behandlung mit einer kontinuierlichen Dosis von 0,18 mg/kg/h (3 μg/kg/min) fortgesetzt. Bei fehlenden Schockzeichen im Sinne einer Stabilisierung der Hämodynamik, d.h. nach Beendigung der Vasopressortherapie (mit Ausnahme von Dopamin in einer Dosis von 2-4 μg/kg/min), wurde die Prüfsubstanz für sechs Tage auf eine Erhaltungsdosis von 0,08 mg/kg/h reduziert. In der Hydrokortisongruppe war die Dauer der Vasopressortherapie signifikant kürzer als in der Placebogruppe (2 Tage versus 7 Tage, p = 0,005). Es zeigte sich ein Trend zur schnelleren Erholung vom Sepsis-induzierten Organversagen, gemessen am Sofa-Score. Eine Veränderung der 1-Jahres Überlebensrate konnte nicht festgestellt werden.

In einer großen, multizentrischen, placebokontrollierten Studie an 300 Patienten applizierten Annane et al (2002) den Patienten alle sechs Stunden 50 mg Hydrokortison und verabreichten täglich 50 μg Fludrocortison als Tablette. In dieser Studie wurde, abhängig vom Anstieg nach Kortikotropintest, eine Einteilung in „Non-Responder“ und „Responder“ vorgenommen. Bei nicht adäquatem Anstieg (< 250 nmol/l) wurde eine relative Nebennierenrindeninsuffizienz angenommen.

Es zeigte sich eine signifikante Reduktion der 28-Tage Mortalität bei den „Non-Respondern“, die Hydrokortison erhalten hatten (53% versus 63%, p = 0,02) im Vergleich zur Placebogruppe. Ebenso konnte in der Häufigkeit der Beendigung der Vasopressortherapie innerhalb von 28 Tagen ein signifikanter Unterschied zugunsten der Steroidtherapie bei den „Non-Respondern“ im Vergleich zur Placebogruppe beobachtet werden (57% versus 40%, p = 0,001). Die Studie wurde vielfach auf Grund der Einteilung in „Responder“ und „Non-Responder“ und der statistischen Methodik kritisiert (Zilstra und Mokhlesi 2003).

↓33

Zusammengefasst kann gesagt werden, dass einige Studien (Bollaert, Briegel, Annane) auf einen positiven Einfluss von Hydrokortison bei Patienten mit septischen Schock hinweisen.

1.7 Scores in der Intensivmedizin

Mit Hilfe von Scores werden in verschiedenen Bereichen der Medizin, im klinischen Alltag und in der Forschung, Patienten und Befunde kategorisiert, um damit vergleichbare Gruppen zu schaffen. Speziell auf dem Gebiet der Intensivmedizin wurden Scores mit der Absicht entwickelt, den Zustand des Patienten und den Schweregrad der Erkrankung möglichst exakt zu quantifizieren, und trotz eines sonst schlecht vergleichbaren klinischen Bildes, eine objektive prognostische Aussage zu ermöglichen (Pilz et al, 1989).

In der vorliegenden Studie wurde der APACHE II Score („Acute-physiology-and-chronic-health evaluation score“) und der SOFA-Score („Sepsis-Related-Organ Failure Assessment“) angewendet. Der APACHE II Score wurde 1985 eingeführt und zur Klassifizierung der Krankheitsschwere kritisch kranker Patienten für den Aufnahmetag im Krankenhaus validiert (Knaus et al, 1985).

↓34

Der neuere SOFA-Score wurde zur Charakterisierung von Organdysfunktion und Organversagen bei Intensivpatienten 1994 von der European Society of Intensive Care Medicine in einem Konsensustreffen erarbeitet (Vincent et al, 1996) und war zunächst für septische Patienten konzipiert. Da dieser Score jedoch auch auf andere

Intensivpatienten anzuwenden ist, erfolgte die Umbenennung in „Sequential Organ Failure Assessment“.

SOFA-Score

Tab. 4: SOFA-Score, *Katecholamingabe für mindestens eine Stunde, Dosierung in µg/kg/min, Adr = Adrenalin, Noradr = Noradrenalin

Punkte

0

1

2

3

4

Atmung

PaO2/Fi02

> 400

< 400

< 300

< 200

< 100

Gerinnung

Thrombozyten

(x103/mm3)

> 150

< 150

< 100

< 50

< 20

Leber

Bilirubin(mg/dl)

< 1,2

1,2-1,9

2,0-5,9

6,0-11,9

< 12

Kreislauf

Hypotension

(mmHg)

keine Hypotension

MAP < 70

Dopamin < 5*

oder

Dobutamin

Dopamin > 5*

o.Adr < 0,1

Noradr < 0,1

Dopamin > 15*

o. Adr > 0,1

Noradr > 0,1

Zentrales

Nervensystem

Glasgow Coma

Scale

15

14-13

12-10

9-6

<6

Niere

Kreatinin(mg/dl)

oder

Urin(ml/d)

< 1,2

1,2-1,9

2,0-3,4

3,5-4,9

oder

< 500

< 5,0

oder

< 200

APACHE II Score

↓35

Der maximal erreichbare Punktzahl beträgt 71. Die Patienten erhalten zusätzlich Punkte für chronische Vorerkrankungen (hepatisch, kardiovaskulär, respiratorisch, renal und immunologisch) und die Kategorien „ohne OP“, „Notfall-OP“ und „Wahleingriff“.

Tab. 5: APACHE II Score

Punkte

4

3

2

1

0

1

2

3

4

Temperatur

(°C)

> 41

39-40.9

 

38.5-38.9

36-38.4

34-35.9

32-33.9

30-31.9

< 29.9

Mittlerer

arterieller Druck (mmHg)

> 160

130-159

110-129

 

70-109

 

50-69

 

< 49

Herzfrequenz/

min

> 180

140-179

110-139

 

70-109

 

55-69

40-54

< 39

Atemfrequenz/ min

> 50

35-49

 

25-34

12-24

10-11

6-9

 

< 5

OxygenierungaDO2oder PaO2 (mmHg), bei FiO2 > 0.5 aDO2, bei FiO2 <0.5 PaO2

> 500

350-499

200-349

 

< 200
PaO2>70


PaO2
61-70

 


PaO2
55-60


PaO2
<55

Arterieller pH

> 7.7

7.6-7.69

 

7.5-7.59

7.33-7.49

 

7.25-7.32

7.15-7.24

< 7.15

Serumnatrium (mmol/l)

> 180

160-179

155-159

150-154

130-149

 

120-129

111-119

< 110

Serumkalium (mmol/l)

> 7

6-6.9

 

5.5-5.9

3.5-5.4

3-3.4

2.5-2.9

 

< 2.5

Serumkreatinin (mg/dl) doppelte Punktzahl für akutes Nierenversagen

> 3.5

2-3.4

1.5-1.9

 

0.6-1.4

 

< 0.6

  

Hämatokrit (%)

> 60

 

50-59.9

46-49.9

30-45.9

 

20-29.9

 

< 20

Leukozyten (102/mm3)

> 40

 

20-39.9

15-19.9

3-14.9

 

1-2.9

 

< 1

Serum HCO 3 (venös-mmol/l)
wenn keine Blutgasanalyse vorhanden

> 52

41-51.9

 

32-40.9

22-31.9

 

18-21.9

15-17.9

< 15

Alter

< 44

45-54

55-64

65-74

> 75

Punkte

0

2

3

5

6


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HTML-Version erstellt am:
25.08.2006