Patienten und Methoden

Studiendesign und Patientenkollektiv

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Die vorliegende Untersuchung wurde als prospektive, randomisierte, doppel-blinde, placebokontrollierte Studie durchgeführt.

Das untersuchte Kollektiv umfasste 41 Patienten, die zwischen Februar 1998 und Juni 2001 auf den internistischen Intensivstationen der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Nephrologie und Internistische Intensivmedizin der Medizinischen Fakultät der Charité - Universitätsmedizin Berlin (Direktor: Univ. - Prof. Dr. med. U. Frei) behandelt und bei Erfüllen der Einschlusskriterien in die Studie aufgenommen wurden.

Von der Ethikkommission des Universitätsklinikums Charité, Campus Virchow-Klinikum, Medizinische Fakultät der Humboldt-Universität zu Berlin (Vorgang 54/97), wurde zuvor ein positives Votum zur Durchführung der Studie gefällt.

Einschlusskriterien

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Ausschlusskriterien

Studienprotokoll

Vor Beginn der Studie führte die Apotheke die Randomisierung durch. Es wurde eine Liste erstellt, nach der die Patienten entweder der Hydrokortison- oder der Placebogruppe zugeteilt wurden. Diese Liste war den behandelnden Ärzten nicht bekannt. Die Studienmedikation bzw. das Placebo wurde von der Apotheke zubereitet und war für die behandelnden Ärzte nicht zu unterscheiden. Die, von der Apotheke zugestellten, Perfusorspritzen enthielten entweder 500 mg Hydrokortison-Succinat in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung gelöst oder 50 ml physiologische Kochsalzlösung. Vor Behandlungsbeginn wurde bei allen Patienten ein kurzer ACTH-Test (0,25 mg Tetracosactrin) zur Einschätzung der Nebennierenrindenfunktion durchgeführt. Vorher wurde eine Plasmaprobe entnommen, um den basalen Kortisolspiegel zu bestimmen. 30 min nach dem ACTH-Test wurde eine Plasmaprobe entnommen, um den Kortisolanstieg festzustellen. Danach erhielten die Patienten entweder 50 mg Hydrokortison oder ein äquivalentes Volumen Placebo als Bolus. Anschließend wurde Hydrokortison in einer Dosierung von 0,18 mg/kg/KG/h oder eine entsprechende Menge Placebo über den Perfusor infundiert.

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Nach Beendigung der Vasopressortherapie wurde die Studienmedikation oder die entsprechende Menge Placebo auf 0,06 mg/kg/KG/h reduziert und über vier Tage ausgeschlichen. Die Perfusorspritzen wurden täglich morgens um acht Uhr gewechselt.

Funktion der Nebennierenrinde

Als „Non-Responder“ wurden Patienten bezeichnet, die nach dem ACTH-Test weder einen Kortisol Anstieg > 200 nmol/l noch einen Kortisol Basalwert > 550 nmol/l hatten. Als „Responder“ wurde ein Anstieg nach ACTH-Test > 200 nmol/l, oder ein Basalwert > 1000 nmol/l eingestuft. Diese Einteilung wurde aus einer vorausgegangenen Arbeit übernommen (Oppert et al 2000).

Score-Einteilung

In der vorliegenden Studie wurde bei der Berechnung des APACHE II und des SOFAScores innerhalb einer 24-Stunden-Periode der schlechteste Wert jedes Parameters einbezogen. Bei sedierten Patienten wurde die angepasste Glasgow Coma Scale angewendet, um den neurologischen Status zu erheben.

Standardtherapie

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Die supportive Therapie beinhaltete die Volumentherapie mit kristalloider oder kolloidaler Lösung, um einen ZVD > 10 mmHg und einen PCWP > 15 mmHg zu erreichen. Norepinephrin wurde titriert, um einen MAP > 70 mmHg und einen SVR zwischen 700–1000 dyn*sec*cm-5 zu erlangen. In Fällen, in denen Inotropika nötig wurden, kam Dobutamin zum Einsatz. Dopamin wurde nicht verwendet. Patienten mit einem akuten Nierenversagen (Diurese < 0,5 ml/kg/KG/h und/oder Erhöhung des Serumkreatinins über das 2-fache des Normbereichs) erhielten eine kontinuierliche veno-venöse Hämofiltration für die Dauer des septischen Schocks. Alle Patienten wurden mittels Midazolam und Fentanyl sediert.

Blutentnahmen

Die Blutentnahmen zur Kortisol- und Interleukinbestimmung erfolgten morgens um acht Uhr an den Tagen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 14, 21, 28.

Messung des Kortisolspiegels

Die Bestimmung der Kortisolplasmaspiegel wurde im Hormonlabor der Charité (Leiter: Prof. Gräf), Campus Virchow-Klinikum, durchgeführt. Den Patienten wurde dazu täglich um acht Uhr 5 ml Blut in einem Serumröhrchen (Fa. Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) abgenommen. Die Messungen wurden mit einem „Radio-Immuno-Assay“ (RIA) bei 37°C durchgeführt. 25 μL Patientenblut wurde einem mit spezifischen Antikörpern gegen Kortisol versehenen Trägerröhrchen zugesetzt. Anschließend wurde dem Röhrchen 1,0 ml einer Lösung mit radioaktiv markiertem Kortisol (125 I-Kortisol) zugegeben. Das im Patientenblut befindliche Kortisol konkurrierte mit dem 125 I-Kortisol um die Antikörperbindungsstellen auf der Trägersubstanz. Nach Ablauf der Inkubationszeit von 45 Minuten wurde, nach Entfernen des Überstandes, die Radioaktivität der Röhrchen mit Hilfe eines γ-Zählers für 1 Minute gemessen. Zeitgleich wurde die unspezifische Bindung des Kortisols an die Trägerröhrchen sowie die kompetitive Hemmung der Antikörperbindung des 125 I-Kortisols durch definierte Standardkonzentrationen von Kortisol (0, 27,6, 138, 276,552, 1380 nmol/L) ermittelt. Anhand der, mit Hilfe dieser Standards, ermittelten Referenzwerte der Antikörperbindung des 125 I-Kortisols konnte die Konzentration des Kortisols, in der Patientenprobe, bestimmt werden.

3.1  Statistische Tests

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Klinische und laborchemische Daten wurden in der Hydrokortison- und Placebogruppe und zwischen „Respondern“ und „Non-Respondern“ verglichen.

Überlebenszeitanalysen wurden mittels Kaplan-Meier Kurven dargestellt, signifikante Unterschiede mit dem Log-Rank Test errechnet.

Für unabhängige Stichproben wurde der nicht-parametrische Mann-Withney-U Test angewandt.

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Statistische Unterschiede in der Häufigkeitsverteilung in den verschiedenen Gruppierungen wurden mittels Chi-Quadrat Test berechnet.

Für jede Analyse wurde ein p-Wert < 0,05 als statistisch signifikant angenommen.

Für alle statistischen Analysen wurde das Software-Programm SPSS für Windows (Version 11.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA) verwendet.


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