5 Diskussion

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In der vorliegenden Studie wurde die Wirksamkeit von niedrig-dosiertem Hydrokortison in der Behandlung des septischen Schocks untersucht.

Zusammenfassend waren die wesentlichen Befunde:

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Auf den folgenden Seiten werden die Ergebnisse vor dem aktuellen Stand der Forschung diskutiert.

5.1  Der Einfluss von Hydrokortison auf Schockdauer und Mortalität

In der vorliegenden Arbeit konnte in der Hydrokortisongruppe eine signifikante Reduktion der Schockdauer (Abb. 5) beobachtet werden. Dieses Ergebnis korreliert mit anderen zu diesem Thema vorliegenden Studien (Briegel et al,1999; Bollaert et al,1998; Annanne et al, 2002).

Der Noradrenalinbedarf war in der Hydrokortisongruppe in den ersten 2 Tagen nach Einschluss in die Studie deutlich niedriger, ohne dass der Unterschied allerdings statistisch signifikant war (Abb. 6).

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Die Reduktion ist vergleichbar mit Ergebnissen einiger anderer Studien (Briegel et al,1999; Oppert et al, 2000; Keh et al, 2003) und teilweise sogar schneller als in vorherigen Studien (Briegel et al, 1991; Bollaert et al, 1998; Annane et al, 2002).

Dies liegt möglicherweise an der Tatsache, dass in der vorliegenden Studie Patienten mit frühem septischem Schock (< 24 h) eingeschlossen wurden.

Die Schockumkehr an Tag 2 (Tab. 8) war in der Hydrokortisongruppe signifikant häufiger. Die Schockumkehr an Tag 7 (Tab. 9) und 28 zeigte keine Unterschiede. Im Gegensatz dazu stellte Bollaert et al (1998) in der Hydrokortisongruppe eine signifikant höhere Schockumkehr an Tag 7 und 28 fest.

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Bei der 28-Tage Mortalität zeichnete sich in der Hydrokortisongruppe ein Trend zu einer reduzierten Mortalität ab, ohne dass der Unterschied zwischen beiden Gruppen statistisch signifikant war (Abb. 4). Die Ergebnisse von Bollaert et al (1998) weisen in die gleiche Richtung, Briegel et al (1999) konnten in der Ein-Jahres-Überlebensanalyse keine Unterschiede feststellen.

Erst Annane et al (2002) konnten in einer wesentlich größeren Studie an 300 Patienten mit septischem Schock eine signifikante Reduktion der 28-Tage Mortalität bei „NonRespondern“, die Hydrokortison erhalten hatten, nachweisen.

Die vergleichsweise kleinen Patientenzahlen der vorliegenden sowie der vorhergegangenen Studien und die Tatsache, dass Patienten mit septischem Schock, auch mit strengen Einschlusskriterien, ein heterogenes Krankengut (unterschiedliche Diagnosen, Alter, chronische Krankheiten, Co-Morbiditäten, verschiedene Infektionsfoci darstellen, können unterschiedliche Mortalitätsrisiken erklären und sind wahrscheinlich Grund für die unterschiedlichen Ergebnisse.

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Eine mögliche Erklärung für die Senkung der Schockdauer könnte der Einfluss der Hydrokortisonsubstitution auf die Wirkung der Katecholamine sein.

Grundsätzlich wird davon ausgegangen, dass sich die Wirkung der Katecholamine unter septischen und nicht-septischen Bedingungen unterscheidet (Bersten et al,1992).

Aus verschiedenen Beobachtungen geht hervor, dass Hydrokortison die Ansprechbarkeit α-adrenerg wirkender Katecholamine im septischen Schock erhöht (Bhagat et al,1996; Annane et al, 1998; Bellissant et al, 2000).

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Die Sensivität des Herzens gegenüber Noradrenalin ist im septischen Schock herabgesetzt auf Grund von β-Rezeptoren-Abnormalität, erhöhter Guanylat-Cyclase sowie erhöhten zyklischen Guanosin-Monophosphat-Spiegeln und eventuell auch wegen eines Signaldefekts am Rezeptor (Mitsuo et al, 1992).

Dazu passt die Beobachtung verschiedener Autoren, nach der die kardiale Funktion im septischen Schock eingeschränkt ist, und wenig auf die Anwendung des β-adrenergen Dobutamin reagiert (Mitsuo et al, 1992; Hayes et al, 1997; Martin et al, 1999).

Die Therapie mit Noradrenalin (NA) stellt im septischen Schock die Therapie der Wahl dar, wenn eine alleinige Volumensubstitution nicht zur Aufhebung des Schocks führt. NA wurde vor drei Jahrzehnten zur Behandlung hypotensiver Zustände eingesetzt, bevor die synthetischen Katecholamine Dopamin und Dobutamin entwickelt wurden. Da NA zu einem der stärksten α-adrenergen Agonisten, mit geringer β-mimetischer Wirkung, zählt, ist es für die Vasoplegie, die im septischen Schock vorherrscht, äußerst gut geeignet (Martin et al, 1990).

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Viele Studien zeigten, dass NA im septischen Schock erfolgreich den arteriellen Mitteldruck erhöht, ohne die Funktion der Organe zu beeinträchtigen (Meadows et al,1988; Fukuoka et al, 1989; Martin et al, 1990), bei gleichbleibender oder leicht abnehmender Herzfrequenz (Popa et al, 2002). Patienten im septischem Schock, die mit NA behandelt wurden, wiesen eine niedrigere Mortalität (62% versus 82%) auf als die, die andere Katecholamine erhielten (Martin et al, 2000). Abschließend kann gesagt werden, dass NA erfolgreich den MAP erhöht. Einstimmig wird über positive Effekte auf die periphere Perfusion und eine signifikante Verbesserung der Kreatininclearance und den Urinfluss berichtet.

Die benötigte NA Menge spiegelt indirekt die Schwere der Vasoplegie wider, aber die Wiederherstellung eines suffizienten MAP darf nicht darüber hinwegtäuschen, dass im septischen Schock Störungen auf der Ebene der Mikrozirkulation durch Mediatoren und auch durch NA selbst stattfinden. Neben all den genannten positiven Eigenschaften des NA kann die Applikation hoher Dosen auch schädliche Folgen auf die Mikrozirkulation haben. Sie kann das Myokard schädigen und somit der Entwicklung des Sepsis-induzierten Organversagen Vorschub leisten (Hinshaw, 1996). Deshalb ist jede Erweiterung der Sepsistherapie, die den Vasopressorenbedarf senkt, sinnvoll und hat eine rationale Grundlage (Briegel, 1999).

Die Auswirkung der Hydrokortisontherapie auf den Stickoxid-Stoffwechsel ist ein weiterer Faktor, der die hämodynamischen Veränderungen positiv beeinflusst.

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Im septischen Schock kommt es durch eine überschießende Produktion von Stickoxid (NO) zur peripheren Vasodilatation, „Katecholaminresistenz“, Gewebehypoxie und Kardiomyopathie (Vincent et al, 2000; Kirkeboen et al, 1999; Parker 1998).

Es konnte gezeigt werden, dass Hydrokortison die Stickoxidproduktion im septischen Schock senken kann und so zu einer hämodynamischen Stabilisierung führt. Dabei scheint Hydrokortison auf die induzierbare NO-Synthase, welche über die NO-Produktion zur Vasodilatation führt, zu wirken, während die endogene NO-Synthase weitgehend unbeeinflusst bleibt (Keh et al, 2003).

Es ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt schwierig zu entscheiden, welcher der erwähnten Mechanismen dem Therapieeffekt von Hydrokortison beim septischen Schock dominierend zugrunde liegt (Briegel, 2001).

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Hydrokortison verkürzt die Schockdauer, verbessert die Ansprechbarkeit der Gefäße auf Noradrenalin, führt gleichzeitig zu einem vermindertem Bedarf an Noradrenalin und reduziert die Bildung und Spiegel proinflammatorischer Zytokine.

Diese Faktoren führen zu einer Verbesserung der Mikro- und Makrozirkulation und können somit das Sepsis-induzierte Multiorganversagen vermeiden. Ausgehend von den vorliegenden Ergebnissen stellt die Therapie mit Hydrokortison eine wichtige Therapie in der Behandlung des septischen Schocks dar.

5.2 Hydrokortisonsubstitution bei „Respondern“ und „Non-Respondern“

In der vorliegenden Studie konnte bei den „Non-Respondern“, die Hydrokortison erhalten hatten, ein Trend zu einer verkürzten Schockdauer beobachtet werden (Abb. 9 und 10). Dieses Ergebnis korreliert mit einer grossen Multicenterstudie von Annane et al 2002 an 300 Patienten, in der nachgewiesen wurde, dass „Non-Responder“, die Hydrokortison erhalten hatten, eine signifikant kürzere Schockdauer aufwiesen.

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Bei den Ergebnissen in der Gruppe der „Responder“ gab es hingegen gegensätzliche Beobachtungen. In der vorliegenden Arbeit wurde bei den „Respondern“ mit Hydrokortisonsubstitution im Vergleich zur Placebogruppe eine verkürzte Schockdauer beobachtet. Dieser Unterschied war jedoch weniger deutlich. Hingegen fand Annane et al 2002 einen Trend zu einer kürzeren Schockdauer in der Gruppe der „Responder“, die Placebo erhalten hatten.

Bei der Betrachtung der 28-Tage Mortalität (Abb. 7 und 8) zeigten sich in dieser Arbeit keine eindeutigen Ergebnisse. Die niedrigste Mortalitätsrate wiesen „Responder“, die mit Hydrokortison behandelt wurden, auf.

In der Multicenterstudie von Annane et al 2002 zeigte sich eine signifikant reduzierte Mortalität bei den „Non-Respondern“, die Hydrokortison erhalten hatten. Bei den „Respondern“ wurde zwischen der Hydrokortison- und Placebogruppe kein signifikanter Unterschied in der 28-Tage Mortalität beobachtet.

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Der Verlauf des Serumkortisolspiegels (Abb. 11) zeigte, verursacht durch die Substitution, bis Tag 3 signifikant höhere Werte in der Hydrokortisongruppe.

Werden die vorliegenden Ergebnisse betrachtet, so zeigen sich Übereinstimmungen, aber auch Unterschiede zu den bereits vorliegenden Studienergebnissen. Das Thema wird kontrovers diskutiert und die Frage nach einem Zusammenhang zwischen Nebennierenrindenstatus und Substitutionstherapie konnte nicht abschließend geklärt werden.

Uneinigkeit besteht bereits bei der Definition der Nebennierenrindeninsuffizienz. Derzeit ist der kurze ACTH-Test in der Diagnostik der Nebennierenrindeninsuffizienz als Methode der Wahl anerkannt. Die Ergebnisse werden jedoch sehr unterschiedlich interpretiert. Eine der Fragen ist, ob der Kortisolbasalwert, der stimulierte Kortisolspiegel oder die Differenz zwischen beiden als diagnostisches Kriterium herangezogen werden sollen? Hinzu kommt, dass die Messung des Serumkortisol bei „critically ill patients“ zu falschen Ergebnissen führen kann, da häufig eine Hypoproteinämie besteht (Hamrahian et al, 2004). Das freie Kortisol wäre womöglich ein besserer Parameter, um die Funktion der Nebennierenrinde zu erfassen. Unabhängig davon ist momentan ein Anstieg < als 250 nmol/l allgemein als Nebenniereninsuffizienz anerkannt (Annane et al, 2000; Cooper et al, 2003).

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In der vorliegenden Arbeit wurden 61% (Tab. 10) der Patienten mit einer Nebennierenrindeninsuffizienz diagnostiziert, was mit Patientenkollektiven aus anderen Studien zu vergleichen ist (Annane et al, 2002; Marik et al, 2003).

Ein männlicher Patient fiel wegen einer besonders niedrigen Kortisolproduktion auf. Er hatte einen basalen Kortisolspiegel von 48 nmol/l, nach dem ACTH-Test stieg er auf 68 nmol/l an. Es gab aber keine Anzeichen für eine vorbestehende Nebennierenrindeninsuffizienz, und nach Genesung normalisierte sich der Kortisolspiegel wieder auf 468 nmol/l. Die adäquate Kortisolproduktion ist von wesentlicher Bedeutung für das Überleben im septischen Schock (Finlay et al, 1982; Rothwell et al, 1991). Normale oder hoch-normale Kortisolwerte, oder eine abgeschwächte Kortisolantwort auf den ACTH-Test im septischen Schock, können eine relative Nebenniereninsuffizienz und eine insuffiziente Antwort auf Stress bedeuten, die nicht selten bei Patienten mit septischem Schock vorkommen (Sibbald et al, 1977). Die Daten bezüglich der Inzidenz einer relativen Nebenniereninsuffienz beim septischen Schock variieren zwischen 0% und 54% (Schein et al, 1995; Sibbald et al, 1977; Soni et al, 1995; Annane et al, 2000). Bei Obduktionen an Patienten, die im septischen Schock gestorben waren, wurden in mehr als 30% der Fälle bilaterale Nebennierenrindenblutungen oder Nekrosen gefunden (Soni et al, 1995). Die unterschiedlichen Diagnosekriterien führen allerdings zu stark differierenden Ergebnissen in Bezug auf die Inzidenz. Einige Autoren konstatierten, dass eine abgeschwächte ACTH-Antwort oder hoch-normale Kortisolwerte mit einer schlechten Prognose beim septischen Schock assoziiert sind (Sibbald et al, 1977; Rothwell et al, 1991; Soni et al, 1995; Annane et al, 2000; Bollaert et al, 2003; Sam et al, 2004).

Doch nicht alle Studien bestätigen diese Ergebnisse: Bouachour et al (1995) konnten

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keine Korrelation zwischen Kortisolstatus und Mortalität feststellen.

Annane et al (1998) zeigten, dass „Non-Responder“ im septischem Schock besser auf Noradrenalin, bei gleichzeitiger Hydrokortisongabe, reagierten. Es besteht ein enger Zusammenhang zwischen Glukokortikoiden und dem katecholaminergen System (Bornstein et al, 1999).

Oppert et al (2000) stellten fest, dass bei „Non-Respondern“, die Hydrokortison erhalten hatten, eine signifikante Reduktion beim Noradrenalinbedarf zu beobachten war. Es wurde postuliert, dass „Non-Responder“, durch den therapeutischen Anstieg des Kortisolspiegels, für die hämodynamischen Effekte der Vasopressoren sensibilisiert werden. Es scheint, dass Patienten mit inadäquater Nebennierenantwort den größten Benefit einer Hydrokortisontherapie haben, wenngleich dieser Mechanismus noch aufgeklärt werden muss (Oppert et al, 2000). Die Nebennierenrindeninsuffizienz kann zur hämodynamischen Instabilität sowie zum prolongierten Verlauf der Entzündungsreaktion führen und sollte deswegen bei Patienten mit septischem Schock diagnostiziert werden. Wegen der hohen Inzidenz der Nebenniereninsuffizienz beim septischen Schock sollte, nach Meinung einiger Autoren, eine Substitutionstherapie sofort nach dem ACTH-Test initiiert, dann aber nur bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz fortgeführt werden (Prigent et al, 2003). Auch die Ergebnisse einer Metaanalyse, die von Burry et al (2004) erhoben wurde, wurden dahingehend interpretiert, dass Patienten mit septischem Schock mit „low-dose“ Hydrokortison behandelt werden sollten, die Behandlung jedoch sistiert werden sollte, wenn keine Nebennierenrindeninsuffizienz vorliegt.

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Vor dem Hintergrund, dass die relative Nebenniereninsuffizienz im septischen Schock eine hohe Inzidenz hat, und die vorliegende Arbeit sowie vorhergehende Studien positive Ergebnisse zu einer Substitution mit Hydrokortison bei dieser Patientengruppe hervor gebracht haben, stellt diese Behandlung eine sinnvolle Ergänzung in der Sepsistherapie dar. Über die Hydrokortisonsubstitution bei „Respondern“ bestehen derzeit noch unterschiedliche Empfehlungen. Betreffend der Mortalität werden noch weitere Studien mit größerem Patientenkollektiven notwendig sein, um eine Klarheit in diesen Fragen zu erlangen.

5.3 Treten unter der Therapie mit niedrig-dosiertem Hydrokortison Nebenwirkungen auf?

Im Hinblick auf die unten beschriebenen potenziellen Nebenwirkungen von Hydrokortison wurden im Verlauf folgende Parameter überwacht:

Serumglucose, Hämoglobin, Natrium, Serumkreatinin, Bilirubin, Harnstoff und Glutamat-Oxalacetat Transferase (AST).

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Es wurden keine signifikanten Unterschiede festgestellt (Tab. 7). In der Placebogruppe erhielten 15 Patienten 98 Erythrozytenpräparate (Ek), und in der Hydrokortisongruppe bekamen zwölf Patienten 53 Ek’e. Dieser Unterschied ist dadurch zu erklären, dass ein Patient aus der Placebogruppe intraoperativ nach Schädel-Hirn-Trauma insgesamt 32 Ek’e erhielt. Eine erhöhte Rate an sekundären Infektionen konnte in der Hydrokortisongruppe nicht beobachtet werden.

In der „Hochdosis-Studie“ von Bone et al (1987) wurden in der Interventionsgruppe im Serum signifikant erhöhte Harnstoff- und Bilirubinwerte gefunden. Einzelne Studien zeigten, dass die Applikation hoher Dosen eines synthetischen Glukokortikoids zu einem vermehrten Auftreten sekundärer Infektionen und in Folge zu einem signifikanten Anstieg der Mortalität führt (Bone et al, 1987).

Die schwerwiegenden Nebenwirkungen hochdosierter Glukokortikoide in der Behandlung des septischen Schocks waren unter anderem Gründe für die Abkehr von diesem Dosierungsschema.

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Die vorliegenden Befunde entsprechen denen von Bollaert et al (1998), die in ihrer Studie keine veränderten hydrokortisonspezifischen Laborparameter und keine erhöhte Sekundärinfektionsrate feststellen konnten. Gastrointestinale Blutungen traten im Zusammenhang mit Magen- und Darmulzera bei drei Patienten in der Interventionsgruppe und bei einem Patienten in der Placebogruppe auf.

Briegel et al (1999) beobachteten hingegen in der Hydrokortisongruppe in den ersten sieben Tagen bis zur oberen Normgrenze erhöhte Natriumwerte, erhöhte Blutglukose- und Harnstoffwerte sowie Anstiege bei den Leberenzymen. In der Interventionsgruppe waren in den ersten 14 Tagen Natrium und die Alanin-Amino-Transferase statistisch signifikant erhöht, nach Absetzen der Vasopressoren stieg das Natrium bei sieben Patienten über 155 nmol/l, davon hatten sechs Hydrokortison erhalten. Ein Patient der Hydrokortisongruppe erlitt intestinale Blutungen.

Besondere Aufmerksamkeit galt auch den Blutzucker-Spiegeln, seit in einer Studie von Berghe et al (2001) an einem kardiochirurgischen Patientenkollektiv gezeigt wurde, dass eine strenge Blutzuckerkontrolle mit einer niedrigeren Mortalität assoziiert ist. Aktuell stehen keine Daten zur Verfügung, die einen Zusammenhang zwischen Hyperglykämie bei septischem Schock und erhöhter Mortalität feststellen konnte. Ziel in der vorliegenden Studie war es, die Blutzuckerspiegel unter 150 mg/dl zu halten. In der Hydrokortisongruppe waren die Werte tendenziell etwas erhöht, jedoch ohne dass der Unterschied statistisch signifikant war oder den Einsatz von Insulin nötig machte. Es ist möglich, dass durch die kontinuierliche Hydrokortisoninfusion erhöhte Blutzuckerwerte eher reduziert werden als durch Bolusinjektionen, und eine Euglykämie dadurch leichter erreicht wird.

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Als mögliche Nebenwirkungen werden beschrieben (Mutschler, 2001):

Die vorliegenden Ergebnisse divergieren leicht mit denen von Briegel et al 1999, der unter Hydrokortisonsubstitution Erhöhungen einiger Parameter im Normbereich feststellen konnte. Diese Unterschiede könnten Ausdruck des heterogenen septischen Patientenguts sein, das abhängig von Co-Morbiditäten mit unterschiedlichen Nebenwirkungen auf die Substitution von Hydrokortison reagiert. Es besteht jedoch kein Anlass zur Annahme, dass die Therapie mit Hydrokortison zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führt.

5.4 Einfluss der Hydrokortisontherapie auf den SOFA-Score

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In der vorliegenden Studie ist in der Hydrokortisongruppe ein rascheres Absinken des SOFA-Scores als in der Placebogruppe zu beobachten. An Tag 2 (Abb. 12) ist der Unterschied zugunsten der Hydrokortisongruppe signifikant.

Damit sind die vorliegenden Ergebnisse mit denen von Briegel et al (1999) zu vergleichen. Er konnte zeigen, dass in der Hydrokortisongruppe während der ersten 14 Beobachtungstage ein kontinuierlicher Trend einer schnelleren Erholung vom sepsisinduzierten Organversagen zu beobachten ist.

Um die Validität einer wiederholten SOFA-Score Erhebung für die Vorhersage der Mortalität von intensivpflichtigen Patienten einzuschätzen, wurden in den letzten Jahren einige Studien durchgeführt.

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Bei einer retrospektiven Studie mit 1643 intensivpflichtigen Patienten mit früher Sepsis konnte eine hohe Korrelation zwischen dem SOFA-Score und dem Outcome gezeigt werden (Vincent et al, 1996).

Auch Moreno et al (1999) konnten in einer multizentrischen, multinationalen Studie mit 1449 intensivpflichtigen Patienten zeigen, dass der „total maximum“ und der Δ-SOFA-Score (Differenz zwischen initialem Score und nach 48 Stunden) eine hohe Korrelation zum Outcome aufweisen.

In einer prospektiven Studie an 352 Patienten einer Intensivstation zeigte sich, dass steigende SOFA-Werte innerhalb der ersten 48 Stunden, unabhängig vom Ausgangswert, mit einer Mortalität > 50% korrelieren. Bei unveränderten Werten in diesem Zeitraum lag die Mortalität bei 27-35%. Wenn sie fielen, lag die Mortalität unter 27%. In der gleichen Studie zeigte sich, dass mittlerer und der maximaler SOFA-Score am stärksten mit der Mortalität korrelieren, gefolgt vom Δ-SOFA und dem initialen Wert. Ein initialer und maximaler SOFA-Score > 11 oder ein mittlerer SOFA-Score > 5 korrespondierte mit einer Mortalität von 80%, bei einem initialen Score zwischen 8 und 11 lag die Mortalität bei 60% (Ferreira et al 2001).

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Die Δ-SOFA Analyse in der vorliegenden Studie zeigte, dass in den ersten 48h signifikant mehr Patienten aus der Hydrokortisongruppe einen fallenden SOFA-Score hatten, während dieser in der Placebogruppe stabil blieb (Abb. 13). Gemäß der Studie von Ferreira et al ist damit eine niedrigere Mortalität assoziiert.

Der initiale SOFA-Score lag bei 11 in der Placebogruppe bzw. 10 in der Hydrokortisongruppe, was, gemäß Ferreira et al 2001, mit einer Mortalität von 60% assoziiert ist. Die Mortalität in der Hydrokortisongruppe lag sehr viel tiefer. Die Mortalität in der Placebogruppe lag tiefer als vorausgesagt, jedoch höher als in der Placebogruppe. Wie erwartet konnte aufgrund des kleinen Patientenkollektivs keine statistische Signifikanz erreicht werden.

Vor dem Hintergrund, dass der Ablauf des Multiorganversagens kaskadenförmig verläuft, stellt die frühe Therapie mit Hydrokortison einen wichtigen Faktor in der Durchbrechung der Kaskade dar.


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25.08.2006