Aus der Medizinischen Klinik mit
Schwerpunkt Nephrologie und Internistische Intensivmedizin
der Medizinischen Fakultät der Charité –
Universitätsmedizin Berlin

DISSERTATION

Der Einfluss einer niedrig-dosierten Hydrokortisontherapie auf den septischen Schock

zur Erlangung des akademischen Grades
Doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät der Charité –
Universitätsmedizin Berlin

von
Claudia Husung

aus Kassel

Dekan: Prof. Dr. Martin Paul

Gutachter:
1. Prof. Dr. med. K.-U. Eckardt
2. Prof. Dr. med. K. Reinhart
3. Priv.-Doz. Dr. D. Keh

Datum der Promotion: 06.06.2006

Abstrakt

Der septische Schock geht bis heute mit einer hohen Mortalität einher und stellt für die Intensivmedizin ein schwer beherrschbares Krankheitsbild dar. Er ist die häufigste Todesursache auf nicht kardiologischen Intensivstationen und es wird davon ausgegangen, dass der Anteil septischer Patienten relativ wie absolut zunehmen wird. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war, den Einfluss von Hydrokortison auf die Schockdauer und die Wirkung von Hydrokortison in Abhängigkeit der Nebennierenrindenfunktion sowie den Einfluss auf die Morbidität, gemessen am SOFA-Score zu untersuchen.

Es wurden 41 Patienten mit frühem septischem Schock in eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Studie eingeschlossen. Zur Beurteilung der Nebennierenfunktion wurde vor Beginn der Studie ein ACTH-Test durchgeführt und je nach Anstieg wurden die Patienten in „Non-Responder“ und „Responder“ unterteilt.

Es zeigte sich, dass Hydrokortison zu einer signifikanten Verkürzung der Schockdauer führte. Die Frage nach dem unterschiedlichen Effekt von Hydrokortison bei „Respondern“ und „Non-Respondern“ konnte nicht abschließend geklärt werden; es zeigte sich bei den „Respondern“ und „Non-Respondern“, die Hydrokortison erhalten hatten, ein Trend zu einer kürzeren Schockdauer, der aber keine statistische Signifikanz erreichte, vermutlich weil die Gruppengröße durch die Aufteilung zu klein wurde. Die vorliegenden Ergebnisse sind insofern mit anderen Studien kongruent, bedürfen aber noch der weiteren Abklärung in Studien mit größeren Patientenkollektiven. Der SOFA-Score war unter Hydrokortison in den ersten 48 Stunden signifikant reduziert. In anderen Studien war dies mit einer geringeren Mortalität assoziiert. Die Behandlung mit Hydrokortison reduziert also die Schockdauer und stellt eine wichtige Therapierationale zur Vorbeugung des sepsis-induzierten Organversagens dar.

Eigene Schlagworte: Septischer Schock, Hydrokortison, Schockdauer, Nebenniereninsuffizienz

Abstract

Up to the present day septic shock is often accompanied with high mortality. For the medical intensive care field it is a hardly controllable disease pattern. Septic shock is the most frequent cause of death at non-cardiological intensive care units. It is believed that the number of septic patients will increase relatively as well as absolutely. The aim of this paper was to examine the influence of hydrocortisone on shock duration, the effect of hydrocortisone dependent on the adrenal function and the influence on morbidity, measured with SOFA score.

41 patients with early septic shock participated in a double-blind, placebo-controlled, randomised study. In the beginning of the study an ACTH-test was conducted in order to assess the adrenal function. Dependent on the increase of ACTH, the patients were classified into "non-responder" and "responder".

It became apparent that hydrocortisone leads to a significant reduction of shock duration. The question about the different effect of hydrocortisone on “responder“ and “non-responder“ could not cleared up conclusively. “Responder“ and „non-responder“ who received hydrocortisone showed a trend towards shorter shock duration. There was, however, no statistic significance, probably because the groups became too small because of the division. The present results are insofar congruent with other studies, but they need further clarification through studies with bigger patient groups. For those using hydrocortisone the SOFA score was significantly reduced during the first 48 hours. In other studies this fact was associated with less mortality. The treatment with hydrocortisone therefore reduces the shock duration and is an important therapy rationale for the prevention of septic induced multi-organ failure.

Keywords: septic shock, hydrocortisone, duration of shock, adrenal insufficiency

Inhaltsverzeichnis

• 1 Einleitung
  • 1.1  Bedeutung der Sepsis
  • 1.2 Definition von SIRS, Sepsis, schwerer Sepsis, septischem Schock und multiplem Organversagen
  • 1.3 Pathogenese und Pathophysiologie des septischen Schocks
  • 1.4 Hämodynamische Veränderungen im septischen Schock
  • 1.5 Therapieansätze in der Behandlung des septischen Schocks
  • 1.6 Kortikoide und Sepsis
    • 1.6.1  Biosynthese und Pharmakokinetik der Glukokortikoide
    • 1.6.2 Kortikoide und ihre mögliche Wirkung auf das Schockgeschehen
    • 1.6.3 Nebennierenrindenfunktion im septischen Schock
    • 1.6.4 Basale und stimulierte Kortisolspiegel im septischen Schock
    • 1.6.5 Verminderte Wirkung der Kortikoide in der Sepsis
    • 1.6.6 Bisherige Therapieansätze mit Kortikoiden
      • 1.6.6.1  „High-dose“ Therapie
      • 1.6.6.2 „Low-dose“ Therapie
  • 1.7 Scores in der Intensivmedizin
• 2  Fragestellung
• 3  Patienten und Methoden
  • 3.1  Statistische Tests
• 4 Ergebnisse
  • 4.1  Patientenkollektiv
  • 4.2 Basisdaten
  • 4.3 Verlauf ausgewählter Parameter in der Hydrokortison- und Placebogruppe
  • 4.4 28-Tage Mortalität
  • 4.5 Schockdauer nach Einschluss
  • 4.6 Schockumkehr und Re-Schock
  • 4.7  Prozentualer Noradrenalinbedarf
  • 4.8 Verteilung von „Respondern“ und „Non-Respondern“
  • 4.9 28-Tage Mortalität der „Responder“ und „Non-Responder“
  • 4.10 Schockdauer der „Responder“ und „Non-Responder“
  • 4.11 Kortisolspiegel
  • 4.12 SOFA-Score
  • 4.13 Δ-SOFA-Score
• 5 Diskussion
  • 5.1  Der Einfluss von Hydrokortison auf Schockdauer und Mortalität
  • 5.2 Hydrokortisonsubstitution bei „Respondern“ und „Non-Respondern“
  • 5.3 Treten unter der Therapie mit niedrig-dosiertem Hydrokortison Nebenwirkungen auf?
  • 5.4 Einfluss der Hydrokortisontherapie auf den SOFA-Score
• 6  Zusammenfassung
• Dank
• Literaturverzeichnis
• Erklärung an Eides Statt

Tabellen

• Tab. 1: SIRS-Kriterien
• Tab. 2: Interventionen, die eine signifikante Reduktion der Mortalität bei schwerer Sepsis und septischem Schock gezeigt haben, ALI = Acute Lung Injury
• Tab. 3: Meta-Analyse neun klinischer Sepsisstudien (Cronin et al, 1995), DB = Doppelblind, M= Methylprednislon, D = Dexamethason, H = Hydrokortison, B = Betamethason
• Tab. 4: SOFA-Score, *Katecholamingabe für mindestens eine Stunde, Dosierung in µg/kg/min, Adr = Adrenalin, Noradr = Noradrenalin
• Tab. 5: APACHE II Score
• Tab. 6: Basisdaten, Median und Spannweite für Alter, APACHE II und SOFA-Score, Häufigkeiten für Geschlecht, ARF, Infektionstyp und –fokus, der p-Wert bezieht sich auf die Unterschiede in den Gruppen, *= nicht-parametrischer Test für unabhängige Stichproben; += Chi-Quadrat-Test
• Tab. 7: Median, 25. und 75. Quartile, n.s. = nicht-signifikant
• Tab. 8: Schockumkehr an Tag 2 in der Hydrokortison- und Placebogruppe
• Tab. 9: Schockumkehr an Tag 7 in der Hydrokortison- und Placebogruppe
• Tab. 10: Verteilung von „Respondern“ und „Non-Respondern“ in der Hydrokortison- und Placebogruppe
• Tab. 11: Basale und stimulierte Kortisolspiegel aller Patienten, unterteilt in die Gruppen „Responder“ und „Non-Responder“ sowie Hydrokortison- und Placebogruppe, n. ACTH = nach ACTH

Bilder

• Abb. 1: Sepsiskaskade, modifiziert nach Schuster 2000, plättchenaktivierender Faktor (PAF), Stickoxid (NO), Thromboxan (TX), Prostaglandine (PG), Lipopolysaccharide (LPS), Lipopolysaccharid-bindendes Protein (LBP-LPS), löslicher Endotoxinrezeptor (sCD14)
• Abb. 2: Weigand 2003, Interleukinrezeptorantagonist (IL-1 RA), “macrophage migration inhibitory factor” (MIF) „high mobility group-1“(HMG-1)
• Abb. 3: modifiziert nach Schuster, 2000
• Abb. 4: Kaplan-Meier Kurve der 28-Tage Überlebenswahrscheinlichkeit in der Hydrokortison-(durchgezogene Linie) und Placebogruppe (gestrichelte Linie)
• Abb. 5: Kaplan-Meier Kurve der Wahrscheinlichkeit des Vorliegens eines septischen Schocks bei Patienten, die mit Hydrokortison behandelt wurden (durchgezogene Linie) und bei Patienten, die Placebo erhielten (gestrichelte Linie)
• Abb. 6: Noradrenalinbedarf in Prozent, dargestellt sind Median, 25. und 75. Perzentile, p-Werte 0,17-1,00
• Abb. 7: Kaplan-Meier Kurve der 28-Tage, Überlebenswahrscheinlichkeit bei den „Non-Respondern“ in der Hydrokortison- (durchgezogene Linie) und der Placebogruppe (gestrichelte Linie)
• Abb. 8: Kaplan-Meier Kurve der 28-Tage Überlebenswahrscheinlichkeit bei den „Respondern“ in der Hydrokortison- (durchgezogene Linie) und der Placebogruppe (gestrichelte Linie)
• Abb. 9: Kaplan-Meier Kurve der Wahrscheinlichkeit des Vorliegens eines septischen Schocks bei den „Non-Respondern“ in der Hydrokortisongruppe (durchgezogene Linie) und der Placebogruppe (gestrichelte Linie)
• Abb. 10: Kaplan-Meier Kurve der Wahrscheinlichkeit des Vorliegens eines septischen Schocks bei den „Respondern“ in der Hydrokortisongruppe (durchgezogene Linie) und der Placebogruppe (gestrichelte Linie)
• Abb. 11: Kortisolspiegel in der Hydrokortison- und Placebogruppe, Median, 25. und 75. Perzentile, * = p-Werte < 0,05, restliche p-Werte 0,13-0,85
• Abb. 12: SOFA-Score in der Hydrokortison- und Placebogruppe, Median, 25. und 75. Perzentile, * = p-Wert < 0,05, restliche p-Werte 0,1-0,6
• Abb. 13: Δ-SOFA-Score in der Hydrokortison- und Placebogruppe, dargestellt sind die Kategorien „steigend, gleichbleibend und fallend“ bezogen auf die Differenz zwischen Ausgangswert und dem Wert an Tag 2