Das Patientenkollektiv umfasste 41 Patienten. Das Alter betrug im Median 51 Jahre (Spannweite 20 bis 80 Jahre), 32 Patienten (78%) waren männlich. 23 Patienten (56%) lebten nach 28 Tagen Beobachtungszeitraum, die Patienten wurden im Median 14 Tage (Quartile 7 und 28 Tage) beobachtet. Bei 28 Patienten (68%) war der septische Schock reversibel.

Die Patienten in der Hydrokortisongruppe sind signifikant älter, die Geschlechterverteilung ist nicht signifikant verschieden. Die erhobenen Organ-dysfunktionen mit dem APACHE II Score und dem SOFA-Score sowie der Schweregrad der Erkrankung ergab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Der häufigste Infektionsfokus war in beiden Gruppen eine Pneumonie, gefolgt von einer Peritonitis.

Gesamt

n = 41

Placebo

n = 23

Hydrokortison

n = 18

p-Wert

Alter

51 (20-82)

47 (20-82)

59,5 (34-76)

0,05*

Geschlecht m/w

9/32

4/19

5/13

0,43+

APACHE II (Tag 0)

25 (14-37)

25 (15-37)

25 (14-35)

0,84^*

SOFA-Score (Tag 0)

11 (1-16)

11 (2-16)

10 (1-15)

0,15*

Akutes Nierenversagen (ARF)

19

10

9

0,68+

Infektionstyp (%)

Gram-positiv

26

12

14

Gram-negativ

11

6

5

Unklar

4

2

2

Infektionsfocus (%)

Pneumonie

41,5

34,8

50

Peritonitis

29,3

30,4

27,8

Urogenital

2,4

4,3

0

Andere

12

17,2

11,2

Tab. 6: Basisdaten, Median und Spannweite für Alter, APACHE II und SOFA-Score, Häufigkeiten für Geschlecht, ARF, Infektionstyp und –fokus, der p-Wert bezieht sich auf die Unterschiede in den Gruppen, *= nicht-parametrischer Test für unabhängige Stichproben; += Chi-Quadrat-Test

In Tabelle 7 sind Herzfrequenz (HR), mittlerer arterieller Blutdruck (MAP), systemisch-vaskulärer Widerstand (SVR), SOFA-Score, APACHE II Score sowie C-reaktives Protein (CRP), Procalcitonin (PCT), Serumglucose, Kortisol basal und nach ACTH-Test, Serumkreatinin, Bilirubin, Harnstoff, Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (AST), Serumnatrium, Hämoglobin (HB) und Erythrozytenkonzentrate während der ersten 5 Tage dargestellt. Unterschiede wurden mit dem Mann-Withney-U Test ermittelt.

Hydrokortison

Placebo

p-Wert

HR (b/min)

0

1

2

3

4

5

109 (99-120)

96 (83-115)

90(66-98)

94 (80-100)

93 (78-103)

88 (80-107)

110 (92-130)

102 (90-124)

95 (86-108)

96 (88-108)

96 (88-119)

93 (85-107)

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

MAP (mmHg)

0

1

2

3

4

5

68 (58-75)

80 (68-88)

82 (70-88)

72 (64-91)

70 (63-91)

74 (65-94)

70 (64-85)

75 (63-90)

81 (71-98)

77 (72-95)

75 (66-98)

78 (65-95)

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

SVR (dyn*sec*cm ^-5 )

0

1

2

3

4

5

625 (495-687)

694 (545-1017)

797 (723-1027)

670 (516-929)

590 (287-1025)

526 (396-787)

678 (512-944)

591 (471-924)

713 (575-861)

732 (532-935)

692 (577-817)

583 (558-979)

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

SOFA-Score

0

1

2

3

4

5

10 (8.5-13)

10 (8.3-11)

8 (6-12)

7 (5-12)

7 (5-9)

6 (3.5-10)

11 (10-13)

12 (9-14)

12 (8.8-13.3)

10.5 (8.3-13)

9 (7-12)

8 (6.5-11.5)

n.s.

n.s.

p < 0,05

n.s.

n.s.

n.s.

APACHE II

0

7

26 (20-29)

17 (15-21)

25 (19-30)

19 (15-21)

n.s.

n.s.

CRP mg/l

0

1

2

3

4

5

18.8 (15,2-23,5)

21.3 (16,7-33,5)

15,2 (10,7-23,2)

8,6 (3,7-12,2)

5,3 (2,7-9,4)

6,3 (3-12,1)

21,4 (17,1-27,3)

24,8 (19,2-30)

18,1 (11,4-22,5)

18,3 (9,8-25,2)

16,1 (5,9-20,5)

15,2 (3,9-21,8)

n.s.

n.s.

n.s.

p < 0,01

p < 0,01

p = 0,05

PCT (ng/ml)

0

1

2

3

4

5

7.7 (3.7-83.3)

7.1 (2.9-39.3)

23.3 (2.2-237)

23.2 (4.6-345)

k.A.

2 (0.5-13.9)

21.9 (5-62.2)

11.3 (2.4-67.8)

4.3 (0.6-17.5)

2.4 (1-23.9)

k.A.

4.1 (0.8-2.9)

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

Glucose (mg/dl)

0

1

2

3

4

5

137 (118-189)

139 (117-207)

115 (109-184)

140 (116-181)

108 (84-116)

122 (100-131)

138 (103-179)

152 (128-179)

143 (123-150)

139 (120-149)

131 (109-145)

122 (106-137)

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

Kortisol (mmol/l)

0

1

2

3

4

5

586(404-696)

2370(1439-5128)

2532 (1538-3863)

1659(1031-4133)

958 (644-1525)

697 (457-1471)

659 (481-1006)

652 (443-923)

790 (541-1015)

656 (576-988)

680 (593-858)

677 (551-906)

p < 0,001

p < 0,001

p < 0,001

p < 0,001

n.s.

n.s.

Kortisol nach

ACTH-Test

780 (512/1004)

814 (567/1200)

n.s.

Kreatinin (mg/dl)

0

3

5

2,7 (1,2/5,6)

1,8 (1,0/2,5)

0,9 (0,6/2,8)

2,2 (1,1/3,1)

2,1 (0,9/3,3)

1,4 (0,9/3,3)

n.s.

n.s.

n.s.

Bilirubin (mg(dl)

0

3

5

1,3 (0,7/2,1)

0,9 (0,5/6,0)

1,1 (0,7/8,2)

1,6 (1,2/4,8)

2,7 (0,8/5,1)

1,0 (0,7/3,3)

n.s.

n.s.

n.s.

Harnstoff (mg/dl)

0

3

5

23 (15-34)

20 (13-30)

18 (14-28)

22 (14-33)

19 (14-30)

15 (13-28)

n.s.

n.s.

n.s.

AST (U/l)

0

3

5

45 (34-120)

34 (32-89)

24 (29-70)

44 (37-130)

31 (29-100)

22 (24-68)

n.s.

n.s.

n.s.

Natrium (mmol/l)

0

3

5

140 (139-142)

142 (140-143)

143 (141-143)

141 (140-142)

141 (140-143)

142 (141-143)

n.s.

n.s.

n.s.

Erythrozytenkonzentrate ings.

53

98

n.s.

Hb (g/l)

0

1

2

3

4

5

100 (90-110)

100 (90-110)

100 (90-120)

110 (90-100)

110 (100-110)

120 (110-120)

100 (90-120)

100(90-120)

100 (90-110)

110 (100-120)

110 (100-110)

110 (100-110)

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

Tab. 7: Median, 25. und 75. Quartile, n.s. = nicht-signifikant

Die Abbildung 4 zeigt die 28-Tage Überlebenswahrscheinlichkeit in der Hydrokortison- und Placebogruppe. Die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen wurden mit dem Log-Rank Test ermittelt.

An Tag 28 waren in der Hydrokortisongruppe 11 Patienten (61%) am Leben und 7 Patienten (39%) verstorben, in der Placebogruppe hatten 12 Patienten (52%) überlebt und 11 (48%) waren verstorben. Ein Trend zu einer besseren Überlebenswahrscheinlichkeit in der Hydrokortisongruppe zeigte sich, war jedoch nicht signifikant (Mortalität 40% versus 50% in der Placebogruppe).

Abb. 4: Kaplan-Meier Kurve der 28-Tage Überlebenswahrscheinlichkeit in der Hydrokortison-(durchgezogene Linie) und Placebogruppe (gestrichelte Linie)

Die Abbildung 5 zeigt die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens eines septischen Schocks für die Hydrokortison- und Placebogruppe. Unterschiede zwischen den beiden Gruppen wurden mit dem Log-Rank Test ermittelt. Die Schockdauer in der Hydrokortisongruppe war mit 53 Stunden im Median (Quartile 96h und 35h) signifikant niedriger (p-Wert 0,01), als in der Placebogruppe mit 120 Stunden im Median (Quartile 197h und 48h).

Abb. 5: Kaplan-Meier Kurve der Wahrscheinlichkeit des Vorliegens eines septischen Schocks bei Patienten, die mit Hydrokortison behandelt wurden (durchgezogene Linie) und bei Patienten, die Placebo erhielten (gestrichelte Linie)

Patienten, die sich während des Beobachtungszeitraums soweit stabilisierten, dass sie nicht mehr noradrenalinpflichtig waren, wurden der Gruppe reversibler Schock zugeordnet.

Die Schockumkehr an Tag 2 zeigte folgende Verteilung: 7 Patienten (44%) der Hydrokortisongruppe hatten bereits eine Schockumkehr, 9 waren noch im Schock, während in der Placebogruppe 3 Patienten (14%) eine Schockumkehr hatten und noch 19 im Schock waren. Dieser Unterschied ist signifikant (p-Wert 0,037, Chi-Quadrat Test).

Schock

kein Schock

p-Wert

Hydrokortison

9

7

Placebo

19

3

Gesamt

28

10

0,037

Tab. 8: Schockumkehr an Tag 2 in der Hydrokortison- und Placebogruppe

Die Schockumkehr an Tag 7 zeigt folgende Verteilung: 8 Patienten (73%) der Hydrokortisongruppe hatten eine Schockumkehr, 3 waren noch im Schock, in der Placebogruppe hatten 11 (79%) eine Schockumkehr und 3 Patienten waren noch im Schock. Diese Verteilung ist nicht signifikant verschieden (p-Wert 0,73, Chi-Quadrat Test).

Schock

kein Schock

p-Wert

Hydrokortison

3

8

Placebo

3

11

Gesamt

6

19

0,73

Tab. 9: Schockumkehr an Tag 7 in der Hydrokortison- und Placebogruppe

Die Schockumkehr an Tag 28 zeigte ebenfalls keine Unterschiede, da sich kein Patient mehr im Schock befand.

Die Patienten, die nach der Schockumkehr und dem Absetzen des Noradrenalins, auf Grund der hämodynamischen Instabilität wieder noradrenalinpflichtig wurden, wurden der Kategorie Re-Schock zugeordnet.

Ein Re-Schock wurde in der Hydrokortisongruppe bei 3 Patienten (17%) und in der Placebogruppe bei 5 Patienten (22%) beobachtet (p-Wert 0,68, Chi-Quadrat Test).

Die Abbildung 6 stellt den Verlauf des Noradrenalinbedarfs in der Hydrokortison- und Placebogruppe dar. Dargestellt ist der prozentuale Verlauf bezogen auf den Noradrenalinbedarf an Tag 0. Unterschiede zwischen den beiden Gruppen wurden mit dem Mann-Withney-U Test ermittelt. In der Hydrokortisongruppe ist tendenziell ein stärkerer Abfall des Noradrenalinbedarfs zu beobachten, wenngleich es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen gibt.

Abb. 6: Noradrenalinbedarf in Prozent, dargestellt sind Median, 25. und 75. Perzentile, p-Werte 0,17-1,00

16 Patienten (39%) des Gesamtkollektivs gehörten zur Gruppe der „Responder“, die übrigen 25 Patienten (61%) waren „Non-Responder“. In der Hydrokortisongruppe befanden sich 7 „Responder“ (38%) und 11 „Non-Responder (62%), in der Placebogruppe 9 „Responder“ (39%) und 14 „Non-Responder“ (61%). Diese Verteilung war nicht signifikant verschieden (p-Wert 0,7, Chi-Quadrat Test).

“ Responder ”

“Non-Responder”

p-Wert

Hydrokortison

7

11

Placebo

9

14

Gesamt

16

25

0,7

Tab. 10: Verteilung von „Respondern“ und „Non-Respondern“ in der Hydrokortison- und Placebogruppe

In der nachfolgenden Tabelle sind die einzelnen Werte aller Patienten aufgeführt:

“Responder”

“Non-Responder”

Hydrokortison

Placebo

Hydrokortison

Placebo

basal

n. ACTH

basal

n. ACTH

basal

n. ACTH

basal

n. ACTH

459

584

1075

1105

550

588

689

2206

847

1192

1392

836

1012

965

671

570

670

770

1006

1115

1252

1410

1590

910

908

1004

990

1225

1390

1296

1520

1790

179

668

466

475

552

520

685

392

361

730

775

574

723

464

455

577

701

839

512

475

817

815

558

469

48

450

682

659

224

481

635

765

574

344

1764

430

560

844

87

505

723

624

337

497

780

813

765

540

1503

534

Tab. 11: Basale und stimulierte Kortisolspiegel aller Patienten, unterteilt in die Gruppen „Responder“ und „Non-Responder“ sowie Hydrokortison- und Placebogruppe, n. ACTH = nach ACTH

Die Abbildungen 7 und 8 zeigen die 28-Tage Überlebenswahrscheinlichkeit der „Responder“ und „Non-Responder“ in der Hydrokortison- und Placebogruppe. Unterschiede zwischen den beiden Gruppen wurden mit dem Log-Rank Test ermittelt. In der Gruppe der „Responder“ betrug die Mortalität 33% in der Hydrokortisongruppe versus 56% in der Placebogruppe. In der Gruppe der „Non-Responder“ betrug die Mortalität 45% in der Hydrokortisongruppe versus 46% in der Placebogruppe. Diese Unterschiede waren nicht signifikant.

Abb. 7: Kaplan-Meier Kurve der 28-Tage, Überlebenswahrscheinlichkeit bei den „Non-Respondern“ in der Hydrokortison- (durchgezogene Linie) und der Placebogruppe (gestrichelte Linie)

Abb. 8: Kaplan-Meier Kurve der 28-Tage Überlebenswahrscheinlichkeit bei den „Respondern“ in der Hydrokortison- (durchgezogene Linie) und der Placebogruppe (gestrichelte Linie)

Die Abbildungen 9 und 10 zeigen die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens eines septischen Schocks bei den „Respondern“ und „Non-Respondern“ in der Hydrokortison- und Placebogruppe. Unterschiede zwischen den beiden Gruppen wurden mit dem Log-Rank Test ermittelt. Es gab weder für die „Non-Responder“ noch für die „Responder“ zwischen der Hydrokortison- und Placebogruppe signifikante Unterschiede. Der Median (Quartile) der Schockdauer bei den „Non-Respondern“ betrug in der Hydrokortisongruppe53 Stunden (27h und 120h) und in der Placebogruppe 173,5 Stunden (48h und 219h), in der Gruppe der „Responder“ betrug der Median in der Hydrokortisongruppe 36,5 Stunden (35h und 96h), in der Placebogrupppe 70 Stunden (48h und 197h).

Abb. 9: Kaplan-Meier Kurve der Wahrscheinlichkeit des Vorliegens eines septischen Schocks bei den „Non-Respondern“ in der Hydrokortisongruppe (durchgezogene Linie) und der Placebogruppe (gestrichelte Linie)

Abb. 10: Kaplan-Meier Kurve der Wahrscheinlichkeit des Vorliegens eines septischen Schocks bei den „Respondern“ in der Hydrokortisongruppe (durchgezogene Linie) und der Placebogruppe (gestrichelte Linie)

Die Abbildung 11 stellt den Plasmakortisolspiegel in der Hydrokortison- und der Placebogruppe dar. Unterschiede zwischen den beiden Gruppen wurden mit dem Mann-Withney-U Test ermittelt. Die Kortisolwerte in der Hydrokortisongruppe sind durch die Substitution höher als in der Placebogruppe. Am Tag 1, 2 und 3 sind die Kortisolwerte signifikant höher als in der Placebogruppe. Am Tag 6 sind sie signifikant niedriger als in der Placebogruppe.

Abb. 11: Kortisolspiegel in der Hydrokortison- und Placebogruppe, Median, 25. und 75. Perzentile, * = p-Werte < 0,05, restliche p-Werte 0,13-0,85

Die Abbildung 12 stellt den Verlauf des SOFA-Scores in der Hydrokortison- und Placebogruppe dar. Unterschiede zwischen den beiden Gruppen wurden mit dem Mann-Withney-U Test ermittelt. In der Hydrokortisongruppe ist ein Abfall des SOFAScores ab Tag 1 zu beobachten, während es in der Placebogruppe zunächst zu einem Anstieg kam. Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen finden sich an Tag 2.

Abb. 12: SOFA-Score in der Hydrokortison- und Placebogruppe, Median, 25. und 75. Perzentile, * = p-Wert < 0,05, restliche p-Werte 0,1-0,6

Um einen möglichen Einfluss auf den Gesamtzustand der Patienten zu erfassen, wurden die SOFA-Scores an Tag 2 mit den Ausgangsscores verglichen. Wie in Abbildung 13 dargestellt, fand sich bei 8% der Hydrokortisongruppe (versus 16% in der Placebogruppe) ein unveränderter Score, bei 80% der Hydrokortisongruppe (versus 36% in der Placebogruppe) ein Abfall und bei 12% der Hydrokortisongruppe (versus 48% in der Placebogruppe) ein Anstieg. Der Vergleich zeigt, dass es unter Hydrokortison signifikant häufiger zu einem Abfall des SOFA-Scores kam (p-Wert 0,03, Chi-Quadrat Test).

Abb. 13: Δ-SOFA-Score in der Hydrokortison- und Placebogruppe, dargestellt sind die Kategorien „steigend, gleichbleibend und fallend“ bezogen auf die Differenz zwischen Ausgangswert und dem Wert an Tag 2