Zur Erlangung des akademischen Grades
Doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

von Frau Annett Marita Jacobi
aus Berlin

Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h. c. R. Felix

Gutachter:
Herr Prof. Dr. Hiepe, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt für Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charité Berlin
Frau Prof. Dr. Gromnica Ihle, Rheuma-Klinik, Berlin-Buch
Herr Prof. Dr. Schneider, Klinik für Nephrologie und
Rheumatologie Heinrich Heine Universität Düsseldorf

Datum der Promotion: 22.05.2000

Inhaltsverzeichnis
Titelseite	Zur Bedeutung des Prolaktins für Pathogenese und Krankheitsverlauf bei systemischem Lupus erythematodes (SLE)
Abkürzungsverzeichnis	Abkürzungsverzeichnis
1	Einleitung
1.1	Ätiopathogenese des systemischen Lupus erythematodes
1.2	Prolaktin
1.2.1	Rückblick
1.2.2	Struktur
1.2.3	Funktion
1.2.4	Vorkommen
1.2.5	Hypophysäres Prolaktin
1.2.6	Prolaktin in der Schwangerschaft und Stillzeit
1.2.7	Hyperprolaktinämie
1.3	Der Prolaktinrezeptor
1.4	Rolle des Prolaktins im Immunsystem
2	Problemstellung
3	Eigene Untersuchungen
3.1	Material und Methoden
3.1.1	Bestimmung der Serumprolaktinspiegel
3.1.1.1	Charakterisierung der drei untersuchten Gruppen
3.1.1.1.1	SLE - Patienten
3.1.1.1.2	Patienten mit anderen Kollagenosen oder Vaskulitiden
3.1.1.1.3	Gesunde Kontrollgruppe
3.1.1.2	Prolaktin-Bestimmung
3.1.1.2.1	Enzymimmunoassay
3.1.1.2.2	Immunradiometrischer Assay (IRMA)
3.1.1.3	Ermittlung des Aktivitätsindex bei SLE
3.1.1.4	Bestimmung verschiedener Autoantikörper
3.1.1.5	Statistische Methoden
3.1.2	Effekte von Prolaktin auf die PBMC
3.1.2.1	Charakterisierung der untersuchten Gruppen
3.1.2.1.1	SLE-Patienten
3.1.2.1.2	Gesunde Kontrollgruppe
3.1.2.2	Zellkulturen
3.1.2.2.1	Lymphozytenkultur zur Immunglobulinproduktion
3.1.2.2.2	Zellkultur zur Zytokinproduktion
3.1.2.3	Messungen
3.1.2.3.1	IgG-Bestimmung in den Kulturüberständen
3.1.2.3.2	Zytokinbestimmung
3.1.2.3.2.1	IL-6
3.1.2.3.2.1	IL-1
3.1.2.3.2.1	TNF-
3.1.2.4	Statistische Methoden
3.1.3	Untersuchung einer Gruppe von Prolaktinompatienten auf das Vorhandensein von klinischen oder serologischen Anzeichen für einen Autoimmunprozeß
3.1.3.1	Charakterisierung der zwei untersuchten Gruppen
3.1.3.1.1	Prolaktinompatienten
3.1.3.1.2	Gesunde Kontrollgruppe
3.1.3.2	Bestimmung der Autoantikörper
3.1.3.2.1	Antinukleäre Antikörper
3.1.3.2.2	Anti-dsDNA-Antikörper
3.1.3.2.3	Immunoblot
3.1.3.3	Statistische Methoden
3.2	Ergebnisse
3.2.1	Verhalten der Serumprolaktinwerte bei SLE
3.2.1.1	Vergleich der Serumprolaktinwerte von SLE-Patienten und Gesunden
3.2.1.2	Zusammenhang zwischen der Krankheitsaktivität und der Höhe der Serumprolaktinwerte der SLE-Patienten
3.2.1.3	Zusammenhang zwischen der Art der SLE-Manifestation und der Höhe des Serumprolaktins
3.2.1.4	Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Autoantikörpern, deren Konzentration und den Serumprolaktinwerten
3.2.1.4.1	Anti-dsDNA-Antikörper
3.2.1.4.2	Anti-Cardiolipin-Antikörper
3.2.1.4.3	Zirkulierende Immunkomplexe
3.2.1.5	Zusammenhang zwischen der immunsuppressiven Therapie der SLE-Patienten und den Serumprolaktinwerten
3.2.1.6	Verlaufsbeobachtung von SLE-Patienten hinsichtlich Krankheitsaktivität, Anti-dsDNA-Antikörper-Titer und Serumprolaktin
3.2.2	In-vitro-Effekte von Prolaktin auf PBMC
3.2.2.1	IgG-Produktion
3.2.2.1.2	Abhängigkeit der durch PRL stimulierbaren IgG-Produktion der SLE-PBMC vom Prolaktinwert der Patienten
3.2.2.1.3	Zusammenhang zwischen der durch PRL stimulierten IgG-Produktion der SLE-PBMC und der Krankheitsaktivität
3.2.2.1.4	Vergleich der verwendeten Prolaktine
3.2.2.2	Zytokin-Produktion
3.2.3	Das Auftreten von Autoantikörpern und klinischen Befunden im Sinne einer Kollagenose bei Prolaktinompatienten
3.2.3.1	Autoantikörper bei Prolaktinompatienten
3.2.3.1.1	ANA
3.2.3.1.1.1	Häufigkeit von ANA und ANA-Muster
3.2.3.1.1.1	Einfluß des Serumprolaktins auf die ANA
3.2.3.1.1.1	Einfluß der Krankheitsdauer auf die ANA
3.2.3.1.1.1	ANA-Differenzierung
3.2.3.1.2	Anti-dsDNA-Antikörper
3.2.4	Klinische Befunde im Sinne einer Kollagenose bei Prolaktinompatienten
3.3	Diskussion
3.3.1	Verhalten der Serumprolaktinwerte bei SLE
3.3.1.1	Vergleich der Serumprolaktinwerte von SLE-Patienten und Gesunden
3.3.1.2	Zusammenhang zwischen dem Serumprolaktin und der Krankheitsaktivität bei SLE
3.3.1.3	Assoziation der Hyperprolaktinämie mit bestimmten Manifestationen des SLE
3.3.2	In-vitro-Effekte von Prolaktin auf PBMC
3.3.2.1	IgG-Produktion
3.3.2.2	Zytokin-Produktion
3.3.3	Das Auftreten von Autoantikörpern und klinischen Befunden im Sinne einer Kollagenose bei Prolaktinompatienten
3.3.4	Die Rolle des Prolaktins bei SLE-Patienten
4	Zusammenfassung
Bibliographie	Literatur
Danksagung
Selbständigkeitserklärung
Lebenslauf

Abbildungsverzeichnis
Abb. 1:	Wirkungsmechanismen des Prolaktins (nach Ben-Jonathan et al., 59 )
Abb. 2:	Vorkommen des Prolaktins im menschlichen Organismus (Ben-Jonathan et al., 59 )
Abb. 3:	Serum-Prolaktin-Konzentration im Tagesverlauf (aus 85 )
Abb. 4:	Übersicht der Prolaktinkonzentrationen im Plasma von Mutter und Fötus und in der Amnionflüssigkeit während der Schwangerschaft und der Verlauf der Prolaktinkonzentration während der postnatalen Entwicklung ( 85 )
Abb. 5:	Rezeptor-Familie der hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und Zytokine (Kelley et al, 113)
Abb. 6:	Modell des PRL-Rezeptors („two-step binding and dimerization model“) basierend auf von Fuh et al durchgefürhten über Studien zu Struktur und Wirkungsmechanismus des GH-Rezeptors ( 125 )
Abb. 7:	Verfahren zur Prolaktinbestimmung
Abb. 8:	Prolaktinwerte im Vergleich
Abb. 9:	Zusammenhang zwischen der Krankheitsaktivität und dem PRL-Wert
Abb. 10:	Verteilung der PRL-Werte in zwei Gruppen mit niedriger (ECLAM4) und hoher Krankheitsaktivität (ECLAM>4)
Abb. 11:	Verteilung der Krankheitsaktivität bei SLE-Patienten mit normalen und erhöhten PRL-Werten
Abb. 12:	Zusammenhang zwischen dem Auftreten von DNS-Antkörpern und dem Serumprolaktin bei SLE-Patienten
Abb. 13:	Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Anti-Cardiolipin-Antikörpern (ACL-AK) (links IgG, rechts IgM) und den Serumprolaktinwerten der SLE-Patienten
Abb. 14:	Verteilung der PRL-Werte in den Patientengruppen ohne Therapie und mit Therapie mit den Mittelwerten
Abb. 15a:	Verläufe der Anti-dsDNA-Antikörper (_._._), Serumprolaktinwerte (.....), und der Krankheitsaktivität (ECLAM: _____) von 10 SLE-Patienten mit schwankender Krankheitsaktivität
Abb. 15b:	Verläufe der Anti-dsDNA-Antikörper (_._._), Serumprolaktinwerte (.....), und der Krankheitsaktivität (ECLAM: __) von 10 SLE-Patienten mit schwankender Krankheitsaktivität
Abb. 16a:	Verläufe der Anti-dsDNA-Antikörper (_._._), Serumprolaktinwerte (.....), und der Krankheitsaktivität (ECLAM: _____) von 10 SLE-Patienten mit konstanter Krankheitsaktivität
Abb. 16b:	Verläufe der Anti-dsDNA-Antikörper (_._._), Serumprolaktinwerte (.....), und der Krankheitsaktivität (ECLAM: __) von 10 SLE-Patienten mit konstanter Krankheitsaktivität
Abb. 17:	IgG-Konzentration in den Zellüberständen von SLE-PBMC und normalen PBMC
Abb. 18:	Zusammenhang zwischen Krankheitsaktivität und der durch PRL stimulierbaren IgG-Produktion von SLE-PBMC
Abb. 19:	Zytokinkonzentration in den Zellkulturüberständen von drei Gesunden nach 24-stündiger Inkubation mit PRL oder LPS
Abb. 20:	Höhe der bei Prolaktinompatienten und gesunden Kontrollen beobachteten ANA-Titer
Abb. 21	Nukleoläres Immunfluoreszenzmuster mit vereinzelten zytoplasmatischen und nukleären dots (Prolaktinompatient, Serum 1:80 verdünnt)
Abb. 22:	Feingranuläres Immunfluoreszenzmuster (Prolaktinompatient, Serum 1:80 verdünnt)
Abb. 23:	Nukleoläres Immunfluoreszenzmuster (Prolaktinompatient, Serum 1:80 verdünnt)

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