Jacobi, Annett Marita: Zur Bedeutung des Prolaktins für Pathogenese und Krankheitsverlauf bei systemischem Lupus erythematodes (SLE)

Aus der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin


Dissertation

Zur Bedeutung des Prolaktins für Pathogenese und Krankheitsverlauf bei systemischem Lupus erythematodes (SLE)

Zur Erlangung des akademischen Grades
Doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin


von Frau Annett Marita Jacobi
aus Berlin

Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h. c. R. Felix

Gutachter:
Herr Prof. Dr. Hiepe, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt für Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charité Berlin
Frau Prof. Dr. Gromnica Ihle, Rheuma-Klinik, Berlin-Buch
Herr Prof. Dr. Schneider, Klinik für Nephrologie und
Rheumatologie Heinrich Heine Universität Düsseldorf

Datum der Promotion: 22.05.2000


Seiten: [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91] [92] [93] [94] [95] [96] [97] [98] [99] [100] [101] [102] [103] [104] [105] [109] [110]

Inhaltsverzeichnis

TitelseiteZur Bedeutung des Prolaktins für Pathogenese und Krankheitsverlauf bei systemischem Lupus erythematodes (SLE)
Abkürzungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis
1 Einleitung
1.1Ätiopathogenese des systemischen Lupus erythematodes
1.2Prolaktin
1.2.1Rückblick
1.2.2Struktur
1.2.3Funktion
1.2.4Vorkommen
1.2.5Hypophysäres Prolaktin
1.2.6Prolaktin in der Schwangerschaft und Stillzeit
1.2.7Hyperprolaktinämie
1.3Der Prolaktinrezeptor
1.4Rolle des Prolaktins im Immunsystem
2 Problemstellung
3 Eigene Untersuchungen
3.1Material und Methoden
3.1.1Bestimmung der Serumprolaktinspiegel
3.1.1.1Charakterisierung der drei untersuchten Gruppen
3.1.1.1.1SLE - Patienten
3.1.1.1.2Patienten mit anderen Kollagenosen oder Vaskulitiden
3.1.1.1.3Gesunde Kontrollgruppe
3.1.1.2Prolaktin-Bestimmung
3.1.1.2.1Enzymimmunoassay
3.1.1.2.2Immunradiometrischer Assay (IRMA)
3.1.1.3Ermittlung des Aktivitätsindex bei SLE
3.1.1.4Bestimmung verschiedener Autoantikörper
3.1.1.5Statistische Methoden
3.1.2Effekte von Prolaktin auf die PBMC
3.1.2.1Charakterisierung der untersuchten Gruppen
3.1.2.1.1SLE-Patienten
3.1.2.1.2Gesunde Kontrollgruppe
3.1.2.2Zellkulturen
3.1.2.2.1Lymphozytenkultur zur Immunglobulinproduktion
3.1.2.2.2Zellkultur zur Zytokinproduktion
3.1.2.3Messungen
3.1.2.3.1IgG-Bestimmung in den Kulturüberständen
3.1.2.3.2Zytokinbestimmung
3.1.2.3.2.1IL-6
3.1.2.3.2.1IL-1beta
3.1.2.3.2.1TNF-alpha
3.1.2.4Statistische Methoden
3.1.3Untersuchung einer Gruppe von Prolaktinompatienten auf das Vorhandensein von klinischen oder serologischen Anzeichen für einen Autoimmunprozeß
3.1.3.1Charakterisierung der zwei untersuchten Gruppen
3.1.3.1.1Prolaktinompatienten
3.1.3.1.2Gesunde Kontrollgruppe
3.1.3.2Bestimmung der Autoantikörper
3.1.3.2.1Antinukleäre Antikörper
3.1.3.2.2Anti-dsDNA-Antikörper
3.1.3.2.3Immunoblot
3.1.3.3Statistische Methoden
3.2Ergebnisse
3.2.1Verhalten der Serumprolaktinwerte bei SLE
3.2.1.1Vergleich der Serumprolaktinwerte von SLE-Patienten und Gesunden
3.2.1.2Zusammenhang zwischen der Krankheitsaktivität und der Höhe der Serumprolaktinwerte der SLE-Patienten
3.2.1.3Zusammenhang zwischen der Art der SLE-Manifestation und der Höhe des Serumprolaktins
3.2.1.4Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Autoantikörpern, deren Konzentration und den Serumprolaktinwerten
3.2.1.4.1Anti-dsDNA-Antikörper
3.2.1.4.2Anti-Cardiolipin-Antikörper
3.2.1.4.3Zirkulierende Immunkomplexe
3.2.1.5Zusammenhang zwischen der immunsuppressiven Therapie der SLE-Patienten und den Serumprolaktinwerten
3.2.1.6Verlaufsbeobachtung von SLE-Patienten hinsichtlich Krankheitsaktivität, Anti-dsDNA-Antikörper-Titer und Serumprolaktin
3.2.2In-vitro-Effekte von Prolaktin auf PBMC
3.2.2.1IgG-Produktion
3.2.2.1.2Abhängigkeit der durch PRL stimulierbaren IgG-Produktion der SLE-PBMC vom Prolaktinwert der Patienten
3.2.2.1.3Zusammenhang zwischen der durch PRL stimulierten IgG-Produktion der SLE-PBMC und der Krankheitsaktivität
3.2.2.1.4Vergleich der verwendeten Prolaktine
3.2.2.2Zytokin-Produktion
3.2.3Das Auftreten von Autoantikörpern und klinischen Befunden im Sinne einer Kollagenose bei Prolaktinompatienten
3.2.3.1Autoantikörper bei Prolaktinompatienten
3.2.3.1.1ANA
3.2.3.1.1.1Häufigkeit von ANA und ANA-Muster
3.2.3.1.1.1Einfluß des Serumprolaktins auf die ANA
3.2.3.1.1.1Einfluß der Krankheitsdauer auf die ANA
3.2.3.1.1.1ANA-Differenzierung
3.2.3.1.2Anti-dsDNA-Antikörper
3.2.4Klinische Befunde im Sinne einer Kollagenose bei Prolaktinompatienten
3.3Diskussion
3.3.1Verhalten der Serumprolaktinwerte bei SLE
3.3.1.1Vergleich der Serumprolaktinwerte von SLE-Patienten und Gesunden
3.3.1.2Zusammenhang zwischen dem Serumprolaktin und der Krankheitsaktivität bei SLE
3.3.1.3Assoziation der Hyperprolaktinämie mit bestimmten Manifestationen des SLE
3.3.2In-vitro-Effekte von Prolaktin auf PBMC
3.3.2.1IgG-Produktion
3.3.2.2Zytokin-Produktion
3.3.3Das Auftreten von Autoantikörpern und klinischen Befunden im Sinne einer Kollagenose bei Prolaktinompatienten
3.3.4Die Rolle des Prolaktins bei SLE-Patienten
4 Zusammenfassung
Bibliographie Literatur
Danksagung
Selbständigkeitserklärung
Lebenslauf

Tabellenverzeichnis

Tab. 1: Prolaktin-Varianten
Tab. 2: physiologische Umstände, die mit einem erhöhten Serumprolaktin einhergehen ( 85 )
Tab. 3: Medikamente mit Einfluß auf die PRL-Sekretion
Tab. 4: Prolaktin-sezernierende Zellen
Tab. 5: unterschiedliche Wirkungen des Prolaktins in Abhängigkeit von der Differenzierung der Zielzelle
Tab. 6: Beispiele für Defizite des Immunsystems im Falle einer Hypo- bzw. Hyperprolaktinämie
Tab. 7: SLE-Patienten
Tab. 8: Patienten mit Kollagenosen und Vaskulitiden
Tab. 9: Gesunde Kontrollgruppe
Tab. 10: Krankheitsmanifestationen der SLE-Patienten
Tab. 11: Serumprolaktinwerte im Vergleich
Tab. 12: Häufigkeit bestimmter Krankheitsmanifestationen bei SLE-Patienten mit erhöhten bzw. normalen PRL-Werten
Tab. 13: Mittelwerte der Serumprolaktinwerte der SLE Patienten mit bzw. ohne bestimmte Krankheitsmanifestationen
Tab. 14: Prolaktinmittelwerte (MW-PRL) in ng/ml in Abhängigkeit von der Therapie der SLE-Patienen
Tab. 15: mittlere IgG-Konzentrationen in den Zellüberständen von SLE-PBMC nach 7-tägiger Stimulation mit PRL und ohne Stimulation
Tab. 16: Abhängigkeit der durch PRL stimulierbaren IgG-Produktion vom PRL-Wert der Patienten
Tab. 17: Abhängigkeit der IgG-Konzentrationen in den Zellkulturüberständen von dem zur Stimulation verwendeten PRL
Tab. 18: Anzahl (N) und Prozentsatz (%) der ANA-positiven Prolaktinompatienten und Gesunden
Tab. 19: Unterschiede in der Verteilung der verschiedenen ANA-Muster bei Prolaktinompatienten und Gesunden
Tab. 20: Häufigkeit des Auftretens verschiedener ANA-Muster bei Prolaktinom-Patienten in Abhängigkeit vom Serumprolaktinwert zum Untersuchungszeitpunkt

Abbildungsverzeichnis

Abb. 1: Wirkungsmechanismen des Prolaktins (nach Ben-Jonathan et al., 59 )
Abb. 2: Vorkommen des Prolaktins im menschlichen Organismus (Ben-Jonathan et al., 59 )
Abb. 3: Serum-Prolaktin-Konzentration im Tagesverlauf (aus 85 )
Abb. 4: Übersicht der Prolaktinkonzentrationen im Plasma von Mutter und Fötus und in der Amnionflüssigkeit während der Schwangerschaft und der Verlauf der Prolaktinkonzentration während der postnatalen Entwicklung ( 85 )
Abb. 5: Rezeptor-Familie der hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und Zytokine (Kelley et al, 113)
Abb. 6:Modell des PRL-Rezeptors
(„two-step binding and dimerization model“)
basierend auf von Fuh et al durchgefürhten
über Studien zu Struktur und Wirkungsmechanismus
des GH-Rezeptors ( 125 )
Abb. 7: Verfahren zur Prolaktinbestimmung
Abb. 8:Prolaktinwerte im Vergleich
Abb. 9: Zusammenhang zwischen der Krankheitsaktivität und dem PRL-Wert
Abb. 10: Verteilung der PRL-Werte in zwei Gruppen mit niedriger (ECLAMle4) und hoher Krankheitsaktivität (ECLAM>4)
Abb. 11: Verteilung der Krankheitsaktivität bei SLE-Patienten mit normalen und erhöhten PRL-Werten
Abb. 12: Zusammenhang zwischen dem Auftreten von DNS-Antkörpern und dem Serumprolaktin bei SLE-Patienten
Abb. 13: Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Anti-Cardiolipin-Antikörpern (ACL-AK) (links IgG, rechts IgM) und den Serumprolaktinwerten der SLE-Patienten
Abb. 14: Verteilung der PRL-Werte in den Patientengruppen ohne Therapie und mit Therapie mit den Mittelwerten
Abb. 15a: Verläufe der Anti-dsDNA-Antikörper (_._._), Serumprolaktinwerte (.....), und der Krankheitsaktivität (ECLAM: _____) von 10 SLE-Patienten mit schwankender Krankheitsaktivität
Abb. 15b: Verläufe der Anti-dsDNA-Antikörper (_._._), Serumprolaktinwerte (.....), und der Krankheitsaktivität (ECLAM: __) von 10 SLE-Patienten mit schwankender Krankheitsaktivität
Abb. 16a: Verläufe der Anti-dsDNA-Antikörper (_._._), Serumprolaktinwerte (.....), und der Krankheitsaktivität (ECLAM: _____) von 10 SLE-Patienten mit konstanter Krankheitsaktivität
Abb. 16b: Verläufe der Anti-dsDNA-Antikörper (_._._), Serumprolaktinwerte (.....), und der Krankheitsaktivität (ECLAM: __) von 10 SLE-Patienten mit konstanter Krankheitsaktivität
Abb. 17: IgG-Konzentration in den Zellüberständen von SLE-PBMC und normalen PBMC
Abb. 18: Zusammenhang zwischen Krankheitsaktivität und der durch PRL stimulierbaren IgG-Produktion von SLE-PBMC
Abb. 19: Zytokinkonzentration in den Zellkulturüberständen von drei Gesunden nach 24-stündiger Inkubation mit PRL oder LPS
Abb. 20: Höhe der bei Prolaktinompatienten und gesunden Kontrollen beobachteten ANA-Titer
Abb. 21 Nukleoläres Immunfluoreszenzmuster mit vereinzelten zytoplasmatischen und nukleären dots (Prolaktinompatient, Serum 1:80 verdünnt)
Abb. 22: Feingranuläres Immunfluoreszenzmuster (Prolaktinompatient, Serum 1:80 verdünnt)
Abb. 23: Nukleoläres Immunfluoreszenzmuster (Prolaktinompatient, Serum 1:80 verdünnt)

© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.

DiML DTD Version 2.0
Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML - Version erstellt am:
Tue Sep 3 15:32:24 2002