1.  Einleitung

1901 inspizierte Kelling aus Dresden laparoskopisch die Bauchhöhle eines Hundes. Er verwendete ein Pneumoperitoneum, welches mit gefilterter Luft aufgebaut wurde. Am Menschen führte 1910 der Schwede Jacobaeus die erste Laparoskopie mit einem Luft-Pneumoperitoneum durch. Lange Zeit blieb die Laparoskopie ein unzulängliches Verfahren in Diagnostik und Therapie und einer kleinen Gruppe von Chirurgen vorbehalten. Weiterentwicklungen von Optik und Operationsinstrumenten wie z. B. Schräg- oder Kaltlichtoptik haben daran bis zum Beginn der achtziger Jahre nichts geändert.

Der Kieler Gynäkologe Semm hat die Entwicklung entscheidend vorangetrieben. Er entwickelte die kontrollierte und automatische Gasinsufflation, die für einen konstanten Druck sorgte, sowie geeignete Operationsinstrumente wie Nadelhalter und atraumatische Klemmen. 1982 führte er die erste laparoskopische Appendektomie durch. 1985 absolvierte Mühe aus Böblingen die erste laparoskopische Cholezystektomie. Rasch folgten andere Operationen wie Hernioplastik, Hysterektomie und Vagotomie. Je mehr sich Vorteile und Durchführbarkeit zeigten, desto mehr fand die Laparoskopie weite Verbreitung und Akzeptanz. (Nezhat 1998).

Heute gehören laparoskopische Appendektomie, Hernioplastik, Splenektomie, Adrenalektomie u.a. zu den Standardoperationen, ebenso Eingriffe an Kolon und Rektum bei gutartigen Erkrankungen. Die laparoskopische Cholezystektomie hat sich bei symptomatischer Gallensteinerkrankung zum Verfahren der Wahl entwickelt. Umstritten ist der Einsatz minimal invasiver Techniken noch immer in der Tumorchirurgie (Whelan 2001).

Weiterentwicklungen der minimal invasiven Chirurgie fanden u.a. im Bereich der Roboter- und Telechirurgie statt. So können Operationsroboter wie z.B. Da Vinci oder Zeus nicht nur die Kameraführung übernehmen, sondern – gesteuert durch einen [Seite 14↓]Chirurgen – auch die Führung der Instrumente (Ballantyne 2002). Für das manuelle Training in dieser anspruchsvollen chirurgischen Disziplin wurden außerdem Operationssimulatoren entwickelt, so dass die Ausbildung neben der Weitergabe von Wissen und Erfahrung durch erfahrenere Chirurgen durch virtuelle Realität und interaktive Simulation unterstützt werden kann (Hyltander 2002).

Die apparative Grundausstattung zur operativen Laparoskopie besteht aus einem CO₂ -Insufflator, einer Kamera mit Videogerät und Monitor, einer Thermo- und Elektrokoagulationseinheit, einer Lichtquelle für die Optik und einer Saugspüleinrichtung. Die Funktionen der Instrumente entsprechen weitgehend denen der konventionellen offenen Chirurgie, Aufbau und Handhabung unterscheiden sich jedoch aufgrund des veränderten Zugangs zum Operationsfelds zum Teil erheblich. Generell weisen sie einen geringeren Durchmesser auf und sind wesentlich länger. Neben derart modifizierten Nadelhaltern, Klemmen und Fasszangen etc. stehen auch Kombinationsinstrumente wie z. B. Koagulationshaken mit Sauger zur Verfügung (Kremer, Platzer, Schreiber, Steichen 2001).

Die Anlage des Pneumoperitoneums erfolgt unter Verwendung einer Veress-Nadel oder in offener Technik. Nach einer Hautinzision meist unterhalb des Nabels wird entweder die Bauchhöhle durch eine Veress-Nadel punktiert, deren sichere intraabdominale Lage geprüft, Gas insuffliert und die Nadel durch einen Trokar ausgetauscht; alternativ wird die Faszie freipräpariert, angeklemmt und inzidiert, um stumpf einen Trokar in die Bauchhöhle einzubringen, durch den die Insufflation von ca. 3-5 l CO₂ bis ein intraabdomineller Druck von 12-15 mm Hg erreicht ist. Nach Aufbau des Pneumoperitoneums wird eine Optik eingebracht und unter Sicht folgt das Einbringen weiterer Trokare und Instrumente, deren Lokalisation und Anzahl von der entsprechenden Operation abhängen. (Berci 1995, Kirk 1997).

Bei einer Vielzahl von Operationen gleichen sich die weiteren Operationsschritte laparoskopischer und konventioneller Technik, wie z.B. die Darstellung des Calot´schen Dreiecks zur Durchführung einer Cholezystektomie. Dagegen werden z.B. bei der Hernienreparatur unterschiedliche Prinzipien verfolgt: laparoskopisch erfolgt der Bruchpfortenverschluss hier nicht durch Fasziennaht wie beim klassischen [Seite 15↓]konventionellen Vorgehen nach Shouldice oder Bassini, sondern durch Vorlegen eines Kunststoffnetzes, wobei im Gegensatz zum offenen Verfahren in Abhängigkeit von der Lokalisation des Netzes eventuell die Peritonealhöhle eröffnet wird. Einige Eingriffe lassen sich nicht ausschließlich minimal invasiv durchführen. So kann für die Entfernung größerer Resektate oder das Anlegen einer Darmanastomose bei Koloneingriffen eine Minilaparotomie notwendig werden (Rittmann/Koller 1994).

Für den Operateur bedeutet minimal invasives Operieren zunächst, ein unterschiedliches Instrumentarium zu verwenden und den Umgang damit zu erlernen. Weiterhin verliert der Chirurg die Möglichkeit, seinen Tastsinn als diagnostisches Instrument einzusetzen, das Erkennen bzw. Beurteilen einzelner Strukturen ist somit erschwert. Der Blick des Operateurs ist während laparoskopischen Operierens nicht direkt auf den Operationssitus und seine Hände, sondern auf einen Bildschirm gerichtet, dieser gewährt außerdem nur ein zweidimensionales Bild der Anatomie. Ein Vorteil der minimal invasiven Chirurgie ist die Möglichkeit, das gesamte Abdomen zu überblicken. So bietet z.B. ein Wechselschnitt zur konventionell durchgeführten Appendektomie im Gegensatz zum laparoskopischen Vorgehen weniger Möglichkeiten, weitere Differentialdiagnosen durch Exploration der Bauchhöhle auszuschließen.

Spezifische Komplikationen der Laparoskopie sind Organverletzung beim Einbringen der Trokare, Entstehung von Pneumothorax, Mediastinal- und Hautemphysemen sowie postoperativer Schulterschmerz. Die Morbidität dieser Komplikationen liegt bei ca. 2 % in Abhängigkeit von der Erfahrung des Operateurs, dem Alter der Patienten und der Indikation (Sarli 2000, Murdock 2000). In 2 % der Laparoskopien erzwingen starke Adhäsionen bzw. intraoperative Komplikationen wie z.B. starke Blutungen ein Umsteigen auf das konventionelle Verfahren (Gebhard 2001).

1.1.3.  Auswirkungen der Laparoskopie auf verschiedene Organsysteme und Vergleich zum konventionellen Operationsverfahren

Die Anlage eines Pneumoperitoneums mit Verwendung von Gasen und einem erhöhten intraabdominellen Druck hat einen direkten Einfluss auf verschiedene Organsysteme sowie auf bereits bestehende Erkrankungen. Viele Arbeiten unterstreichen den minimal invasiven Charakter der Laparoskopie und belegen in experimentellen und klinischen Studien die Vorteile dieser Operationstechnik hinsichtlich klinischer und [Seite 16↓]immunologischer Parameter im postoperativen Verlauf. Trotzdem gibt es Publikationen, in denen negative Aspekte des Pneumoperitoneums mit Insufflation von Kohlendioxid gefunden wurden.

In klinischen Studien zu den Auswirkungen des Pneumoperitoneums auf das hämodynamische System konnte im Vergleich zur konventionellen Technik eine Verminderung der kardialen Aufwurfleistung, eine Erhöhung des arteriellen Mitteldrucks sowie eine Erhöhung der Herzfrequenz gezeigt werden (Galizia 2001, Dexter 1999, Cunningham 1994). Die Veränderungen werden auf den erhöhten intraabdominellen Druck und eine dadurch verminderte Vorlast sowie eine Aktivierung des neurohumeralen vasoaktiven Systems zurückgeführt. In Übereinstimmung damit wurde ein deutlich geringeres Ausmaß dieser Effekte bei einem niedrigeren Insufflationsdruck festgestellt (Dexter 1999). Bei jüngeren, gesunden Patienten mit den ASA-Klassen 1 oder 2 erwiesen sich kardiozirkulatorische Veränderungen nach Desufflation als schnell und komplett reversibel und führten im Allgemeinen nicht zu einer Erhöhung der Morbidität oder Mortalität (Galizia 2001, Johannsen 1989, Volpino 1998). Patienten der ASA Klassen 3 oder 4 könnten jedoch einem erhöhten Risiko kardiovaskulärer Komplikationen ausgesetzt sein, insbesondere dann, wenn ein hoher Insufflationsdruck verwendet wird und präoperativ keine gesteigerte Volumenzufuhr erfolgt (Schulte-Steinberg 1996, Stuttmann 1995).

Die Anlage eines Pneumoperitoneum führt zu signifikanten respiratorischen Veränderungen. So zeigten prospektive randomisierte Studien, dass während laparoskopischer Cholezystektomien eine Hyperkapnie besteht und der arterielle pH-Wert sinkt, der Lungenbeatmungsdruck ansteigt und die Compliance der Lunge abnimmt (Volpino 1998, Chmielnicki 1994). Die Veränderungen der Compliance und des Beatmungsdruckes sind insufflationsdruckabhängig (Wallace 1997). Zur Vermeidung minderbelüfteter Areale und Bildung von Atelektasen ist der Einsatz einer Beatmung mit positivem endexperatorischen Druck erforderlich, der jedoch bei COPD – Patienten zur Überblähung der Lunge führen kann. Einer Hyperkapnie durch resorbiertes CO2 mit arterieller Azidose sollte bei beatmeten Patienten durch eine situationsadaptierte Hyperventilation begegnet werden (Wurst 1996 ). Insgesamt scheinen die Veränderungen bei lungengesunden Patienten von geringer klinischer Relevanz zu sein. Hinsichtlich der postoperativen Lungenfunktion konnte in einer [Seite 17↓]Studie von Schwenk et al. sogar ein Vorteil der laparoskopischen gegenüber der konventionellen Technik gezeigt werden (Schwenk 1999).

Tierexperimentelle Studien belegen, dass die Erhöhung des intraabdominellen Drucks auch zu Veränderungen der kardiovaskulären Parameter und der Durchblutung intraabdomineller Organe führt. Unklar ist jedoch, inwieweit diese klinisch relevant sind. So zeigte Eleftheriadis in einer klinischen, prospektiv vergleichenden Studie zwischen laparoskopischer und konventioneller Cholezystektomie, dass bei laparoskopisch operierten Patienten die hepatische Mikrozirkulation und der pH der Magenschleimhaut signifikant vermindert sind (Eleftheriaids 1996). Iwase et al. verglichen in einer ähnlichen Studie den effektiven renalen Plasmafluss und die glomeruläre Filtrationsrate (Iwase 1993). Auch hierbei konnte jeweils eine Reduktion der glomerulären Filtrationsrate in der minimal invasiv behandelten Gruppe festgestellt werden. In beiden Studien zeigte sich allerdings direkt nach Desufflation eine vollständige Kompensation auf die Ausgangswerte. In keiner Studie wurden bisher ein Einfluss dieser Veränderungen auf den weiteren klinischen Verlauf geschildert. In einer prospektiven randomisierten Studie von Böhm et al. konnte kein Unterschied postoperativer Leber- und Nierenfunktion nach laparoskopischen und konventionellen kolorektalen Resektionen festgestellt werden (Böhm 1999a).

Ein steigender intraabdomineller Druck während laparoskopischer Operationen führt zu einem verminderten venösen Rückfluss von der Peripherie zum Herzen. Theoretischerweise könnte es durch die dadurch verursachte Blutstase zu einem Anstieg thrombembolischer Komplikationen kommen. In einem Review mit Ergebnissen von 50427 Laparoskopien traten tiefe Beinvenenthrombosen und Lungenembolien mit einer Inzidenz von 0,2 % auf. Im Vergleich dazu wurde die Inzidenz fataler Lungenembolien in einer Übersichtsarbeit zur Häufigkeit von thrombembolischen Komplikationen nach konventionellen Operationen mit 0,8 % angegeben (Collins 1988). In einer nicht – randomisierten Studie fanden Lord et al. keinen Unterschied bei der Häufigkeit der Beinvenenthrombose zwischen konventionellem und laparoskopischem Verfahren (Lord 1998). Bei Durchführung einer standardisierten Thromboseprophylaxe erscheint die Inzidenz der thrombembolischen Komplikationen unabhängig vom Operationsverfahren zu sein. Abgesehen davon bietet sich zur Verminderung der [Seite 18↓]Blutstase in den unteren Extremitäten der Einsatz der intermittierenden pneumatischen Kompression an.

Der Organismus reagiert auf Verletzung oder Operation systemisch mit einer neuroendokrinen Stressreaktion, die zu einer katabolen Stoffwechsellage und Immunsuppression führt, über deren Ausmaß u.a. Veränderungen von Immun­parametern wie IL-6, CRP, Leukozyten oder Makrophagenaktivität Rückschlüsse erlauben. Die Ergebnisse tierexperimenteller Studien weisen auf eine verminderte systemische Inflammation und geringere Suppression der Immunantwort nach einer Laparoskopie im Vergleich zur Laparotomie hin (Allendorf 1996, Jacobi 1998a). Eine Vielzahl von klinischen Studien u. a. bezüglich der Cholezystektomie, der Fundoplikatio und kolorektaler Resektionen bestätigen diese Ergebnisse (Karaviannakis 1997, Ordemann 2001, Perttila 1999). Allerdings liegen auch Ergebnisse vor, die im randomisierten Vergleich keinen Unterschied zwischen beiden Operationstechniken nachweisen konnten (McMahon 1993, Ortega 1996) oder sogar eine stärkere Immunsuppression durch die Laparoskopie implizierten (Stage 1997). Keine der genannten Studien konnte eine Korrelation zwischen immunologischen Veränderungen und postoperativem Verlauf nachweisen, womit die Frage nach der klinischen Relevanz der Ergebnisse weiterhin unbeantwortet bleibt.

Im postoperativen Verlauf laparoskopischer Operationen konnten in verschiedenen Publikationen im Vergleich zu konventionellen offenen Verfahren eine geringerer Analgetikaverbrauch, eine verkürzte Rekonvaleszenzzeit, eine verminderte Rate an Wundkomplikationen und frühere Entlassung aus dem Krankenhaus nachgewiesen werden (Milsom 1998, Nilsson 2000, Squirrel 1998). Diese Vorteile werden auf die geringere Traumatisierung, bedingt durch die fehlende Laparotomienarbe und das gewebeschonende minimal invasive Operieren zurückgeführt. Es liegen jedoch auch prospektiv randomisierte Studien vor, in denen kein Unterschied im postoperativen Schmerzmittelverbrauch nachgewiesen wurde, und die Rekonvaleszenz unabhängig von der angewendeten Technik war (Tate 1993, Majeed 1996). Hierbei ist zu berücksichtigen, dass die Ergebnisse von sehr verschiedenen Eingriffen wie Cholezystektomie, Appendektomie, Fundoplikatio und kolorektalen Eingriffen stammen und neben dem Bauchwandtrauma zumindest auch das intraabdominelle Trauma und die – bei laparoskopischen Operationen längere – Operationszeit zu beachten sind.

Zusammenfassend ist zu sagen, dass die laparoskopische Technik bessere kosmetische Ergebnisse erzielt, bislang jedoch mit höheren Kosten verbunden ist. Negative intraoperative pulmonale und hämodynamische Veränderungen sind reversibel und gehen – außer bei schweren Vorerkrankungen – nicht mit erhöhten Risiken für die Patienten einher. Im postoperativen Verlauf scheinen die Immunsuppression geringer, die Rekonvaleszenzzeit kürzer sowie der Analgetikaverbrauch vermindert zu sein.

1.1.4.  Einsatz von Helium und gasloser Laparoskopie

Als Insufflationsgas wird fast ausschließlich CO₂ eingesetzt. Es ist farb- und geruchlos, nicht brennbar, preiswert und wird rasch über die Lunge ausgeschieden. Aufgrund hämodynamischer und pulmonaler Nebenwirkungen sowie im Rahmen der Kontroverse über der Einsatz der Laparoskopie in der Tumorchirurgie wurden Alternativen zum CO₂-Pneumoperitoneum entwickelt. Für die Etablierung eines Pneumoperitoneums kommen aber grundsätzlich auch Edelgase wie Helium oder Argon in Betracht, mit entsprechenden Hilfsmitteln kann eine Laparoskopie auch gaslos durchgeführt werden. (Neuhaus 2001)

Das Edelgas Helium ist chemisch inert und schlechter wasserlöslich als CO₂. Daher wurde angenommen, dass die Verwendung von Helium als Insufflationsgas geringere kardiorespiratorische Nebenwirkungen verursacht. Jacobi et al. zeigten anhand eines Tiermodels am Schwein, dass die Verwendung von Helium im Gegensatz zu CO₂ keine wesentlichen respiratorischen Veränderungen (z.B. Hyperkapnie und PH-Werterniedrigung) verursacht, und die kardialen Auswirkungen eines Helium-Pneumoperitoneums (z.B. Erhöhung des arteriellen Mitteldrucks)(1.1.3) denen des Kapnoperitoneums gleichen (Jacobi 2000a). Klinische Studien konnten die tierexperimentellen Daten bestätigen (Fernandez-Cruz 1998, McMahon 1994). Die geringere Löslichkeit von Helium könnte sich jedoch auch nachteilig auswirken. So besteht die Befürchtung, bei akzidenteller Insufflation in Gefäße, Haut oder Thorax könnten entstehende Helium-Gasembolien, Emphyseme bzw. Pneumothoraces schwerwiegendere Folgen haben als unter Verwendung von CO₂. Die direkte Injektion von Helium oder CO₂ in die Femoralvene bei Schweinen führte zu Todesfällen durch Helium, während die Kohlendioxidinjektion von allen Tieren überlebt wurde (Roberts 1997). Dieses Szenario wäre jedoch nur bei Punktion eines Gefäßes beim Einbringen [Seite 20↓]der Veress-Nadel denkbar. Der klinischen Situation eher entsprechend wurde in dem oben genannten Experiment von Jacobi et al. im Verlauf bei einem Druck von 15 mm Hg die Vena cava um ca. 1 cm eröffnet. Dabei kam es weder bei CO₂ noch bei Helium zu einer Gasembolie. Klinische Daten hierzu liegen nicht vor (Jacobi 2000a).

Um die kardiopulmonalen Nebenwirkungen der minimal invasiven Technik zu vermeiden und gleichzeitig die Vorteile des weniger invasiven Operationszugangs zu erhalten, wurden die Bauchdecke anhebende Instrumente entwickelt, um Laparoskopien gaslos zu ermöglichen. Außerdem kann diese Technik mit einem Niedrigdruckpneumoperitoneum kombiniert werden. Unter Verwendung verschiedener Systeme ist so die technische Durchführbarkeit von gaslos laparoskopischen Cholezystektomien bis hin zu kolorektalen Eingriffen gezeigt worden (Schulze 1999). Hinsichtlich der negativen kardiorespiratorischen Effekte des Kapnoperitoneums konnten randomisierte klinische Studien belegen, dass intraoperativ die negativen Auswirkungen auf kardiopulmonale Faktoren wie Erhöhung der Herzfrequenz und des mittleren arteriellen Drucks, Verringerung der Compliance sowie Erhöhung des Beatmungsdrucks bei gaslos durchgeführten Operationen in signifikant geringerem Maße bzw. nicht auftraten (Galizia 2001, Koivusalo 1998, Ogihara 1999). Untersuchungen von Kim et al. hinsichtlich immunologischer Parameter wie Leukozytenanzahl, IL 6 und TNF α bei konventionellen oder gaslosen laparoskopischen Cholezystektomien ergaben keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen; ebenso konnten Larsen et al. keine wesentlichen Differenzen bei postoperativen Schmerzen und postoperativer Rekonvaleszenz zeigen (Kim 2002, Larsen 2001). Mehrere Autoren berichteten jedoch, dass sich die Operationszeit bei gaslosen Eingriffen verlängerte (Larsen 2001, Johnson 1997, Galizia 2001). Dies wurde u.a. auf die aufwendigere Technik der Hebesysteme und die eingeschränkte Exposition des Operationsfeldes zurückgeführt. Besonders bei ausgedehnteren und technisch aufwendigeren Operationen könnte ein erhöhtes Gewebetrauma die Folge sein.

Die Verwendung von Helium und gasloser Laparoskopie stellen grundsätzlich Alternativen zum Kapnoperitoneum dar, insbesondere bei Vorliegen respiratorischer bzw. kardialer Vorerkrankungen. Beide Verfahren spielen jedoch wegen der geringen klinischen Erfahrung und mangelnder klinischer Studien eine untergeordnete Rolle. Bei Helium sind außerdem die höheren Kosten sowie die Gefahr einer Gasembolie zu [Seite 21↓]erwähnen, im Falle der gaslosen Laparoskopie der höhere technische Aufwand, die längere Operationszeit sowie die eingeschränkte Sicht in den Operationssitus.

Auf Überlegungen und experimentelle Daten hinsichtlich der Frage, inwieweit Helium-Pneumoperitoneum oder gaslose Laparoskopie in der Tumorchirurgie eine Alternative zum Kapnoperitoneum darstellen, wird im Kapitel 1.2.2 eingegangen.

1.2.1.  Einsatz der Laparoskopie in der Tumorchirurgie

Mit der Einführung minimal invasiver Operationsverfahren in die Abdominalchirurgie wurden auch laparoskopische Techniken zur radikalen Resektion maligner Tumore, z.B. kolorektaler Karzinome entwickelt. In diesem Zusammenhang wäre es nicht akzeptabel, dass mit einer neuen Operationstechnik möglicherweise die etablierten Prinzipien der Tumorchirurgie preisgegeben werden. Weiterhin muss evaluiert werden, inwieweit das neue Verfahren für den Patienten Vorteile in der postoperativen Phase bietet oder ob es spezifische Gefahren bedeutet. Letztendlich sollten Langzeitergebnisse untersucht werden, um sicherzustellen, dass die Prognosen der laparoskopische operierten Patienten besser oder gleichwertig gegenüber der Prognosen konventionell Operierten ist.

In verschiedenen Studien ist gezeigt worden, dass laparoskopisch radikale Resektionen von kolorektalen malignen Tumoren möglich sind. Die Untersuchung der Parameter R0-Resektion, Abstand der Resektionsränder vom Primärtumor und Anzahl der entnommenen Lymphknoten zeigten keine wesentlichen Unterschiede zwischen konventionellen und laparoskopischen Resektionen (Franklin 1996, Milsom 1998, Fleshman 1999).

Zur Beurteilung der postoperativen Phase wurden eine Reihe vergleichender Studien durchgeführt (Lacy 1995, Milsom 1998, Schwenk 1998). Hierbei wurden postoperative Vorteile im kurzfristigen Verlauf belegt: bessere Lungenfunktion, weniger Schmerzen, kürzere Dauer der Darmatonie und schnellere Rekonvaleszenz. Von besonderem Interesse sind diese Daten, da eine schnellere Rekonvaleszenz und ein besser erhaltenes Immunsystem des Patienten die Absiedlung verbliebener Tumorzellen verhindern, bzw. [Seite 22↓]einen früheren Einsatz adjuvanter Chemo- oder Immuntherapien ermöglichen könnte (Whelan 2001).

Ergebnisse aus prospektiv randomisierten Studien zur Bewertung der Langzeit­ergebnisse (Rezidive und Überlebenszeit) liegen zum jetzigen Zeitpunkt nicht vor. Bisherige Daten aus prospektiven Kohortenstudien dokumentieren, dass die Prognose nach minimal-invasiven Eingriffen ungefähr denen nach konventionellen Resektionen entsprechen (Poulin 1999, Lechaux 2002, Fleshman 1999, Franklin 2000).

Bedenken gegenüber dem Einsatz minimal invasiver Verfahren in der onkologischen Chirurgie entstanden durch die zahlreichen Berichte über Trokarmetastasen nach laparoskopischen Eingriffen (Schaeff 1998b). Klinisch fallen diese Inzisionsmetastasen als schmerzhafte Vorwölbung im Bereich einer Narbe auf. Prinzipiell können sie nach Punktionen, Biopsieentnahmen oder Operationen vorkommen. Im Zusammenhang mit laparoskopischen Prozeduren wurden Fälle von Trokarmetastasen bei Kolon-, Ovarial-, Magen- und okkultem Gallenblasenkarzinomen beschrieben sowie nach diagnostischen Laparoskopien (Berends 1994, Schaeff 1998b). In den ersten Publikationen über laparoskopische Resektionen wurde die Rate von Implantationsmetastasen mit bis zu 20 % angegeben (Wexner 1995). Daten neuerer Studien zeigten jedoch durchschnittlich niedrigere Inzidenzen dieser Metastasen von ca. 0,7 – 1,5 % (Schiedeck 2000, Curet 2000, Hartley 2000), vergleichbar also mit der Rate bei konventionellen Eingriffen (ca. 0,6 – 1,6 %) (Reilly 1996). Die Ätiologie der Inzisionsmetastasen ist bisher ungeklärt. Ergebnisse experimenteller und klinischer Studien deuten daraufhin, dass die intraoperative Manipulation am tumortragenden Organ die Hauptursache dieses Phänomens ist. Es stellt sich jedoch die Frage, ob auch die spezifischen Bedingungen des Pneumoperitoneums einen Einfluss auf die Metastasierung haben. Hierauf wird näher im nächsten Kapitel (1.2.2) eingegangen.

Maligne Tumore können also unter Zuhilfenahme minimal invasiver Techniken radikal reseziert werden, dabei könnten sich immunologische postoperative Vorteile auch positiv auf die Prognose auswirken (Whelan 2001). Langzeitergebnisse hierzu liegen jedoch noch nicht vor. Weiterhin muss noch die Ursache der im Zusammenhang mit der laparoskopischen Technik aufgetretenen Trokarmetastasen erforscht werden.

1.2.2.  Pathophysiologie von Trokarmetastasen und intraperitonealem Tumorwachstum

Für die Entstehung von Portmetastasen werden hauptsächlich instrumentelle Manipulation am tumortragenden Organ und intraoperative Kontamination der Bauchhöhle mit Tumorzellen verantwortlich gemacht. Prinzipiell müssen jedoch auch Faktoren des Pneumoperitoneums und dessen Auswirkung auf das intraperitoneale Milieu als Ursache in Betracht gezogen werden. Berichte über Inzisionsmetastasen nach Staginglaparoskopien oder Entfernung von UICC stage I Kolontumoren, bei denen der Tumor keinen Kontakt mit Instrumenten und Bauchhöhle hatte, stützen diese These (Lauroy 1994, Schaeff 1998b). Dabei sind insbesondere die Auswirkungen auf Proliferation und Stoffwechsel der Tumorzellen, lokale Traumata und Milieuveränderungen des Peritoneums, Reaktionen des lokalen und systemischen Immunsystems, Wundverhältnisse an den Trokarstellen und Faktoren der Gasinsufflation wie Druck, Art des Gases, Luftfeuchte und Temperatur zu untersuchen (Abbildung 1).

	Abbildung 1: Pathophysiologie von Trokarmetastasen und intraperitonealem Tumorwachstum

In einer tierexperimentellen Studie untersuchten Lee et al. das Ausmaß der Metastasierung eines soliden Tumors der Milz nach konventioneller und laparoskopischer Resektion (Lee 1998). Sie stellten zum einen fest, dass eine Verletzung des Tumors unabhängig von der Operationstechnik die Anzahl der Metastasen steigerte. Weiterhin ergab ein Vergleich der beiden Techniken ohne vorherige Manipulation des Tumors einen signifikanten Vorteil der konventionellen Technik. Bei erneuter Durchführung des Versuches konnte jedoch kein signifikanter Unterschied hinsichtlich Anzahl der Metastasen festgestellt werden. Die Autoren führen das letzte Ergebnis auf den Lerneffekt der Operateure zurück. Im ersten Versuch verursachte offensichtlich die durch das Trauma entstandene Streuung der Tumorzellen eine gesteigerte Metastasenbildung. Allardyce et al. wiesen die Verunreinigung von Trokaren und Instrumenten durch Bewegung von Instrumenten, Extraktion von Resektaten und Evakuierung des Pneumoperitoneums in einem Schweinemodell nach (Mathew 1997). In einem ähnlichen Modell senkten Schneider et al. die Inzidenz von Trokarmetastasen nach laparoskopischen Sigmaresektionen von 63 auf 13 % durch protektive Maßnahmen wie Reinigung der Trokare und Inzisionen mit Polyvidonjodid, Verhinderung von Gasleckagen und Fixierung der Trokare (Schneider 1999). Die hier genannten Faktoren sich jedoch nicht spezifisch für die minimal invasive Technik, sondern spielen auch bei konventionellen Operationen eine wesentliche Rolle. So finden sich auch bei offenen Eingriffen freie Tumorzellen in der Bauchhöhle, und das Ausmaß dieser Kontamination hängt selbstverständlich auch bei konventionellen Operationen von der Fertigkeit des Chirurgen ab (Juhl 1994).

Neben der Operationstechnik könnten das Insufflationsgas und der Insufflationsdruck Einfluss auf die Anzahl von Trokarmetastasen und das Ausmaß des intraperitonealen Tumorwachstums haben. Nach intraperitonealer Injektion von Tumorzellen und anschließender Operation zeigte sich in einer tierexperimentellen Arbeit von Allendorf et al. ein größeres intraperitoneales Tumorgewicht nach konventionellen Operationen im Vergleich zur Laparoskopie (Allendorf 1995). In den Versuchen von Mathew et al. war dafür die Anzahl der Trokarmetastasen in bei laparoskopierten Tieren höher als bei konventionell operierten (Mathew 1996). Bouvy et al. wiesen ein geringeres Tumorwachstum nach CO₂-Pneumoperitoneum gegenüber der konventionellen Technik nach, ein weiteres signifikantes Absinken von intraperitonealem Tumorgewicht und [Seite 25↓]Anzahl der Inzisionsmetastasen wurde zusätzlich durch den Einsatz einer gaslosen Technik erreicht (Bouvy 1996). Jacobi et al. verwendeten zur Etablierung des Pneumoperitoneums bei Ratten Helium als Insufflationsgas und dokumentierten dabei ein geringeres intraperitoneales Tumorwachstum gegenüber der Verwendung von CO₂ (Jacobi 1998b). Die gleiche Arbeitsgruppe stellte fest, dass mit steigendem Insufflationsdruck die Anzahl von Trokarmetastasen und das intraperitoneale Tumorgewicht anstiegen, obwohl ein hoher Umgebungsdruck in vitro das Wachstum der gleichen Tumorzellen hemmte (Jacobi 1998c). Die Ergebnisse der Tierexperimente mit Kleinnagern legen also nahe, dass ein niedriger Insufflationsdruck bzw. die gaslose Laparoskopie sowie die Verwendung von Helium Vorteile gegenüber einer Laparoskopie mit CO₂ zeigen könnten. Jedoch ist zu beachten, dass das Anheben der Bauchdecke eines Kleinnagers gegenüber der des Menschen erheblich weniger Kraftaufwand benötigt, und dass das Einbringen entsprechender Gerätschaften in die Bauchhöhle des Menschen Traumata verursachen könnte, die eine lokale Metastasierung begünstigen. Helium als Insufflationsgas ist trotz seiner geringeren pulmonalen Nebenwirkungen bisher nicht in breitem klinischen Gebrauch wegen der hohen Kosten und der – wahrscheinlich unbegründeten – Angst vor Gasembolien (1.1.4). Prinzipiell ist zu diesen Kleinnagermodellen anzumerken, dass die intraperitoneale Injektion größere Mengen von Tumorzellen (ca. 10⁵/ Tier) wahrscheinlich nicht der Realität entspricht. Das schlägt sich u.a. in der sehr hohen Rate von Metastasen (teils 100 %) und den unterschiedlichen Wachstumsmustern der Metastasen nieder. Während klinisch Trokarmetastasen als Knoten im Bereich der Inzisionsnarben auffielen, zeigte sich in der Bauchhöhle der Versuchstiere häufig eine diffuse Peritonealkarzinomatose.

Einen Einfluss auf das intraperitoneale Milieu ist nicht nur den Insufflationsgasen und Drücken zuzuweisen, sondern auch der herrschenden Temperatur und Luftfeuchtigkeit. Hinweise darauf ergeben sich aus Versuchen von Puttick et al., die dokumentieren, dass intraperitoneales Tumorwachstum nach Laparotomien bei warmer und befeuchteter Umgebungsluft geringer ausfällt als bei normaler Raumluft (Puttick 1999a). Arbeiten über den Zusammenhang von Temperatur, Gasinsufflation und Tumorwachstum bei Pneumoperitoneum liegen nicht vor.

Eine weitere Möglichkeit der mechanischen Tumorzellausbreitung könnte durch den Aerolisation der Zellen und Verschleppen durch den Gasfluss entstehen. Dieser sogenannte Chimney-Effect konnte jedoch bisher nicht eindeutig nachgewiesen werden (Whelan 1996).

Die direkten Auswirkungen von Insufflationsgas und –druck auf die Proliferation und den Stoffwechsel von Tumorzellen war Gegenstand weiterer Studien. Jacobi et al. berichteten über eine Stimulation des Wachstums von Kolonkarzinomzellen in vitro, ex vivo und in vivo durch Kohlendioxid.; dagegen konnte für Helium ein supprimierender Effekt auf das Wachstum der Zellen nachgewiesen werden (Jacobi 1997c). Die Erhöhung des Umgebungsdrucks in vitro wirkte proliferationshemmend auf eine Kolonkarzinomzellreihe (Jacobi 1998c). In einer Studie von Basson et al. führte eine Erhöhung des Umgebungsdrucks zu einer verstärkten Adhäsion von Karzinomzellen an eine artifizielle Basalmembran (Basson 2000). Puttick et al. stellten fest, dass Kolonkarzinomzellen nach Inkubation mit Helium oder Kohlendioxid eine künstliche Basalmembran eher durchdringen als nach Inkubation mit Luft (Puttick 1999b). Adhäsion und Invasion, essentielle Schritte der Metastasierung, erscheinen demnach durch ein Pneumoperitoneum stimuliert. Wildbrett et al. demonstrierten zudem Veränderungen des intrazellulären pH-Wertes und Ca²⁺-Stoffwechsels infolge der Inkubation mit Helium und CO₂, die Auswirkungen auf Zellfunktion, Proliferation und Apoptose haben könnten (Wildbrett 2002 ). Kuntz et al. beschrieben ebenfalls eine starke intraperitoneale Azidose infolge eines Kapnoperitoneums (Kuntz 2000). In einer klinischen Studie konnte dahingegen eine peritoneale Azidose nur zu Beginn laparoskopischer Operationen nachgewiesen werden, nach 20 Minuten hatte sich der pH-Wert wieder normalisiert (Neuhaus 2001b). Die Autoren führen das Wiederansteigen des pH-Wertes auf die kontrollierte Hyperventilation der Patienten zurück.

Die mit dem operativen Verfahren verbundenen Änderungen des intraperitonealen Milieus könnten mit Alterationen des Bauchfells einhergehen, die im weiteren eine intraperitoneale Metastasierung begünstigen. Kopernik et al. zeigten eine Abnahme der mitochondralen Aktivität und Zytokinausschüttung der Mesothelzellen nach Einwirkung von CO₂ bei erhöhtem Umgebungsdruck (Kopernik 1998). In einer klinischen Studie zeigten Sendt et al. eine Zunahme der Expression des [Seite 27↓]Adhäsionsmoleküls ICAM-1 im Verlauf konventioneller und laparoskopischer Operationen (Sendt 1999). Aus diesen Veränderungen ließen sich keine Rückschlüsse auf eine Förderung der Metastasenbildung ziehen. Volz et al. jedoch dokumentierten anhand elektronenmikroskopischer Aufnahmen eine Beeinträchtigung der Morphologie des Peritoneums im Sinne einer Peritonitis (Volz 1999a, 1.3.3). In einem weiteren Versuch kam es nach intraperitonealer Injektion von Tumorzellen und Applikation eines CO₂-Pneumoperitoneums zu einer diffusen Peritonealkarzinomatose (Volz 1999b), während nach einfacher Injektion der Tumorzellen in die Bauchhöhle lediglich einzelne Tumorknoten zu beobachten waren, d.h. das Kapnoperitoneum resultierte in einer starken Schädigung des Bauchfells und begünstigte die nachfolgende Ausbreitung der Tumorzellen. Ob es im Rahmen von konventionellen chirurgischen Operationen zu ähnlichen Veränderungen des Peritoneums kommen könnte, hat die o.g. Arbeitsgruppen nicht untersucht.

Die im Vergleich zu konventionellen Operationen geringere Immunsuppression nach minimal invasiven Eingriffen könnte sich auch in einer besser erhaltenen lokalen Tumorabwehr widerspiegeln. Tatsächlich bestätigen experimentelle Studien eine geringere Funktionseinschränkung von Peritonealmakrophagen nach laparoskopischen Verfahren (Collet 1995, Daphan 1999). Ob dieses Phänomen in eine effektivere lokale Bekämpfung maligner Zellen mündet, muss noch durch weitere Studien geklärt werden.

Eine entscheidende Rolle bei der Metastasierung spielten weiterhin die Freisetzung von Zytokinen, die Expression von Adhäsionsmolekülen und die Freilegung von Proteinen der extrazellulären Matrix im Wundbereich von Inzisionen und intraperitonealen Traumata. Aus der konventionellen Chirurgie ist bekannt, dass lokale Heilungsprozesse die Adhärenz und das Wachstum von Tumorzellen beeinflussen und fördern (Skipper 1989). In Tiermodellen zur Erforschung der Zusammenhänge zwischen Pneumoperitoneum und Metastasen an Trokareinstichstellen konnte nachgewiesen werden, dass eine Manipulation im Bereich der Trokare zu einer Erhöhung der Rate von Inzisionsmetastasen führte (Jacobi 1997c, Aoki 1999). Weiterhin entstanden intraperitoneale Metastasen bevorzugt an Orten durch Schnitt oder Elektrokauter verletzten Peritoneums. Eine einfache Naht senkte dabei die Entstehungsrate von Absiedlungen um bis zu 60 % (Aoki 1999).

In verschiedenen tierexperimentellen Studien wurden zur Vermeidung intraperitonealen Tumorwachstums antiadhärente und zytotoxische Substanzen zur peritonealen Lavage eingesetzt. Die Instillation des antiadhärenten Heparins führte im Tiermodell zu einer signifikanten Reduktion des intraperitonealen Tumorwachstums (Goldstein 1993). Durch Applikation von zytotoxischem PVP-Jod konnte ebenfalls eine Verringerung des Tumorwachstums und eine Abnahme der Trokarmetastasen erreicht werden, als Nebenwirkung kam es jedoch zur Bildung ausgeprägter Adhäsionen (Jacobi 1999a). Andere Chemotherapeutika wie Cyclophosphamid waren auch wirksam, können wegen gravierender Nebenwirkungen aber nicht empfohlen werden (Goldstein 1993). Taurolin, ein Derivat der Aminosäure Taurin, wird zur peritonealen Lavage bei der Peritonitisbehandlung eingesetzt. Es hemmt die IL-1β Produktion von Monozyten und wirkt antiadhärent (Blenckharn 1988, Bedrosian 1991). In vitro hemmte es außerdem direkt das Wachstum von Tumorzellen (Jacobi 1997a). Die Lavage mit einer Kombination von Heparin und Taurolin hatte eine synergistische supprimierende Wirkung auf das intraperitoneale und extraperitoneale Tumorwachstum im Tierversuch (Jacobi 1997a).

1.3.1.  Morphologie des Peritoneums bei Ratte und Mensch

Das Peritoneum kleidet die Bauchhöhle aus. Es setzt sich aus einem einschichtigen Epithel, einer Basallamina und dem submesothelialen Bindegewebe zusammen (Dizerega/Rodgers 1992).

An der peritonealen Oberfläche fanden sich bei elektronenmikroskopischen Studien des Bauchfells von Kleinnagern kubische oder flache mesotheliale Zellen. Das viszerale Peritoneum bestand hauptsächlich aus kubischem Mesothel, das Peritoneum der parietalen Bauchwand dagegen größtenteils aus flachen Zellen. Kubische Mesothelzellen besaßen eine abgerundete apikale Zellkontur und einen dichten Mikrovillisaum. Tiefe Furchen kennzeichneten die Zellgrenzen. Desmosomen und Tight Junctions bildeten die interzellulären Verbindungen. Zellorganellen waren gut entwickelt und in hoher Anzahl vorhanden. Die flachen Mesothelzellen waren ebenfalls im Besitz eines Mikrovillibesatzes und die Art der interzellulären Verbindungen [Seite 29↓]entsprach dem des kubischen Mesothels. Die Zellgrenzen hingegen waren nur schwer oder gar nicht erkennbar. Die Zellen besaßen außerdem ovale, längliche Kerne, wenig Zytoplasma und eine geringe Menge an Zellorganellen. (Barberini 1977, Michailova 1999)

Jonecko untersuchte Biopsate humanen Peritoneums, die während abdomineller Eingriffe gewonnen worden waren, und beschrieb zwei Formen von Mesothelzellen: „...große flache Mesothelien von etwa hexagonaler Gestalt, und kleinzellige Mesothelien, von sphäroider Form...“ (Jonecko 1990). Es überwogen die flachen Mesothelzellen, die sphäroiden Zellen waren darin felderförmig eingebettet. Ultrastrukturelle Unterschiede wurden nicht benannt, eine Zuordnung zu parietalem oder viszeralem Peritoneum erfolgte nicht. Es ließen sich alle bekannten Zellorganellen nachzuweisen, aber in geringerer Anzahl und dürftigerer Ausprägung. Die Oberfläche des humanen Peritoneums kennzeichnete ein variabler Mikrovillibesatz. Zellgrenzen waren in rasterelektronenmikroskopischen Aufnahmen schwer auszumachen. Untersuchungen von Henderson ergaben, dass Mesothelzellen von apikal nach distal durch Tight Junctions, Desmosomen und Interdigitationen der Zellmembran miteinander verbunden bzw. verwoben waren (Henderson 1987). Dobbie beschrieb die Aufsicht auf das menschliche Peritoneum als Mosaik polygonaler Zellen. Nach licht- und elektronenmikroskopischen Untersuchungen bezeichnete er die Form des Mesothels als flach; kubische Zellen deutete er als Hinweis auf pathologische Veränderungen. Transmissionselektronenmikroskopische Aufnahmen dokumentierten einen gut entwickelten Zellorganellapparat (Dobbie 1989).

Die Untersuchungen zeigen, dass die Morphologie des menschlichen Peritoneums der parietalen Bauchwand trotz einiger Abweichungen im Wesentlichen mit der der Ratte übereinstimmt. Das Mesothel des parietalen Peritoneums ist größtenteils ein einschichtiges Plattenepithel, das eine kontinuierliche Schicht bildet. In der Aufsicht erkennt man ein Mosaik polygonaler Zellen. Die peritonealen Deckzellen sind von Mikrovilli bedeckt. Die Zellgrenzen lassen sich nur schwer festlegen. Die interzellulären Verbindungen bestehen aus Tight Junctions und Desmosomen. Das sich der Basallamina anschließende submesotheliale Bindegewebe setzt sich aus Kollagenfasern, Fibroblasten und freien Zellen (Makrophagen, Mastzellen und Granulozyten) zusammen. Es enthält Lymph- und Blutgefäße. Stomata sind runde oder [Seite 30↓]ovale Öffnungen der Mesothelzellschicht, die eine Verbindung zwischen den Lymphabflusswegen des Peritoneums und der Bauchhöhle herstellen. Mesothel und Endothel stoßen hier aneinander und besitzen die gleiche Basalmembran. Teilweise werden die Stomata von Mesothelzellen überlappt oder von Zelltrümmern ausgefüllt. Sie dienen dem Transport von Flüssigkeiten und zellulärem Material. (Michailova 1999, Jonecko 1990)

1.3.2.  Veränderungen der Morphologie des Peritoneums nach Einwirkung unterschiedlicher Noxen

Im Rahmen der Erforschung von Barium-induzierter oder bakterieller Peritonitis, Peritonealdialyse, Implantation von Kathetern zur intraperitonealen Chemotherapie und Peritonealkarzinomatose wurden in der Vergangenheit Untersuchungen der Morphologie des Peritoneums und seiner Veränderungen unter pathologischen Bedingungen unternommen.

Watters und Buck entfernten bei Ratten mechanisch das Mesothel des parietalen Peritoneums und beobachteten rasterelektronenmikroskopisch die Regenerations­vorgänge. Die nun freiliegende Basalmembran war innerhalb von acht Stunden von Rundzellen bedeckt. Es kam zu einer starken mitotischen Aktivität des umliegenden Mesothels. Neugebildete Mesothelzellen ersetzten die temporäre Zelldecke aus Rundzellen nach 3-5 Tagen (Watters/Buck 1972). Haney wies nach, dass es sich bei diesen Rundzellen um Makrophagen handelte (Haney 2000, Raz 1976). Er verletzte das Peritoneum von Mäusen mit einem Skalpell und injizierte ihnen intraabdominell Polystyrolkugeln, um anhand von transmissionselektronen­mikroskopischen Aufnahmen Makrophagen am Ort der Verletzung eindeutig nachweisen zu können. Nach 24 Stunden waren an der Oberfläche der traumatisierten Stelle ausschließlich Makrophagen nachweisbar. Zwei Tage später beobachtete er dort auch Mesothelzellen. Guo et al. implantierten Ratten Fremdkörper aus Silikon oder Gummi in das untere Abdomen und entnahmen im Verlauf von vier Stunden bis 21 Tagen Biopsien des parietalen Peritoneums zur histologischen und elektronenmikroskopischen Untersuchung. Sie beschrieben Separation und Ablösung von Mesothelzellen, Leukozyteninfiltration und Ödem des submesothelialen Bindegewebes sowie Fibrinbeläge und Monozyten auf der freigelegten Basalmembran innerhalb der ersten vier Tage. Nach 21 Tagen war die normale histologische Architektur wiederhergestellt (Guo 1993).

Die Kontamination der Bauchhöhle mit Stärke verursachte bei Ratten innerhalb von vier Stunden eine Abkugelung und Separation der Mesothelzellen, dabei verblieben einige Zellbrücken. Zwischen den Zellen war die Basallamina deutlich sichtbar. Nach vier Tagen wurde wieder ein intaktes Mesothel vorgefunden. Auf der Oberfläche und zwischen den Deckzellen zeigten sich Makrophagen, neutrophile Granulozyten und Lymphozyten, die auch in der Peritonealflüssigkeit nachgewiesen wurden, die Alterationen der Mesothelzellen führte der Autor auf eine aktive Zellkontraktion zurück (Kaufman 1982). Henrich provozierte eine Bariumperitonitis bei Ratten und beschrieb anhand von elektronenmikroskopischen Bildern Mesothelzellseparation mit Freilegung der Basalmembran und großflächige Fibrinauflagerungen des Peritoneums in Form von dicken, durchlöcherten Platten oder dreidimensional aufgespannte spinnengewebsartige Fibrinfäden (Henrich 1986).

Kimura et al. injizierten Ratten den Überstand zentrifugierten kanzerösen Aszites (zellfrei) in die Bauchhöhle und betrachteten nach 24 Stunden entnommene Proben des Peritoneums mit einem Rasterelektronenmikroskop. Die Mesothelzellen waren abgerundet und vollständig voneinander getrennt. Die Anzahl der Mikrovilli war verringert und ihre Länge verkürzt. Außerdem wurde eine massive Zellproliferation festgestellt (Kimura 1985). Lethola et al. verursachten eine hämorrhagische Pankreatitis bei Schweinen und applizierten deren Aszites weiteren Tieren. Eine, drei und fünf Stunden später wurden Biopsate des Peritoneums gewonnen und untersucht. Lichtmikroskopisch imponierten Vaskularisation, Ödem und schwere Leukozyteninfiltration des subserösen Bindegewebes. Das Mesothel wurde von einer Schicht aus Fibrin und Entzündungszellen bedeckt. Rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen zeigten sowohl eine Verringerung und Verformung der Mikrovilli als auch eine Separation und Ablösung der Deckzellen, die zur Freilegung der Basallamina führten (Lethola 1986).

In einem in vitro Versuch ergaben sich durch Zugabe von aktivierten neutrophilen Granulozyten innerhalb von fünf Stunden Retraktion und Separation von kultivierten humanen Mesothelzellen (Andreoli 1994). Ebenso verhielten sich die peritonealen Deckzellen von Ratten, denen Buck Tumorzellen intraperitoneal injizierte. In den ersten drei Tagen konnten keine Veränderungen am Mesothel festgestellt werden, am vierten und fünften Tag kam es dann zur Abrundung und Separation der Mesothelzellen (Buck 1973). Ein ähnlicher Versuch von Birbeck et al. führte bei Mäusen am siebten Tag zu Abrundung und Separation der Deckzellen. Einen Tag darauf hafteten Tumorzellen auf der freiliegenden Basalmembran und drangen am neunten Tag in diese ein. Noch vor der Reaktion des Mesothels zeigte sich in histologischen Präparaten Leukozyteninfiltration und Ödem des submesothelialen Gewebes (Birbeck/Wheatley 1965).

In der Arbeit von Kaufman war eine bakterielle Peritonitis außer durch eine Separation und Abkugelung der Mesothelzellen zusätzlich durch Vaskularisation, schwere Infiltration mit neutrophilen Granulozyten und Ödem des submesothelialen Gewebes gekennzeichnet. Charakteristisch für die bakterielle Infektion war weiterhin ein auf den Deckzellen gelegenes Fibrinnetzwerk. In den Spalten zwischen den Zellen lagerten Entzündungszellen. Am vierten Tag war kein intaktes Mesothel mehr zu erkennen (Kaufman 1982). Die gleichen Ergebnisse dokumentierten Verger et al. Außerdem beschrieben sie zum einen den Erhalt von Interzellularbrücken bei der Separation des Mesothels und zum anderen dessen Ablösung als Folge einer bakteriellen Infektion (Verger 1983). Bloechle zeigte, dass aus einer perforationsinduzierten Peritonitis bei Ratten innerhalb von zwölf Stunden neben Veränderungen des Mesothels zusätzlich eine Verringerung und Deformation der Mikrovilli sowie eine Öffnung der peritonealen Stomata resultierte (Bloechle 1999).

Im Rahmen der Peritonealdialyse und Peritonitisbehandlung entstanden Arbeiten zu morphologisch fassbaren entzündlichen Veränderungen des menschlichen Peritoneums. Die morphologischen Befunde waren mit den im Tierversuch provozierten Veränderungen identisch (Jonecko 1990, Dobbie 1989, Henderson 1987). Jonecko unterschied in diesem Zusammenhang einen Reizzustand des Peritoneums mit Abkugelung und unvollständiger Separation des Mesothelzellen von der eigentlichen Peritonitis, die durch Zerstörung des Mesothels, einer massiven Leukozytenmigration und schwammartigen Fibrinbelägen charakterisiert war. Eine Vermehrung der Mesothel­zellen pro Flächeneinheit, eine Fibrose des submesothelialen Gewebes und eine Verringerung der Anzahl der Mikrovilli galten Dobbie als Kennzeichen einer chronischen Schädigung.

Zusammenfassend ist festzustellen, dass die Morphologie des Peritoneum sich nach Einwirkung physikalischer, chemischer, immunologischer oder bakterieller Noxen im Sinne einer Entzündungsreaktion verändert. Diese Reaktionsmuster scheinen von der Art der Noxe unabhängig zu sein (Lierse 1985, Kaufman 1982, Jonecko 1990). Insbesondere finden sich Alterationen der Deckzellen, Fibrinbeläge auf dem Mesothel, Infiltration des Peritoneums durch Entzündungszellen sowie Vaskularisation und Ödem des subserösen Bindegewebes. Erste morphologische Veränderungen der Oberfläche wie Retraktion und Abkugelung der Mesothelzellen sind dabei schon innerhalb der ersten Stunden nach Applikation der Noxe zu beobachten und erreichen ihren Höhepunkt etwa nach 24h. Eine leukozytäre Infiltration des Peritoneums wurde nach etwa 6-12h beschrieben und erreichte nach ca. 24-48h ihr maximales Ausmaß. Die Regeneration des Peritoneums nahm mindestens 4-5 Tage in Anspruch.

	Abbildung 2: Entzündliche Veränderungen des Peritoneums

1.3.3.  Studien zur Morphologie des Peritoneum nach Pneumoperitoneum

Zu diesem Zeitpunkt liegen eine Reihe von tierexperimentellen und klinischen Studien vor, die sich mit den Zusammenhängen von Pneumoperitoneum und Tumorwachstum befassen (1.2.2). Darunter befinden sich auch einzelne, die sich mit den Auswirkungen der Operationstechnik auf die Morphologie des Peritoneums beschäftigen.

Anhand von rasterelektronenmikroskopischen Aufnahmen dokumentierten Volz et al eine deutlich erkennbare Entzündung des Peritoneums von Mäusen als Folge eines CO₂-Pneumoperitoneums und die nachfolgende Regeneration (Volz 1999a). Nach zwei Stunden waren Retraktion und Separation des Mesothels zu erkennen, Makrophagen erschienen auf der freigelegten Basalmembran. Die Alterationen des Mesothels und dessen Infiltration durch Makrophagen und Lymphozyten erreichten ihr größtes Ausmaß nach 12 bis 24 Stunden; daraufhin zeigten sich Zeichen einer Regeneration, die nach 96 Stunden abgeschlossen war. In einem weiteren Versuch wurden zusätzlich maligne Zellen intraperitoneal eingebracht. Es kam bei der Kombination von Pneumoperitoneum und Tumorzellinjektion innerhalb der ersten zwei Tage zu den erwähnten entzündlichen Veränderungen und danach zu einer diffusen Peritonealkarzinomatose, während eine alleinige Applikation der Zellen ohne CO₂-Pneumoperitoneum ein knotenförmiges Tumorwachstum auf der Mesotheloberfläche verursachte (Volz 1999b). Die Befunde zeigten sich bei allen Tieren und betrafen das ganze Peritoneum. Eine Kontrollgruppe bzw. eine Laparotomiegruppe wurde allerdings nicht untersucht.

Suematsu et al. untersuchten ebenfalls rasterelektronenmikroskopisch die Auswir­kungen des Pneumoperitoneums auf das Bauchfell von Mäusen (Suematsu 2001). Sie verwendeten Luft, CO₂ und Helium als Gase und verglichen die Ergebnisse mit denen der Laparotomie. Infolge der Laparoskopie traten nach CO₂-Pneumoperitoneum eine Retraktion der Mesothelzellen, nach Helium-Pneumoperitoneum eine Separation der Mesothelzellen und nach der Laparotomie eine Ablösung der Deckzellen auf. Suematsu et al. bezeichneten die Veränderungen nach Laparoskopie und Laparotomie als morphologisch „unterschiedlich“ und vermuteten unterschiedliche pathophysiologische Folgen der verschiedenen Operationstechniken bzw. Gase als Ursache dieser Differenzen.

In einer Studie von Bloechle et al. führte eine Peritonitis innerhalb von zwölf Stunden zu deutlichen entzündlichen Veränderungen des Peritoneums von Ratten (Bloechle 1999). Durch Applikation eines Pneumoperitoneums wurde die Peritonitis weiter verstärkt. Es kam zur Ablösung der Mesothelien, Adhäsion von Makrophagen und Deformation der Mikrovilli. Die ausschließliche Applikation eines Pneumoperitoneums [Seite 35↓]resultierte lediglich in Aufrichtung der Mikrovilli und Faltenbildung des intakten Mesothels.

Den Einfluss von Temperatur und Wassergehalt des Insufflationsgases auf die Bauchfellmorphologie betrachteten Hazebroek et al. rasterelektronenmikroskopisch bei Ratten (Hazebroek 2002). Das Peritoneum aller Tiere zeigte unabhängig von Temperatur und Insufflationsgasfeuchtigkeit Alterationen: Im Verlauf von 24h nach Applikation des Pneumoperitoneums kugelten sich die Mesothelzellen ab und die Basallamina wurde sichtbar. Diese Veränderungen traten allerdings auch in der Gruppe auf, die einer gaslosen Laparoskopie unterzogen wurde.

Die einzige Arbeit, die Veränderungen des menschlichen Bauchfells beschreibt, stammt von Schaeff et al. (Schaeff 1998a) Separation und Retraktion des Mesothels, Leukozyteninfiltration und Ödem des submesothelialen Bindegewebes finden sich im Verlauf der ersten Stunden laparoskopischer Operationen. In Proben von Patienten, die laparotomiert oder mittels gasloser Laparoskopie operiert wurden, konnten diese Befunde „nicht regelhaft und in dieser Ausprägung beobachtet werden“ (Schaeff 1998a). Die Ergebnisse der Studie sind jedoch eher kritisch zu betrachten, da die Biopsien nicht standardisiert entnommen wurden und weiterhin nicht deutlich wird, wie viele Patienten untersucht wurden, Schaeff et al berichteten lediglich, sie hätten insgesamt 36 Biopsate untersucht.

In den vorliegenden Studien fanden sich sowohl nach Laparotomie als auch nach Laparoskopie morphologische Veränderungen des Peritoneums. Die Arbeiten von Volz, Schaeff und Suematsu zeigen Veränderungen des Mesothels infolge eines Pneumoperitoneums im Sinne einer Peritonitis. Bloechle beschreibt hingegen nach Applikation eines Pneumoperitoneums lediglich Veränderungen der Mikrovilli. In den Untersuchungen von Suematsu und Schaeff nach Laparotomien ergaben sich morphologische Veränderungen des Peritoneums, die im Vergleich bei der Laparotomie als geringfügiger eingestuft wurden.