5.  Diskussion

5.1.  Interpretation der Einzelbefunde

5.1.1.  Artefakte

Erythrozyten, feinkörnige Beläge, Risse und mechanische Läsionen wurden als Präparationsartefakt angesehen.

Um die Peritoneumsbiopsien zu entnehmen, wurde die Bauchhöhle eröffnet. Dabei kam es mitunter zur Kontamination des Peritoneums mit Blut. Obwohl die Proben abgespült wurden, kann nicht ausgeschlossen werden, dass dabei Erythrozyten am Mesothel haften blieben (4.3.6). Die Verunreinigung von Proben des Bauchfells durch rote Blutkörperchen wurde zuvor von Dobbie bei Untersuchungen des Peritoneums im Zusammenhang mit der Peritonealdialyse beschrieben und explizit als Artefakt bezeichnet (Dobbie 1989).

Feinkörnige Beläge repräsentieren am ehesten einen Niederschlag von Proteinen (4.3.7). Sie könnten durch Blutungen während der Biopsieentnahme oder infolge eines serösen Exsudates entstanden sein. Im ersten Fall wären sie definitiv als Artefakt zu werten. Im zweiten könnte ein seröses Exsudat Ausdruck einer entzündlichen Veränderung sein. Eine Assoziation der feinkörnigen Beläge mit anderen entzündlichen Veränderungen ließ sich aber nicht feststellen. Außerdem unterschieden sich die Beläge in ihrer Struktur eindeutig von in der Literatur beschriebenen, im Zusammenhang mit Entzündungen auftretenden, schwammartigen oder feinfädigen Fibrinauflagerungen (Jonecko 1990, Henrich 1986). Daher ist davon auszugehen, dass es sich hierbei um Präparationsartefakte handelt.

In einigen Proben war das Mesothel von Rissen durchzogen (4.3.5). Anders als die Spalten zwischen separierten Deckzellen folgten die Risse nicht den Zellgrenzen. Die unter dem Mesothel liegende Basalmembran war nicht freigelegt, sondern vielmehr durchtrennt. Das Auftreten von Rissen war immer lokal begrenzt. Die für die Rasterelektronenmikroskopie notwendige Entwässerung und Trocknung der Proben verursachen regelmäßig eine Schrumpfung des organischen Materials, die zu dessen [Seite 70↓]Zerreißung führen kann (Braet 1997). Daher entstanden Risse am ehesten während der Präparation und sind als Schrumpfungsartefakte anzusehen.

Weiterhin ist in Betracht zu ziehen, dass es sich bei der Separation der Mesothelzellen (4.3.1) ebenfalls um ein Schrumpfungsartefakt handelt, wie es in ähnlicher Form bei Endothelzellen der Kornea von Virtanen beschrieben wurde (Virtanen 1984). Die interzellulären Verbindungen zwischen den Deckzellen bestehen u.a. aus Desmosomen und sind beständig gegenüber mechanischer Belastung (Dobbie 1989). Denkbar wäre, dass die Zellen schrumpften und die Tendenz entwickelten, sich voneinander zu trennen. An Orten bestehender Zellkontakte blieben sie dann miteinander verbunden, während sich dazwischen Lücken bildeten und die Basalmembran interzellulär sichtbar wurde. Andererseits wurde eine Separation von Mesothelzellen in der Literatur bislang regelmäßig als Zeichen einer entzündlichen Reaktion des Bauchfells betrachtet (1.3.2). Daher wurde davon ausgegangen, dass es sich bei der Separation der Deckzellen nicht um Artefakte handelte, sondern um eine entzündliche Veränderung.

In einer Probe aus der Kontrollgruppe wurden zwei streifenförmige Verletzungen des Peritoneums dokumentiert (4.3.4). Die parallele Anordnung und der schnurgerade Verlauf lassen keinen anderen Schluss zu, als dass diese Läsion durch artifizielle mechanische Manipulation verursacht wurde.

Das alleinige Auftreten von Separation oder Retraktion der Mesothelzellen wurden jeweils als entzündliche Veränderungen gewertet (1.3.2). Die Veränderungen waren nicht punktuell zu finden, sondern ihr Auftreten hatte eher flächigen Charakter. Ihrer Morphologie und ihrem Ausbreitungsmuster nach lassen sich die Veränderungen mit dem Einwirken einer global wirkenden Noxe vereinbaren, wie sie Insufflationsgas und –druck darstellen. Diese Phänomene traten jedoch nur fünf bzw. sieben Mal insgesamt auf, im Verhältnis zur Gesamtzahl der Proben (55) also eher selten (Tabelle 3).

Aufgrund des gleichzeitigen Auftretens der Einzelbefunde Retraktion, Separation und Ablösung der Deckzellen sowie Deformation der Mikrovilli und des Vergleichs dieser Phänomene mit Aufnahmen aus der Literatur ist davon auszugehen, dass die „lokal begrenzten Entzündungen“ keine Artefakte darstellen (4.3.3, Guo 1993, Lethola 1986, Whitaker/Papadimitriou 1985). Da die verursachende Noxe keinen Einfluss auf die [Seite 71↓]Morphologie der entzündlichen Veränderungen des Peritoneums hat, kann aus dem alleinigen Auftreten derselben kein Rückschluss auf die Ursache gezogen werden (1.3.2). Der äußere Umriss der lokalen Entzündungen war unregelmäßig und lässt somit – anders als bei der mechanischen Läsion (4.3.4, 5.1.1) – ebenfalls keinen Schluss auf deren Genese zu. Das Auftreten von Rundzellen innerhalb dieser lokalen inflammatorischen Veränderungen gibt insofern keine Erklärung, da – selbst wenn es sich dabei um die Absiedlung Tumorzellen handelte (5.1.3) – nicht zwischen Ursache und Folge unterschieden werden könnte: Tumorzellen können sowohl entzündliche Veränderungen des Mesothels induzieren als auch mit hoher Affinität an solchen anhaften (Buck 1973, Aoki 1999). Das eindeutig regional begrenzte Vorkommen spricht gegen die Vermutung, Insufflationsgas oder –druck hätten diese Form der entzündlichen Veränderung hervorgerufen, da diese am ehesten großflächige Veränderungen hervorrufen würden. Denkbar wäre, dass es bei einigen Tieren während des Pneumoperitoneums zu einer lokalen Kontamination der Bauchhöhle mit Staub oder Bakterien oder Latexpartikel und einer entsprechenden Entzündungsreaktion kam.

5.1.3.  Rund – und Tumorzellen

Rundzellen wurden felderförmig verteilt auf intaktem Mesothel oder innerhalb von lokal begrenzten entzündlichen Veränderungen des Mesothels beobachtet (4.3.3, 4.3.8). Unklar ist, um welche Art von Zellen es sich handelt.

Betrachtet man die Morphologie der Rundzellen, könnte es sich dabei um Entzündungszellen wie Makrophagen bzw. Lymphozyten einerseits oder um Tumorzellen andererseits handeln. Papadimitriou beschrieb Peritonealmakrophagen anhand elektronen­mikroskopischer Aufnahmen als runde bis ovale Zellen, deren Oberfläche Mikrovilli, Fältelungen, Rillen, Furchen, Ausstülpungen und Einsenkungen zeigte (Papadimitriou 1973). Ihr Durchmesser gab er mit 5-20 µm an. Kaufman erkannte in elektronenmikroskopischen Studien des Peritoneums Lymphozyten; es waren Rundzellen, die einen Durchmesser von 5 µm hatten und auf ihrer Oberfläche Mikrovilli besaßen (Kaufman 1982). In der gleichen Arbeit gab er die Größe von Makrophagen mit 10-12 µm an; Granulozyten maßen 7 µm und ihre Oberfläche war von Auffältelungen gekennzeichnet. Koga untersuchte die Implantation von Leberkarzinomzellen in der Bauchhöhle. Sie konnten als Rundzellen mit einem [Seite 72↓]mittleren Durchmesser von 16 µm eindeutig von mesothelialen Deckzellen unterschieden werden (Koga 1980). In den Aufnahmen der in der vorliegenden Arbeit verwendeten Kolonkarzinomzellen charakterisierten kurze Mikrovilli sowie feine Auffältelungen und Einbuchtungen die Zelloberfläche (3.1.1, 4.2). Der Zelldurchmesser betrug zwischen 5 und 8,5 µm. Die Oberfläche der in den Proben vorhandenen Rundzellen war von feinen Auffältelungen sowie Ein- und Ausbuchtungen geprägt. Ihr Durchmesser lag zwischen 4 und 7,5 µm (4.3.8). Ihrer Morphologie nach könnte es sich also sowohl um die applizierten Tumorzellen als auch um Peritonealmakrophagen handeln.

Beurteilt man zusätzlich die Anordnung der Rundzellen auf dem Peritoneum, muss die Lokalisation ihres Auftretens hinzugezogen werden. Zum einen fanden sich Rundzellen in Bereichen inflammatorischer Veränderungen (4.3.3), zum anderen regional begrenzt auf dem Mesothel aufliegend (4.3.8), diese Form wird im weiteren als Rundzellfeld bezeichnet.

Im Falle der Rundzellfelder spricht das Vorliegen von Mitosen der Rundzellen gegen die Annahme, dass es sich hierbei um Entzündungszellen handelt, da diese sich nicht mehr in der Peripherie teilen (Junqueira/Carneiro 1996). Außerdem spräche das gehäufte Vorkommen von Makrophagen oder anderen Entzündungszellen für das Vorliegen einer entzündlichen Reaktion; das Auftreten von Rundzellen war aber nicht regelmäßig mit weiteren entzündlichen Veränderungen assoziiert. Die Beobachtungen von Mitosen und die Anordnung in Gruppen lassen sich dagegen gut mit der Annahme vereinbaren, es handele sich bei den Rundzellen um Tumorzellen.

Innerhalb lokal begrenzter Entzündungen fanden sich keine Mitosen der Rundzellen. Das Vorliegen entzündlicher Veränderungen ohne die vorherige Zugabe von Tumorzellen würde für die Diagnose „Makrophagen“ sprechen, die sich in einer Arbeit von Haney et al. regelmäßig nach Verletzungen des Peritoneums an entsprechender Stelle nachweisen ließen (Haney 2000). In diesem Zusammenhang ist aber zu bedenken, dass sich intraperitoneale Metastasen bevorzugt an Orten von Bauchfellläsionen bilden (Aoki 1999), Tumorzellen demgemäss eine hohe Affinität zu geschädigten Bezirken des Mesothels besitzen. Die Lokalisation der Rundzellen an Orten entzündlicher [Seite 73↓]Veränderungen eröffnet daher keine Möglichkeit, zwischen Makrophagen und Tumorzellen zu unterscheiden.

Zusammenfassend muss festgestellt werden, dass sich die Rundzellen aufgrund ihrer Morphologie und Anordnung nicht identifizieren ließen. Es ist sogar in Frage zu stellen, ob es sich hierbei um einen einheitlichen Zelltyp handelt, z.B. könnten innerhalb der Rundzellfelder Tumorzellen und im Zusammenhang mit entzündlichen Veränderungen des Mesothels Makrophagen aufgetreten sein.

5.2.1.  Intakte Morphologie des Rattenperitoneums nach Pneumoperitoneum?

Das Peritoneum aller Kontrolltiere präsentierte ein intaktes Mesothel. Die Oberfläche der parietalen Bauchwand war von einer Schicht flacher Mesothelzellen typischer Morphologie und Anordnung bedeckt. Die Biopsate der Kontrolltiere wurden zwei Stunden nach Applikation der Narkose und Injektion der malignen Zellen entnommen; in diesem Zeitraum hätten bei Einwirkung einer Noxe Veränderungen des Peritoneums erkennbar sein müssen (1.3.2). Es war daher davon auszugehen, dass die intraperitoneale Injektion von Tumorzellen und die Durchführung der Anästhesie keine morphologischen Alterationen des Mesothels verursachten.

Von den je 25 Ratten, denen ein Pneumoperitoneum mit dem Insufflationsgas CO₂ oder Helium bei einem Insufflationsdruck von 15 mm Hg appliziert wurde, konnten jeweils bei 21 Tieren (84 %) keine Veränderungen des Peritoneums im Sinne einer Entzündung festgestellt werden. Viermal wurden in jeder Gruppe entzündliche Veränderungen beobachtet und ein nicht intaktes Peritoneum diagnostiziert (16 %). Es lag keine Häufung der als global entzündlich veränderten Proben innerhalb einer Kohorte oder Untergruppe vor, d.h., diese Fälle waren weder innerhalb der Tiere konzentriert, die zugleich einem Pneumoperitoneum unterzogen wurden, noch traten sie gehäuft auf bei Tieren, denen die Proben zu einem gleichen Zeitpunkt nach dem Pneumoperitoneum entnommen wurden. Entzündliche Veränderungen traten also sowohl selten als auch zufällig verteilt auf.

Daher wurden die Hypothesen, „ein Pneumoperitoneum mit Kohlendioxid oder Helium verursachte entzündliche Veränderungen des Peritoneums“, abgelehnt (P<0,01). Ein Unterschied zwischen den Gruppen wurde nicht festgestellt (P<0,01).

Dieses Ergebnis steht jedoch im Widerspruch zu den Ergebnissen experimenteller Studien anderer Autoren.

Volz et al. untersuchten rasterelektronenmikroskopisch das parietale Peritoneum von Mäusen nach Kapnoperitoneum und dokumentierten entzündliche Veränderungen, die bei Zugabe von Tumorzellen in die Bauchhöhle eine Peritonealkarzinomatose begünstigten (Volz 1999a, Volz 1999b). Die Veränderungen zeigten sich ausnahmslos bei allen Tieren. Die Kriterien zur Beurteilung der peritonealen Alterationen sowie die Zeitpunkte der Probenentnahmen (0 – 96h), das verwendete Gas und die Dauer des Eingriffs entsprachen der vorliegenden Studie. Im Unterschied dazu verwendeten Volz et al. jedoch Mäuse (vs. Ratten) als Versuchstiere und einen dementsprechend geringeren Insufflationsdruck (4 vs. 15 mm Hg). Während sich bei den Mäusen exemplarisch der Verlauf einer Peritonitis beobachten ließ, wurden im vorliegenden Versuch keine Veränderungen des Rattenperitoneums dokumentiert. Anzumerken ist, dass Volz et al. Melanomzellen injizierten, die nicht zu den typischen malignen Zellen zu zählen sind, die man in der Bauchhöhle erwartet. Anhand dieser Tatsache kann das maligne Wachstumsmuster in Frage gestellt werden, die entzündlichen Veränderungen des Bauchfells wurden von der Arbeitsgruppe jedoch auch ohne Applikation von Tumorzellen beobachtet, so dass sie eindeutig auf das applizierte Kapnoperitoneum zurückgeführt wurden (Volz 1999a).

Rasterelektronenmikroskopische Betrachtungen des Mesothels von Mäusen innerhalb von drei Tagen nach Laparotomien und Laparoskopien mit unterschiedlichen Gasen (CO₂, Helium, Luft) wiesen nach Angaben von Suematsu et al. Alterationen der peritonealen Oberfläche unterschiedlicher Ausprägung nach, die sich bei längerer Operationsdauer (30 – 90 min) und steigendem Insufflationsdruck (5 und 10 mm Hg) in zunehmendem Maße dokumentieren ließen (Suematsu 2001). Diese Ergebnisse sind allerdings hinsichtlich verschiedener Aspekte kritisch zu betrachten. Die unterschiedlichen Veränderungen des Peritoneums in der Laparotomiegruppe (Ablösungen von Deckzellen) und der Laparoskopiegruppe (Retraktion und Separation [Seite 75↓]der Deckzellen) führten die Autoren auf unterschiedliche pathophysiologische Mechanismen zurück. Die Verschlechterung der Befunde wurde anhand der „stärkeren Ausprägung der Interzellularspalten“ dokumentiert, dieses Kriterium wurde jedoch nicht quantifiziert und auf eine evtl. Freilegung der Basalmembran wurde nicht eingegangen. Außerdem untersuchten Suematsu et al. viszerales Peritoneum, das physiologischerweise durch kubische Zellen und tiefe Interzellularfurchen gekennzeichnet ist (Michailova 1999, Jonecko 1990). In diesen Punkten sind die Aussagen Suematsus nicht in sich schlüssig bzw. nicht mit der Literatur in Einklang zu bringen (1.3.2), was sich u.a. darin widerspiegelt, dass die Autoren außer Volz et al. keinen weiteren Wissenschaftler zitieren, der die Morphologie des Peritoneums und deren Alterationen untersuchte (Suematsu 2001).

Schaeff et al. beschrieben pathologische Veränderungen des humanen Mesothels während der ersten drei Stunden laparoskopischer Eingriffe, die während gaslosen minimal invasiven und konventionellen Operationen „nicht regelhaft und in dieser Ausprägung“ beobachtet wurden (Schaeff 1998a). Es wurden insgesamt 36 Biopsate entnommen, die Anzahl der Patienten pro Gruppe und die Anzahl der Proben pro Patient wurden nicht genannt. Weiterhin machten die Autoren keine Angaben über die Art der Erkrankungen, deren intraperitoneales Ausmaß und die durchgeführten Operationen. Ob die entzündlichen Veränderungen Folge der Grundkrankheit oder des Operationsverfahrens waren, wurde in der Arbeit nicht erörtert. Ebenfalls beschrieben die Autoren nicht, inwieweit sie die Entnahme und Auswertung der Proben standardisierten. Eindeutige Aussagen über die Auswirkungen des Pneumoperitoneums auf das Bauchfell konnten daher nicht aus den Ergebnissen der Arbeit abgeleitet werden.

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie stimmen mit denen von Bloechle et al. überein (Bloechle 1999). Wurde bei Ratten eine Peritonitis durch Magenperforation induziert und im Folgenden eine Laparoskopie durchgeführt, konnten im Anschluss an das Pneumoperitoneum rasterelektronenmikroskopisch eindeutig die Zeichen einer Peritonitis beobachtet werden. In der Kontrollgruppe jedoch, die lediglich einem Pneumoperitoneum unterzogen wurde, zeigte sich während des Eingriffs und bis zu 12h später (letzter untersuchter Zeitpunkt) ein intaktes Mesothel. Die beschriebenen Lageveränderungen der Mikrovilli (flach liegend oder aufgerichtet) und die [Seite 76↓]Faltenbildung des Bauchfells entsprechen am ehesten Artefakten, wurden in der Literatur nicht als wesentliches Kriterium zur Diagnose einer Peritonitis herangezogen und sind daher nicht als relevante Veränderung anzusehen (1.3.2). Während eine Magenperforation also eindeutig eine Peritonitis hervorrief, konnten nach Applikation des Pneumoperitoneums keine entzündlichen Veränderungen nachgewiesen werden.

Zur Aufklärung der zum Teil widersprüchlichen Ergebnisse könnten systematische Unterschiede bzw. Fehler in den Arbeitstechniken der unterschiedlichen Arbeitsgruppen herangezogen werden. Die Ergebnisse könnten in Abhängigkeit von Insufflationsgas, –druck, und –fluss, von Zusammensetzung der Tumorzellsuspensionen und Fixierungslösungen sowie von der Wahl der Versuchstiere variieren.

Die unterschiedlichen Ergebnisse ließen sich nicht durch die Verwendung der unterschiedlichen Insufflationsgase erklären, denn sowohl pathologische Veränderungen des Bauchfells als auch dessen Unversehrtheit wurden unter Verwendung von Helium und CO₂ beschrieben (Bloechle 1999, Suematsu 2001, Volz 1999a). Die Höhe des Insufflationsdruckes war am ehesten abhängig vom Tiermodell. In den Experimenten wurden Drücke von 4 bis 15 mm Hg aufgebaut. Eine Abhängigkeit der Alterationen des Mesothels von der Stärke des Druck – soweit hier vergleichbar – spiegelte sich in den Ergebnissen nicht wider. Ebenso kamen die Fixierungslösungen nicht als Störfaktoren in Frage. Das Peritoneum der ebenfalls damit behandelten Kontrolltiere war in jeder der hier diskutierten Arbeiten unversehrt. Volz et al. injizierten Tumorzellsuspensionen in die Bauchhöhle, deren Bestandteile für sich allein Veränderungen des Bauchfells hätten verursachen können (Volz 1999a). Die Zeichen einer Peritonitis konnten in demselben Tiermodell aber auch ohne Tumorzellinjektion nachgewiesen werden (Volz 1999b). Außerdem hatte die einfache Injektion der malignen Zellen in der vorliegenden Arbeit keinen Einfluss auf die Morphologie des Peritoneums. Weiterhin ergab sich die Frage nach dem Einfluss der Tierspezies, die untersucht wurde. Während in den Untersuchungen von Maus und Mensch Veränderungen des Mesothels im Sinne einer Peritonitis vorlagen, beschrieben Bloechle et al. übereinstimmend mit der vorliegenden Studie eine intakte Morphologie des Bauchfells von Ratten nach Applikation eines Pneumoperitoneums (Bloechle 1999, Schaeff 1998a, Suematsu 2001, Volz 1999a). Im Gegensatz dazu fanden Hazebroek et al. entzündliche Veränderungen des Peritoneums auch bei Ratten, so dass eine stärkere [Seite 77↓]Resistenz des Rattenperitoneums nicht für das Phänomen verantwortlich gemacht werden konnte (Hazebroek 2002).

Weiterhin mussten der Gasfluss und –verbrauch während des Pneumoperitoneums berücksichtigt werden. In Betracht gezogen wurden diese Faktoren in der Literatur bisher nur zur Erklärung der Tumorzellausbreitung innerhalb der Bauchhöhle als sogenannter Chimney-Effect (Whelan 1996). Vorstellbar wäre jedoch, dass ein starker Fluss trockenen Gases eine Austrocknung des Peritoneums verursachen und das Bauchfell global schädigen könnte. Außerdem könnte im Sinne einer Scherkraft ein gerichteter Gasfluss das Peritoneum beeinträchtigen. Hazebroek et al. untersuchten den Einfluss von Temperatur und Insufflationsgasfeuchtigkeit auf die peritoneale Morphologie (Hazebroek 2002). Retraktion und Separation der Mesothelzellen ergaben sich unabhängig davon, ob für die Aufrechterhaltung des Pneumoperitoneums feuchtwarmes oder kalttrockenes Kohlendioxid verwendet wurde. Es lassen sich aus den Ergebnissen keine Rückschlüsse auf die Auswirkungen des Gasflusses ziehen, die Austrocknung des Mesothels durch einen starken Gasfluss hingegen scheint jedoch kein wesentlicher Faktor der morphologischen Veränderungen zu sein. Weiterhin könnte ein hoher CO₂– Gasfluss die mit dem Kapnoperitoneum verbundenen Phänomene Hypoxie, Hyperkapnie und Azidose verstärken und somit zu einer Schädigung des Bauchfells führen. Auch wenn sich im vorliegenden Experiment keine solchen Veränderungen zeigten, ist nicht auszuschließen, dass ein stärkerer Gasfluss, wie er z.B. während Operationen durch den Wechsel von Instrumenten entsteht, sich negativ auswirken könnte. Übereinstimmend damit berichteten Hazebroek et al., dass in einem Vorversuch versehentlich ein sehr hoch eingestellter Gasfluss (bis zu 50 l/min) zu erheblichen Alterationen des Mesothels führte, die bei normalen bzw. niedrigeren Gasflüssen nicht zu dokumentieren waren (persönliche Mitteilung). Im vorliegenden Experiment wurden ein maximaler Gasfluss von 1 l/min erreicht und 0,3 l Gas/ 30 min/ Tier verbraucht. Entzündliche Veränderungen des Bauchfells wurden dadurch nicht verursacht. Die Autoren der hier berücksichtigten Studien (Bloechle 1999, Volz 1999a, Suematsu 2001, Schaeff 1998b) gingen nicht weiter auf den Gasfluss bzw. –verbrauch ein, bzw. dokumentierten sie nicht. Vorstellbar wäre, dass in einigen Fällen ein zu hoher Gasfluss entzündliche Veränderungen verursachte.

Zusammenfassend war festzustellen, dass im vorliegenden Experiment ein Pneumoperitoneum mit den Insufflationsgasen CO₂ oder Helium keine entzündlichen Veränderungen des Peritoneums verursachte. Dieses Ergebnis stehen im Gegensatz zu anderen Studien über die Morphologie des Bauchfells nach Pneumoperitoneum. Dieser Widerspruch könnte z.B. durch die verwendeten Tiermodelle, die applizierte Tumorzelllinie oder unterschiedlichen Gasfluss erklärt werden.

Das Auftreten von Trokarmetastasen infolge von laparoskopischen Eingriffen führte zu intensiver Forschung über deren Ursachen. In diesem Kontext stellte sich die Frage, ob die Operationstechnik in kausalem Zusammenhang mit dem Auftreten von Metastasen steht. Im Allgemeinen wurden bisher für die Entstehung von Inzisionsmetastasen unabhängig vom operativen Verfahren hauptsächlich instrumentelle Manipulation am tumortragenden Organ, v.a. die intraoperative Tumorverletzung, und die damit verbundene Kontamination der Bauchhöhle durch Tumorzellen verantwortlich gemacht (siehe hierzu auch Kapitel 1.2.2).

Eine entscheidende Rolle spielten dabei die Freisetzung von Zytokinen, die Expression von Adhäsionsmolekülen und die Freilegung von Proteinen der extrazellulären Matrix im Wundbereich von Inzisionen und intraperitonealen Traumata (Aoki 1999, Goldstein 1993, Skipper 1989).

In einer Reihe von tierexperimentellen Studien waren die Wahl des Operationsverfahrens sowie im Falle der Laparoskopie die Insufflationsgase und –drücke bestimmende Faktoren für das Ausmaß des intraperitonealen Tumorwachstums und der Anzahl der Trokarmetastasen (Allendorf 1995, Bouvy 1996, Mathew 1996, Jacobi 1998b). Dabei war das Tumorwachstum nach gaslosen Laparoskopien geringer als nach konventionellen Laparoskopien oder Laparotomien.

Es gibt überdies Hinweise darauf, dass eine Kohlendioxidatmosphäre bzw. ein erhöhter Umgebungsdruck die für die Metastasenentwicklung wesentlichen Vorgänge Proliferation, Adhäsion und Invasion begünstigen könnte durch direkte Wirkung auf die Tumorzellen (Jacobi 1997c, Basson 2000, Puttick 1999b). Wildbrett et al. zeigten in diesem Zusammenhang, dass peritoneale Azidose und lokale Hypoxie während eines Pneumoperitoneums mit Veränderungen des intrazellulären Ca²⁺-Stoffwechsels [Seite 79↓]einhergehen, die Einfluss nehmen könnten auf essentielle Zellfunktionen wie Proliferation und Apoptose (Wildbrett 2002 ).

Die Auswirkungen des Pneumoperitoneums auf das Peritoneum und die Mechanismen des intraperitonealen Tumorwachstums sind noch nicht abschließend geklärt. Auch wenn man – den Ergebnissen dieser Studie folgend – davon ausgeht, dass ein Pneumoperitoneum keine rasterelektronenmikroskopisch erkennbaren Veränderungen des Mesothels verursacht, ist nicht auszuschließen, dass diese operative Technik Veränderungen der Expression von Adhäsionsmolekülen, der Ausschüttung von Zytokinen oder der lokalen Immunabwehr herbeiführt, die eine Absiedlung von Tumorzellen begünstigen könnten. Ein in diesem Zusammenhang bisher nicht ausreichend berücksichtigter Faktor könnte ein erhöhter Gasfluss während des Pneumoperitoneums sein.

Offensichtlich ist eine adäquate chirurgische Technik und die Einhaltung chirurgisch – onkologischer Prinzipien am ehesten geeignet, um eine Tumorzellverschleppung und Metastasierung zu verhindern. Weiterhin hatten im Rahmen von Studien die Instillation antiadhärenter und zytotoxischer Substanzen zur Verringerung der Metastasen geführt und sind zum Teil bereits im klinischen Einsatz (Jacobi 1999a). Der Einfluss des Pneumoperitoneums auf das intraperitoneale Tumorwachstum sowie die Entstehung von Trokarmetastasen und deren Pathomechanismen sind noch nicht endgültig geklärt und bedürfen weiterer Erforschung. Ob laparoskopische Verfahren in der Tumorchirurgie zu einer erhöhten Rate von Lokalrezidiven führen und inwieweit sie Vorteile gegenüber der konventionellen Chirurgie bieten, ist zur Zeit Gegenstand prospektiver randomisierter Studien, deren Ergebnisse hier abgewartet werden müssen.