1 EINLEITUNG

1.1  Klinische und pathologische Bedeutung von Helicobacter pylori nach den Vorgaben der Literatur

↓1

Das Vorkommen einer bakteriellen Besiedlung der Magenschleimhaut wurde erstmals 1883 von B i z z o z e r o beschrieben (BIZZOZERO, 1893). Vorangehend hatten bereits mehrere Autoren über spiralig geformte und gekrümmte Bakterien im Magen von Mensch und Tier berichtet. So beschrieb 1874 B o e t t c h e r erstmals spiralförmige Organismen in Magenproben von Patienten mit perforierendem Magenulkus (BOETTCHER, 1874). Weitere Beschreibungen folgten zum Beispiel von Krienitz (KRIENITZ, 1906) über das Auftreten von Bakterien bei Magenkarzinomen.

F r e e d b e r g und B a r r o n wiesen vergleichbare Bakterien histozyto-chemisch im Zusammenhang mit Magenulkus in Gewebeproben von Magenteilresektaten nach (FREEDBERG and BARRON, 1940). Die Erforschung der spiralförmigen Bakterien und ihrer potentiell pathogenen Bedeutung war jedoch erst mit ihrer Kultivierung möglich (MARSHALL and WARREN, 1984). Die Autoren leiteten damit eine enorme Entwicklung in der pathogenetischen Betrachtungsweise von Magenerkrankungen ein. In der Folge konnten wesentliche Erkenntnisse zur ursächlichen Rolle von Helicobacter pylori bei der Enstehung von Gastritiden, Magen- und Duodenalulkus, MALT (Mukosa-assoziiertes-lymphatisches-Gewebe)-Lymphomen und Karzinomen des Magens gewonnen werden.

Infektionen mit H. pylori verlaufen grundsätzlich chronisch (BLASER und PARSONNET, 1994). Obwohl das Auftreten dieser Bakterien immer mit einer Entzündung der Mukosa einhergeht (auch als Typ-B-Gastritis bezeichnet), bleiben die meisten H. pylori-positiven Individuen asymptomatisch. Auf der anderen Seite kann potentiell jede durch H. pylori verursachte chronische Entzündung mit schweren gastroduodenalen Komplikationen einhergehen. Zahlreiche Studien belegen eine hohe Korrelation zwischen einer Magenschleimhautbesiedlung durch H. pylori und Gastritis sowie peptischem Ulkus (RATHBONE et al., 1986; BLASER, 1990). Darüberhinaus ist eine Infektion mit H. pylori als Risikofaktor für die Bildung eines Magenkarzinoms anzusehen und wird von der IARC (International Agency on Research of Cancer) als Karzinogen der Gruppe 1 bezeichnet (BLUM et al., 1997).

↓2

H. pylori siedelt sich vorwiegend im Antrumbereich des Magens in- und unterhalb der Schleimschicht an. Das Bakterium besitzt eine hohe Affinität zum gastrischen Oberflächenepithel. Die ätiologische Bedeutung des Erregers bei der Pathogenese von Gastritiden und peptischen Ulzera wurde mittlerweile durch zahlreiche Studien bestätigt (BLASER, 1992). Die Kolonisierung des Magenepithels durch H. pylori hat zunächst eine chronische Oberflächengastritis zur Folge, die häufig symptomfrei verläuft.

Eine chronische Gastritis kann jedoch den Boden für peptische Ulzera bilden und zu einer chronisch atrophischen Gastritis führen (BLASER, 1993). Diese stellt eine potentielle Vorstufe der Entstehung des Magenkarzinoms dar, weshalb H. pylori heute als Karzinomrisikofaktor gilt (FORMAN et al., 1991; PARSONNET et al., 1991). Mehr als 90% aller Patienten mit Magenfrühkarzinomen sind mit H. pylori infiziert (ASAKA et al., 1994; FIOCCA et al., 1993).

1.2 Epidemiologie der Helicobacter pylori - Infektion

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass aller Wahrscheinlichkeit nach mehr als die Hälfte der Weltbevölkerung mit H. pylori infiziert ist (POUNDER und NG, 1995). Im allgemeinen ist in den Entwicklungsländern eine höhere Infektionsprävalenz zu verzeichnen als in den Industrieländern. In Industrieländern wie USA, Großbritannien und Australien erreicht die Infektionsprävalenz eine Rate von 19% bis 57%, dagegen in den Entwicklungsländern wie China, Thailand und Indien eine Rate von 44% bis 79% (GRAHAM et al., 1991a; GRAHAM et al., 1991b; MITCHELL et al., 1992a; PEREZ - PEREZ et al., 1990; SITAS et al., 1991; WHITAKER et al., 1993).

↓3

Während bei <20% asymptomatischer Probanden der Altersgruppe <30 Jahre eine
H. pylori-Infektion nachweisbar ist, erhöht sich die Nachweisrate auf 40 - 60% in der Altersgruppe der 60jährigen (DOOLEY et al., 1988).

Die Prävalenz der H. pylori-Infektion zeigt demnach eine klare Altersabhängigkeit: In Industrieländern sind Kinder zu etwa 5% IgG positiv, Erwachsene von 20 Jahren zu etwa 20%, während die Altersgruppe der 50 - 60 jährigen zu etwa 70% seropositiv ist. In den sogenannten Entwicklungsländern findet die Infektion offensichtlich schon in einem frühen Lebensalter statt (FORMAN und WEBB, 1993). Man kann davon ausgehen, dass dort nahezu jeder Erwachsene infiziert ist (BLASER, 1997).

Es besteht keine signifikante Korrelation zwischen H. pylori-Infektionen und epidemiologischen Risikofaktoren wie Rauchen, Tee-, Wein- und Biergenuß (KIST, 1988). Die Inzidenz von H. pylori - Infektionen wird bei Männern und Frauen etwa gleich hoch angesetzt (PEREZ - PEREZ et al., 1988).

↓4

Über die Infektionsquellen von H. pylori und den Übertragungsmodus ist noch wenig bekannt. Der Mensch scheint der natürliche Wirt zu sein. Es wird postuliert, dass sich der Erreger der menschlichen Mageninnenwand als seiner ökologischen Nische angepaßt hat (LEE und HAZELL, 1988). Die Annahme einer Übertragung von Mensch zu Mensch wird durch Beobachtung einer Erreger- und Antikörperprävalenz in Behindertenheimen (BERKOWICZ und LEE, 1987) und bei Familienangehörigen infizierter Kleinkinder (MITCHELL et al., 1987) unterstützt, durch andere Beobachtungen allerdings nicht bestätigt (JONES et al., 1987). Die Forschungsergebnisse sind demnach im Himblick auf die möglichen Transmissionswege der H. pylori-Infektion als ungeklärt zu betrachten. Prinzipiell scheint sowohl der oro-orale als auch der oro-fäkale Übertragungsweg möglich zu sein (DYE et al., 1990; KRAJEN et al., 1989; LINDKVIST et al., 1996; MITCHELL et al., 1992b; RAEDSCH et al., 1989 ).

1.3  Morphologie und Pathogenität

1.3.1  Morphologie von Helicobacter pylori

Der H. pylori ist ein ca. 0,6 μm breites, 2,5 - 3 µm langes, spiralig gewundenes, zum Teil gekrümmtes, bewegliches, gramnegatives Stäbchen, das unipolar 4 - 6 Geißeln besitzt. Seine charakteristische Stäbchenform wandelt sich unter ungünstigen Bedingungen über Zwischenstadien in persistierende kokkoide Formen um. Seine äußere Zellwand ist von einer rund 40 nm dicken Glycocalix umgeben, die sich aus ringähnlichen Untereinheiten mit Durchmessern von 12 - 15 nm zusammensetzt (GOODWIN et al., 1993).

H. pylori ist unter mikroaeroben Bedingungen in reichhaltigen Medien innerhalb 3 bis 5 Tagen kultivierbar.

↓5

Das Bakterium sezerniert eine Reihe spezifischer Enzyme, darunter Ureasen, Katalasen, Oxidasen, alkalische Phosphatase sowie mehrere Proteasen (GOODWIN et al., 1990), die seine Virulenz erhöhen.

1.3.2 Virulenz und Pathogenität von Helicobacter pylori

Weitere charakteristische Kolonisationsfaktoren von H. pylori, die ihm das Persistieren im Magenmilieu ermöglichen, sind neben der Bildung spezifischer Enzyme und Proteine seine Spiralform und Motilität und seine Fähigkeit zur Adhärenz. In Tabelle 1 sind diese und weitere Virulenzfaktoren zusammengefaßt und erläutert.

Tab. 1: Mögliche Virulenzfaktoren von H. pylori (nach SUERBAUM, 1996)

Virulenzfaktor

Wahrscheinliche Funktion

Urease

Säureproduktion, Metabolisierung von

Harnstoff, Kolonisation, toxische Effekte (?)

Flagellen

Beweglichkeit, Chemotaxis,

Kolonisation und Persistenz

Adhäsine

Anheftung an die Mukosazelle

Rolle bei Infektion (?)

Zytotoxin

Gewebeschädigung, Beteiligung an der

Ulzerogenese (?)

Ferritin - Homolog

Eisenspeicherung im Bakterium

Superoxiddismutase

Entgiftung toxischer Granulozytenstoffwechsel -

Produkte, Funktion bei H. pylori unklar

Katalase

wie Superoxiddismutase

Hitzeschockproteine

Unterstützung der Proteinfaltung, Mithilfe

beim Nickeleinbau in die Urease

Cag A - Antigen

Häufiger in H. pylori-Stämmen von Ulkuspatienten, Funktion unbekannt

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Um an die Magenmukosa adhärieren zu können, muss der Erreger das aggressive saure Milieu des Magenlumens überwinden. Hierbei kommen in erster Linie seine Glycocalix und die Expression einer H. pylori-spezifischen Urease zum Tragen. Die Glycocalix übt eine protektive Funktion gegenüber dem direkten Kontakt mit dem Umgebungsmilieu aus (GEESEY, 1982) und ist somit ein entscheidender Kolonisationsfaktor (BLASER et al., 1988).

Die H. pylori-Urease stellt einen potentiellen säureresistenten Faktor dar. Sie wird in großen Mengen exprimiert, wirkt stark immunogen und ist vermutlich extrazellulär lokalisiert (DUNN et al., 1990). Das Enzym scheint nach neuesten Untersuchungen in Verbindung mit einem GroEL-Chaperonin-Homologon den Hauptbestandteil der
H. pylori-Glycocalix zu bilden (DUNN et al., 1992). Durch die resultierende Bildung von Ammoniak ist der Erreger resistent gegenüber dem sauren Milieu und kann dort persistieren (EATON et al.,1991). Das Enzym Urease, das die Hydrolisierung von Harnstoff zu Ammonium und Bicarbonat katalysiert, macht etwa 6% des Proteingehalts von H. pylori aus. Durch diese Reaktion steigt in unmittelbarer Nähe des Erregers der pH-Wert an und ermöglicht sein Überleben. Über die Ammoniumbildung übt sie indirekt eine toxische Wirkung auf die Epithelzellschicht aus.

Ein dritter protektiver Faktor ist die Katalase, die den Erreger vor den toxischen Fettsäuren aus neutrophilen Granulozyten und vor reaktiven Sauerstoffmetaboliten schützt (HAZELL et al., 1991). Hinzu kommen H. pylori-Proteasen, -Lipasen und
-Phospholipasen, die die Viskosität und die hydrophobe Aktivität des Mukus herabsetzen (SAROSIEK et al., 1991). Sie schädigen die epitheliale Zellmembran durch Abbau von Lezithin und Produktion von Lysolezithin (SLOMIANI et al., 1989).

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Ein weiterer wichtiger Virulenzfaktor ist die Bildung von Zytotoxinen. Das vakulosierende Zytotoxin (Vac A) induziert in Kultur bei verschiedenen Epithelzelllinien die Bildung von Vakuolen (COVER et al., 1990). Es handelt sich dabei um ein 87-kDa Protein, das durch einen aktiven Mechanismus aus der Bakterienzelle in das umgebende Millieu sezerniert wird. Der Wirkmechanismus des VacA-Toxins ist bisher nicht vollständig aufgeklärt (MALFERTHEINER, 1996). Der serologische Immunnachweis dieses Proteins mittels ELISA ist ein spezifischer Indikator einer
H. pylori-Infektion und bei allen Patienten mit Ulcus duodeni zu erbringen (COVER et al., 1990).

Das 128 kDa - Protein Cag A ist seit langem als ein stark immunogenes und daher für serologische Untersuchungen verwendbares Antigen bekannt. Das Cag A Antigen wird nicht von allen H. pylori-Stämmen gebildet, und die Bildung dieses Antigens korreliert statistisch deutlich mit der Bildung des VacA-Toxins. Ursprünglich wurde daher angenommen, dass das Cag A-Antigen eine Rolle bei der Zytotoxinbildung spielte (daher der Name zytotoxinassoziiertes Gen) (COVACCI et al., 1993). Mutanten auf dem Cag A-Gen zeigen jedoch keine Veränderung der Zytotoxinexpression, so dass die funktionelle Bedeutung des Cag A-Antigen weiterhin unbekannt ist (SCHMITT et al., 1994). Interessanterweise zeigten serologische Studien eine starke Korrelation zwischen dem Auftreten von Antikörpern gegen Cag A und dem Grad gastroduodenaler Läsionen (COVACCI et al., 1993).

Klinische Isolate von H. pylori lassen sich hinsichtlich ihrer Expression zwei Typen zuordnen. Der H. pylori vom Typ I exprimiert ein vakuolisierendes Zytotoxin (Vac A) und ein mit diesem Zytotoxin assoziiertes Protein (Cag A) während dem H. pylori vom Typ II diese Proteine fehlen. Die Fähigkeit zur Bildung dieser Proteine ist mit einer höheren Infektiosität und Pathogenität assoziiert. Liegt der Anteil an Typ I-Infektionen bei Gastritis-Patienten im Vergleich zu Infektionen vom Typ II bei 50 - 60%, so steigt er bei Patienten mit Duodenalulzera auf über 90% an. Diese unterschiedliche Pathogenität scheint der Grund dafür zu sein, dass zwar alle H. pylori-infizierten Personen histologisch eine Gastritis entwickeln, es aber bei nur etwa 10% der H. pylori-Infektionen zu Komplikationen wie peptischen Ulzera und zu möglichen Spätfolgen wie MALT-Lymphoms oder Adenokarzinoms des Magens kommt (RISCH, 1998).

1.4 Klinik der Helicobacter pylori - Infektion

↓8

Infektionen mit H. pylori können zu folgenden klinischen Manifestationen führen: transiente akute Dyspepsie, funktionelle (chronische bzw. chronisch-rezidivierende) Dyspepsie, peptische Ulzera des Magens und des Duodenums, Magenkarzinom und MALT-Lymphom des Magens. Im Gegensatz zur Typ-A-Gastritis, die als Autoimmunerkrankung die Corpusregion des Magens befällt und in deren Verlauf es zur Zerstörung der säureproduzierenden Parietalzellen kommen kann, ist die H. pylori-assoziierte Typ-B-Gastritis vorwiegend im Antrum nachzuweisen. Hier werden als Folge der Infektion schleimproduzierende Zellen durch eine Hypersekretion von Magensäure geschädigt. Es kann zum Auftreten von gastralen Metaplasien kommen, die sowohl eine aktive Duodenitis als auch als Spätfolge ein Magenkarzinom nach sich ziehen können.

Selbst bei Blutspendern, die anamnestisch und klinisch unauffällig waren, aber hohe
H. pylori-spezifische IgG-Titer im Serum aufwiesen, wurde eine nicht unerhebliche Prävalenz gastroenterologisch pathologischer Befunde festgestellt: Ulcus duodeni 16,9%, erosive Duodenitis 13,5%, antrale Erosionen 10,5%, Ulcus ventriculi 6,8%, Magenkarzinom 0,3%. Lediglich 13,9% der untersuchten Personen wiesen eine normale, histologisch unauffällige Schleimhaut auf (CASPARY und RÖSCH, 1997).

1.5 Diagnostik der Helicobacter pylori - Infektion

Tests zur Diagnose von H. pylori werden prinzipiell in die Kategorien invasiv (direkter Erregernachweis aus einer Biopsie der Magenschleimhaut nach Gastroskopie, Histologie, Urease-Schnelltest) oder nicht-invasiv (indirekter Nachweis: Serologie, Atemtest) unterteilt.

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Invasive Methoden:

Die Isolierung und Anzüchtung von H. pylori in einem speziellen Medium oder Agar wird als Goldstandard betrachtet, da nur wenige in einer Biopsie enthaltene Erreger ausreichen, um bei optimalen Kulturbedingungen den Nachweis zu erbringen. Allerdings ist diese Methode des Keimnachweises von H. pylori äußerst aufwendig und deshalb für die Routinediagnostik nicht geeignet (AZUMA et al., 1996).

Daneben ist bei entsprechender Erfahrung und adäquater mikroskopischer Vergrößerung (40-fach) der Nachweis von H. pylori auch histologisch mittels Routinefärbung mit Silber, Haematoxylin/Eosin (HE) oder einer modifizierten Giemasafärbung möglich (MARSHALL und WARREN, 1984).

↓10

Beim Urease-Schnelltest handelt es sich um ein Nachweisverfahren, das unmittelbar nach gastroskopischer Gewebsentnahme durchgeführt wird. Die Probe wird in ein Testmedium gegeben, das aus einem harnstoffhaltigen Nährmedium und einem farbigen ph-Indikator besteht. Im Fall einer Infektion hydrolisiert das Bakterium den Harnstoff. Ammoniak hebt den pH-Wert an, wodurch es zum Farbumschlag der Testsubstanz kommt (MEGRAUD, 1996).

Nicht-invasive Methoden:

Der sogenannte 13C-Atemtest nutzt die Urease-Enzymaktivität des Erregers. Mit Hilfe dieses Enzyms baut H. pylori Harnstoff zu CO2 und H2Oab. Der Test basiert auf dem Nachweis von 13C markiertem CO2 in der Ausatemluft nach Verabreichung von 13C markiertem Harnstoff. Zur Durchführung des Tests wird eine erste Atemprobe als Nullwert gewonnen und dann markierter Harnstoff in Flüssigkeit aufgelöst. Dieses Harnstoffgetränk wird dem nüchternen Patienten oral verabreicht. Dreißig Minuten später wird eine zweite Atemprobe gewonnen. Liegt eine Infektion mit H. pylori vor, kann in der zweiten Atemprobe ein Anstieg des 13C-haltigen CO2 in der Ausatemluft des Probanden nachgewiesen werden (AZUMA, 1996).

↓11

Eine weitere Nachweismethode ist die Antikörperbestimmung gegen H. pylori im Serum. Sie zeigt an, dass sich der Proband zuvor mit dem Erreger infiziert hat, erlaubt jedoch keine Aussage darüber, ob eine aktive H. pylori-Infektion vorliegt.

Von den vier in der klinischen Praxis am häufigsten angewandten Testverfahren (Histologie, Ureaseschnelltest, 13C-Atemtest und Antikörperbestimmung im Serum) genügen in der Regel zwei positive Ergebnisse, um einen Probanden als positiv für
H. pylori einzustufen.

1.6  Helicobacter pylori - induzierte Entzündung und Immunreaktion

Als Folge einer Besiedlung der Magenschleimhaut mit H. pylori kommt es zu Entzündungsreaktionen, die durch eine starke Infiltration der Lamina propria mit Lymphozyten und neutrophilen Granulozyten gekennzeichnet sind (Abbildung 1).

↓12

Abbildung 1: Schematische Darstellung der lokalen Immunantwort bei H. pylori-assoziierter Gastritis (modifiziert nach CRABTREE, 1996). 1). Komponenten des Erregers stimulieren das Epithel zur Produktion chemotaktischer Substanzen. Dies führt zur Endothelanheftung von Granulozyten.
2). Stoffwechselprodukte von H. pylori, wie Urease, äußere Membranproteine und/oder Cag A überschreiten die Epithelbarriere und stimulieren das Einwandern von Granulozyten, Makrophagen, T- und B-Lymphozyten. CD4+-T-Zellen unterstützen die Differenzierung von B-Zellen (3) zu Plasmazellen (4), die spezifische Antikörper produzieren. 5). Lymphozyten und Makrophagen produzieren proinflammatorische Zytokine. Diese führen zur Aktivierung von Entzündungszellen und so zu einer Schädigung des Epithels. C5a = Komplementkomponente 5a, Cag A = Zytotoxin-assoziiertes Protein,
IL = Interleukin, LTB4 = Leukotriene B4, OMP = äußere Membranproteine, PAF = Plättchenaktivierender Faktor, TNFα = Tumornekrosefaktor α.

Der Erreger H. pylori und seine Antigene befinden sich zunächst im Mukus der Mageninnenwand, wo sie die erste Immunantwort des Wirtes auslösen. Antigenspezifische Immunglobuline sind in der Folge jedoch lokal wie systemisch zu finden. Abbildung 1 zeigt die einzelnen Schritte der zellulären Immunantwort auf eine
H. pylori-Infektion. Möglicherweise aktiviert das Bakterium die Synthese von Leukotrienen, Thromboxan und PAF (Platelet activating Factor), einem Entzündungsmediator für Neutrophile und Eosinophile. PAF wird von verschiedensten Zellen und auch von H. pylori produziert und stellt einen der potentesten Ulcerogene des Magendarmtraktes dar (DENIZOT et al., 1990). Mediatoren wie Interleukin-8
(IL-8) und das Komplementspaltprodukt C5a spielen ebenfalls eine Rolle bei H. pylori-assoziierten Entzündungsvorgängen (CRABTREE et al., 1992; NORGAARD et al., 1993; WALLACE et al., 1988). Daneben kommt es aufgrund weiterer H. pylori-Komponenten zu einer Stimulierung der Leukozytenmigration und im Anschluß daran zu einer Freisetzung der proinflammatorischen Substanzen TNFα und Interleukin 1, 2, 6 (IL-1, 2, 6) aus Lymphozyten und Makrophagen (TARKKANEN et al., 1993).

Die im entzündlichen Infiltrat auftretenden Plasmazellen sezernieren H. pylori-antigenspezifische Immunglobuline der Klasse G sowie sekretorische Immunglobuline der Klasse A (RATHBONE et al., 1987). Die aufgrund einer lokalen H. pylori-Infektion induzierte systemische, antigenspezifische humorale Immunantwort ist vorwiegend vom IgG- / IgA-Typ, deren Antikörperkonzentrationen im Serum nach therapeutischer Eradikation des Bakteriums abnehmen (VAN BOHEMEN et al., 1989). Eine IgM-Sekretion ist nur lokal in der akuten Phase der Infektion nachzuweisen (MARSHALL et al., 1985).

1.7  Helicobacter pylori - assoziierte Erkrankungen

1.7.1  Gastritistypen

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Die Arbeitsgemeinschaft Gastroenterologische Pathologie in der Deutschen Gemeinschaft für Pathologie hat folgende Klassifikation der Gastritiden vorgeschlagen (HEILMANN et al., 1989; STOLTE und HEILMANN, 1989):

  1. Autoimmun-Gastritis (Typ A)
  2. Bakteriell bedingte (H. pylori-induzierte) Gastritis (Typ B)
  3. Kombination einer Gastritis vom Typ A und Typ B
  4. Chemisch-toxisch induzierte Gastritis (Typ C)
  5. Lymphozytäre Gastritis
  6. Sonderformen

Die H. pylori-induzierte Gastritis ist mit 80 - 90% aller Gastritiden die häufigste Gastritisform. Die C-Gastritis steht mit ca. 7 - 15% an zweiter Stelle. Relativ selten ist dagegen die Autoimmungastritis mit 3 - 6%. Alle anderen Formen sind sehr selten (STOLTE et al., 1990).

↓14

Bedingt durch ein Vorliegen von Antikörpern gegen Parietalzellen und den Intrinsic-Faktor tritt die Gastritis vom Typ A seltener auf als jene vom Typ B (STOLTE et al., 1989).

Die wesentlichen Unterschiede zwischen A und B-Gastritis sind (MALFERTHEINER, 1988):

Typ A

Typ B

Säuresekretion vermindert /

Säuresekretion meist normal

fehlend

Gastrinspiegel erhöht

Gastrinspiegel normal

Antikörper gegen Belegzellen

keine Antikörper gegen Belegzellen

und den Intrinsic-Faktor

Auftreten immunologischer,

kein Auftreten immunologisch

endokriner Erkrankungen

bedingter Erkrankungen

wie Hypo-/ Hyperthyreose,

M. Addison, insulinabhängiger

Diabetes mellitus

(STRICKLAND et al., 1973)

Corpusschleimhaut diffus

Corpusschleimhaut partiell befallen

befallen

1.7.2 Helicobacter pylori und Gastritis

↓15

Als Gastritis wird eine Magenschleimhautentzündung bezeichnet, wenn die normale Histoanatomie und Physiologie des Magens (MORRIS et al., 1993) gestört ist. Das typische klinische Bild eines Patienten mit Gastritis ist gekennzeichnet durch Erbrechen, Anorexie, Übelkeit, Gewichtsverlust oder Polydipsie (TWEDT und TAMS, 1989). Je nach Entzündungstyp werden akute, chronische und chronisch aktive Gastritiden unterschieden (PRICE, 1991). H. pylori bestimmt den Grad und die Aktivität der Gastritis, die im Antrum stärker als im Corpus ausgeprägt ist. Eine genauere Einteilung erlaubt das "Sydney-System" nach histologischen Gesichtspunkten (PRICE and MISIEWICZ, 1992). Dazu gehören:

  1. Entzündungsgrad (Dichte der Infiltration mit inflammatorischen Zellen)
  2. Entzündungsaktivität (intraepitheliale Neutrophileninfiltration)
  3. Atrophie des Drüsengewebes
  4. Dichte der H. pylori-Kolonisation
  5. Intestinale Metaplasien

Die morphologischen Parameter werden auf einer Skala von 0 - 3 („keine Gastritis B“, „Gastritis B vom Grad 1“, „Grad 2“, „Grad 3“) (PRICE, 1991).

↓16

Eine H. pylori-assoziierte (Typ B-) Gastritis ist ausnahmslos auf das Magenantrum beschränkt. Mit fortschreitender Erkrankung kann allmählich auch die Korpusregion in das Entzündungsgeschehen miteinbezogen werden.

Einteilung und Graduierung der Gastritis werden je nach Art des Infiltrates beschrieben: Die seltene akute Gastritis weist ein neutrophiles granulozytäres Infiltrat auf, die je nach der Intensität in drei Schweregrade eingeteilt wird. Pathophysiologisch geht der akuten Gastritis eine Schädigung der Schleimhautbarriere voraus. Meist ist dabei nur die Lamina mucosa betroffen, es kommen aber auch Ausdehnungen bis in die Lamina muscularis und die Lamina serosa vor.

Die chronische Gastritis zeigt ein lympho-plasmazelluläres Infiltrat mit vereinzelten eosinophilen Granulozyten. Je nach Stärke und Ausdehnung des Infiltrats wird zwischen einer minimalen, geringgradigen, mittelgradigen oder hochgradigen chronischen Gastritis unterschieden. Chronische Gastritiden lassen sich wie folgt einteilen (TWEDT und MAGNE, 1986):

↓17

1. Erosive Gastritiden

2. Nichterosive Gastritiden:

a. Oberflächliche chronische Gastritiden

b. Chronisch atrophische Gastritiden

3. Spezifische Gastritiden:

a. Chronisch hypertrophe Gastritiden

b. Eosinophile Gastritiden

c. Granulomatöse Gastritiden.

1.7.3  Helicobacter pylori und Ulkuserkrankungen

Per definitionem ist das Ulkus ein Gewebedefekt der Schleimhaut, der mindestens bis in die Lamina submucosa reicht. Unter dem Begriff peptische Ulzera werden histologisch gutartige Geschwüre der Schleimhaut des Magens (Ulcera ventriculi) und des Zwölffingerdarms (Ulcera duodeni) zusammengefaßt. Kennzeichnend für peptische Ulzera ist ein chronisch-rezidivierender Verlauf.

Das Risiko, an einem Duodenalulkus zu erkranken, ist bei Patienten, die an einer
H. pylori-assoziierten Gastritis leiden, 20fach erhöht (SIPPONEN et al., 1990).

↓18

STOLTE geht davon aus, dass 95% aller Ulcera duodeni Folgeerscheinungen einer
H. pylori-Gastritis sind (STOLTE, 1994). Dem liegt die folgende pathogenetische Vorstellung zugrunde: Durch eine H. pylori-induzierte Antrumgastritis kommt es über die Stimulierung von G-Zellen zu einer vermehrten Gastrinsekretion. Dies führt zu einem temporären Überschuß an Magensäure und zu einem Anstieg der Säurekonzentration im Mukus, was wiederum oberflächliche Erosionen in der Duodenalschleimhaut verursacht (LEVI et al., 1989). Im Rahmen von Regenerationsprozessen werden Teile der geschädigten, intestinalen Schleimhaut des Bulbus duodeni durch Magenschleimhaut (die säuretoleranter ist) ersetzt. Erst diese gastrale Metaplasie ermöglicht ein Anhaften des H. pylori auch im Bereich des Duodenums. Die daraus resultierende H. pylori-induzierte Bulbitis kann Ausgangspunkt für die Entstehung eines Ulcus duodeni sein (GOODWIN, 1988).

1.7.4  Helicobacter pylori und Magenkarzinom

Eine entscheidende Bedeutung für die Karzinogenese kommt präkanzerösen Läsionen des Magenepithels zu. Eine Infektion mit H. pylori induziert in den meisten Fällen ein chronisch-aktives Entzündungsgeschehen, und infolgedessen entstehen nicht selten Läsionen (CORREA und RUIZ, 1989). Dadurch kommt es häufig zu einer intestinalen Metaplasie mit bevorzugter Lokalisation im Antrum, die Ausgangspunkt für eine maligne Entartung des geschädigten Gewebes sein kann.

Die Induktion einer H. pylori-Gastritis und der damit verbundene Umbau der Schleimhaut mit Atrophie und intestinaler Metaplasie bildet den Grundstein einer präkanzerösen Kondition für die Entwicklung eines Karzinoms.

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Infolge inflammatorischer Prozesse bei den chronischen Entzündungsvorgängen kann es zur Bildung freier Radikale und zur Proliferation von Zellen kommen (PARSONNET, 1993). All diese Faktoren erhöhen das mutagene Risiko. Kürzlich konnte auch im Tierversuch gezeigt werden, dass durch die Infektion Karzinome induziert werden können (WATANABE et al., 1998).

Physiologischerweise bieten Antioxidantien wie Vitamin C und E einen Schutz vor oxidativen DNA-Mutationen. Bedingt durch H. pylori-Infektionen kommt es jedoch zu einer deutlichen Verringerung der Ascorbinsäurekonzentration im Magen, wodurch dieser Abwehrmechanismus gegenüber oxidativen DNA-Schäden geschwächt wird (BANERJEE et al., 1994; SOBALA et al., 1993).

1.7.5  Helicobacter pylori und gastrointestinale Lymphome

Die Zellen eines niedrig malignen B-Zell-Lymphoms des Magens ähneln Lymphozyten (mucosa-associated-lymphoid-tissue, M A L T) in der Magenmucosa. Da die Mucosa üblicherweise keine Lymphfollikel enthält, wird das Auftreten von MALT als Folge der Immunantwort auf eine H. pylori-Infektion gedeutet. Tatsächlich läßt sich bei über 90 % aller MALT-Lymphome eine Infektion mit H. pylori nachweisen. Das Wachstum solcher H. pylori-assoziierter MALT-Lymphome wird offensichtlich durch Helicobacter-Antigene stimuliert und durch T-Lymphozyten vermittelt. Erste Studien konnten eine erfolgreiche Regression dieses Lymphomtyps nach erfolgreicher Eradikation des H. pylori zeigen (WOTHERSPOON et al., 1993).

↓20

H. pylori-Infizierte haben, im Vergleich zu nichtinfizierten Personen, ein 6fach höheres Risiko an einem MALT-Lymphom des Magens zu erkranken (PARSONNET et al., 1994).

Ätiopathogenetisch gesehen spielen hier offensichtlich unterschiedliche Helicobacter-pylori-Stämme eine Rolle. Auf serologischer Basis konnte E c k (ECK et al., 1997), bei 90 % der Patienten mit niedrig oder hoch malignen MALT-Lymphomen Cag A-positive H. pylori nachweisen. Der histologische Erreger-Nachweis war im Vergleich niedriger (78 %). Dies könnte unter anderem auf tumorbedingte Veränderungen des gastralen Mikromilieus mit konsekutivem Rückgang der Besiedlungsdichte zurückzuführen sein. Hierfür spricht auch indirekt die Tatsache, dass von verschiedenen Autoren höhere Infektionsraten bei niedrig malignen Lymphomen, insbesondere in frühen Stadien, im Vergleich zu fortgeschrittenen hoch malignen Lymphomen beschrieben wurden (FISCHBACH, 1999).

1.7.6  Helicobacter pylori und funktionelle Dyspepsie

Von einer funktionellen Dyspepsie (Synonyme: “non-ulcer-dyspepsia“, “Reizmagen“) spricht man, wenn bei Oberbauchbeschwerden keine eng umschriebenen, morphologisch definierbaren Läsionen nachzuweisen sind (BLUM et al., 1995). Klinische Symptome, die am ehesten auf eine Dyspepsie hinweisen: Aufstoßen, Sodbrennen, retrosternales Druckgefühl, epigastrischer Schmerz, epigastrisches Brennen, Druck-und Völlegefühl, Übelkeit / Erbrechen.

↓21

Die Diagnose "funktionelle Dyspepsie" setzt den Ausschluß organischer Erkrankungen voraus (STADELMANN, 1996).

Der bisherige Kenntnisstand weist große Unsicherheiten in der Bewertung eines Zusammenhangs zwischen H. pylori-Infektion und Dyspepsie auf. Eine spezifische Symptomatik liegt bei einer Dyspepsie mit gleichzeitiger H. pylori-Infektion nicht vor, wenngleich in mehreren Studien der epigastrische Schmerz in der Nüchternphase häufiger beobachtet wurde als bei H. pylori-negativen Dyspepsiepatienten. Pathophysiologische Veränderungen im Rahmen der H. pylori-positiven Dyspepsie schließen eine leicht gesteigerte Säuresekretion, Veränderungen der interdigestiven Motilität und eine Verlängerung der gastrointestinalenlen Transitzeit ein. Insgesamt muss hier jedoch festgehalten werden, dass eine Bewertung des pathophysiologischen Zusammenhangs der Infektion mit Verdauungsfunktionen nicht als abgeschlossen gelten (CASPARY, 1996; MOAYYEDI et al., 2000 ).

1.7.7 Bedeutung von Helicobacter pylori bei Dermatosen

In den letzten Jahren wurde in mehreren Arbeiten auf einen Zusammenhang zwischen Helicobacter pylori und einer chronisch-rezidivierenden Urtikaria hingewiesen.

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Nicht selten werden von Patienten mit chronisch-rezidivierender Urtikaria gleichzeitig gastrointestinale Beschwerden angegeben, wie sie für Gastritis und Refluxösophagitis typisch sind (BOHMEYER et al., 1996; KOLIBASOVA et al.,1994).

Einige Arbeiten wiesen ferner auf einen möglichen Zusammenhang zwischen Helicobacter pylori und Rosazea, Sjögren-Syndrom, Raynaud-Syndrom, systemischer Sklerodermie, Purpura Schoenlein-Henoch, Sweet-Syndrom und atopischer Dermatitis hin (TEBBE et al., 1999).

In einer von Rebora et al. (REBORA et al., 1994) publizierten Untersuchung konnte gezeigt werden, dass bei 80% der Rosazea-Patienten eine histologisch gesicherte Helicobacter pylori-Infektion des Magens vorlag.

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In einer Untersuchung an 69 Patienten mit systemischer Sklerodermie konnte im Vergleich zur nicht betroffenen ein gehäuftes Auftreten (56%) von H. pylori-Infektionen serologisch nachgewiesen werden, wobei das Vorhandensein von Anti-H. pylori-IgG-Antikörpern bei systemischer Sklerodermie mit einer Ösophagusbeteiligung signifikant korrelierte (YAZAWA et al., 1998).

1.8 Therapiemöglichkeiten bei Helicobacter pylori - Infektion

Ziel jeder Therapie ist die vollständige Ausrottung der Bakterien („Eradikation“). Von einer Elimination spricht man dagegen, wenn nach erfolgter Therapie die Keimdichte temporär bis unter die Nachweisbarkeitsgrenze gesunken ist (MORGNER et al., 1997).

Im Jahr 1993 wurde das Konzept der niedrig dosierten Kurzzeit-Tripeltherapie erstmals vorgestellt (BAZZOLI et al., 1994).

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Die Eradikation von H. pylori ist bei jeder symptomatischen Infektion indiziert (MALFERTHEINER et al., 1997). Zur Anwendung kommen mehrere Therapieschemata, die auf dem Prinzip der Eradikation des Erregers und der Hemmung der Säureproduktion basieren (siehe Tabelle 2). Hierdurch wird eine komplette Remission in maximal 80 - 90% der Fälle erreicht (TOERMER und WOLF, 1997). Bei Verabreichung der Medikamente in niedriger Dosierung und über einen längeren Zeitraum als angegeben erhöhen sich die Kosten um etwa die Hälfte (O'BRIEN et al., 1995). Neben der Kostenfrage stellt jedoch das vermehrte Auftreten antibiotika-resistenter Stämme ein grundsätzliches Problem dar (PEURA, 1998).

Tab. 2: Kurzzeit-Tripel-Therapie (LABENZ et al., 1996)

Tag 1-7

oder

Tag 1-7

Omeprazol*

Clarithromycin

Amoxicillin

Omeprazol*

Clarithromycin

Metronidazol

2 x 20 mg präprandial

2 x 500 mg präprandial

2 x 1 g präprandial

2 x 20 mg präprandial

2 x 250 mg präprandial

2 x 400 mg präprandial

*Nach Richtlinien der deutschen Gesellschaft für Verdauungs-und Stoffwechselkrankheiten auch Lansoprazol 2 x 30 mg oder Pantoprazol 2 x 40 mg

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Nach erfolgreicher H. pylori-Eradikation bleibt auch bei negativem Atemtest die Serologie zunächst positiv (LEHN et al., 1996). Eine Verlaufsbeurteilung ist deshalb erst drei bis sechs Monate nach beendeter Therapie möglich. Ein Eradikationsversagen ist in den meisten Fällen einer mangelnden Compliance des Patienten, meist als Folge aufgetretener Nebenwirkungen, zuzuschreiben. Begünstigt wird hierdurch die Entwicklung einer Antibiotikaresistenz von H. pylori, was bei einer Reihe von Patienten weit kompliziertere Therapien notwendig macht (BOCK et al., 1997).


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12.09.2006