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1.  Einleitung

In den verschiedenen Konzepten zur Pathogenese der hepatischen Enzephalopathie nimmt die systemische Hyperammoniämie eine zentrale Stellung ein [1-3]. Entgegen früheren Ansichten wird jedoch das über die Pfortader der Leber zugeführte Ammonium nicht ausschließlich von Bakterien im Kolon produziert, sondern entstammt in relevanter Menge, beim Versuchstier zu etwa 50%, dem Glutaminstoffwechsel der Dünndarm­mukosa [4-6].

Am perfundierten Rattendarm konnte gezeigt werden, daß der Dünndarm nicht nur arteriell, sondern auch luminal zugeführtes Glutamin zu Ammonium metabolisiert [7,8]. Unter physiologischen Bedingungen unterstützt diese intestinal-mukosale Ammonio­genese die hepatische Harnstoffsynthese. Unter pathologischen Verhältnissen wie bei einer Leberzirrhose und dem Vorliegen portosystemischer Umgehungskreisläufe führt sie zur systemischen Hyperammoniämie und hepatischen Enzephalopathie [9]. Diese Ammoniogenese ist weder durch Lactulose noch durch Neomycin zu beeinflussen [10].

Aus den wenigen am Menschen, während einer Laparotomie erhobenen Daten war bisher lediglich bekannt, daß der Darm, insbesondere das Jejunum, Glutamin aus dem arteriellen Blut aufnimmt und Ammonium und Alanin als quantitativ bedeutendste Metabolite abgibt [11-15]. Plauth und Mitarbeiter haben erstmals an Patienten mit Leber­

zirrhose diese tierexperimentellen Befunde, die für den Stoffwechsel der Dünndarm­mukosa als eine relevante Quelle der postprandialen Hyperammoniämie sprechen, bestätigt [16]. In ihrer Untersuchung fanden sie bereits 15 Minuten nach der Applikation der enteralen Glutamin-haltigen Nährlösung einen signifikanten Anstieg der Ammoniak­konzentration im mesenterialvenösen Blut als Hinweis dafür, daß der Dünn­darm eine wesentliche Quelle der portalen Ammoniumlast auch beim Menschen ist.

In Kenntnis dieser Befunde werden Phänomene wie das "germ free paradox" - das Auftreten einer hepatischen Enzephalopathie bei keimfrei aufgezogenen Tieren nach portocavaler Anastomose - durch die systemische Hyperammoniämie als Folge der Stoffwechselaktivität der Dünndarmmukosa und einer portosystemischen Kollateralzirkulation erklärbar [17].

Die Bedeutung des Glutamins im Darmstoffwechsel wird kontrovers diskutiert. Entgegen der früheren Meinung, dass Glutamin die zentrale Rolle im Energiestoff­[Seite 2↓]wechsel des Darmes spielt, mehren sich Hinweise auf eine vorrangige Bedeutung des Glutamats in diesem Stoffwechselprozess. So beschrieben Matthews et al, dass 50 % des Glutamins, jedoch 88 % des Glutamats nach der enteralen Applikation während der ersten Passage vom Splanchnikusgebiet metabolisiert wird [18]. Der größte Teil dieses Glutamats wird als Energieträger im Darm oxidiert [19-22].

Glutamin wird von den meisten Säugetieren im Darm über die Glutaminase-Reaktion unter Bildung von Ammonium aus dem Amidstickstoff metabolisiert. Die Aktivitätsver­teilung dieses Enzyms im gastrointestinalen Trakt spricht für eine Metabolisierung vorwiegend durch Dünndarmepithelien, in denen 80% der Enzymaktivität des gesamten GI-Trakts lokalisiert sind. [23-25]. In der Niere, dem zweitwichtigsten Ammonium produzierenden Organ, kommt es bei Azidose nicht nur zu einer Steigerung der Fluxrate des Ammoniums durch die Glutaminase-Reaktion, sondern auch zu einer zusätzlichen Ammoniogenese über die Glutamat-Deaminierung [26-30].

Yang und Mitarbeiter [31] konnten mittels [15 N] Tracerstudie zeigen, dass beim Hund 33 % des vaskulär angebotenen Glutamins von den portal-drainierten Viszera deamidiert wurde.

In Kenntnis dieser Befunde sollte daher die Frage nach dem Stoffwechselweg des Amid- bzw. Aminostickstoffs von Glutamin im Dünndarm des Menschen unter Einsatz von stabilen Isotopen Technik untersucht werden.

Bei Patienten mit einem transjugulären intrahepatischen portosystemischen stent-shunt (TIPS) [32] bestand die seltene Gelegenheit, durch selektive Entnahme von Blut aus Mesenterial- und Hepatalvene den organspezifischen Stoffwechsel von Glutamin für Darm und Leber zu untersuchen.

Zweite integrale Voraussetzung für die Untersuchung war die Analytik der Aminosäuren und Intermediate des Stickstoffmetabolismus, die mittels HPLC und Massenspek­troskopie in Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Dr. C.C Metges [33-35] realisiert werden konnte. Durch eine neuartige hochempfindliche massenspektro­metrische Methode, die seit einigen Jahren in dauernder Anwendung ist, bestand die Möglichkeit, den Stickstoffmetabolismus von Aminosäuren mit geringsten Dosierungen nicht-radio­aktiver [15N] Tracer zu untersuchen. Weiterhin wurden vor kurzem massenspektro­metrische Methoden etabliert, die eine Bestimmung der [15N] Anreicherung im Plasma-[Seite 3↓]Ammonium sowie im Amino- und Amidstickstoff des Glutamins sowie parallel im Aminostickstoff der Glutaminsäure erlaubt [36].


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11.02.2005