5 Diskussion

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In der hier vorgestellten Studie wurde untersucht, inwieweit sich eine Supplementierung von Mikronährstoffen auf die Behandlung einer Infektion mit S. haematobium in einem S. haematobium-endemischen Gebiet und auf die Resistenz gegenüber dieser Infektion auswirkt. Sie wurde in einem ländlichen Gebiet durchgeführt, das als Blasenbilharzioseendemiegebiet bekannt ist und wo nach Schätzungen der UNICEF der Prozentsatz mangelernährter Kinder bei 48 % liegt (UNICEF 2002). Studienteilnehmer stellten Kinder zwischen acht und 14 Jahren dar. Kinder diesen Alters sind die am häufigsten und am schwersten erkrankte Bevölkerungsgruppe und profitieren daher am meisten von einer Therapie der Bilharziose.

Bisher sind verschiedene Interaktionen zwischen parasitären Infektionen und den Blutspiegeln von Mikronährstoffen beschrieben worden. Beispielsweise wurde während Infektionen mit intestinalen Helminthen (Stephenson 1994) oder Malaria (Bates et al. 1987) ein Absinken des Serumspiegels von Spurenelementen oder Vitaminen beobachtet. Eine Infektion mit S. mansoni verursacht regelmäßig eine Eisenmangelanämie (Mansour et al. 1985). Bei S. mansoni infizierten Schulkindern in Simbabwe und Kenia wurden zusätzlich verminderte Retinolwerte festgestellt (Friis et al. 1996; Friis et al. 1997a). Verminderte Werte von Zink und Kupfer konnten bei Patienten mit Darmbilharziose in Ägypten nachgewiesen werden (Deghaidy et al. 1999). Das Absinken der Serumspiegel wurde umso deutlicher, je stärker die Infektion ausgeprägt war. Bei S. mansoni infizierten Schulkindern in Brasilien wurde ein verminderter Gehalt an Vitamin A und Riboflavin im Blut gefunden (Coutinho et al. 1997).

Bei der Blasenbilharziose konnte ein Zusammenhang zwischen der Stärke der Infektion und dem Abfall des Serumspiegels bisher nur für das Spurenelement Eisen und die darausfolgende Eisenmangelanämie erbracht werden. Dabei war der Eisenspiegel im Blut bei stärker Infizierten niedriger als bei Untersuchten mit leichteren Infektionen (Prual et al. 1992; Stoltzfus et al. 1997; Beasley et al. 1999).

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Außerdem kann bei jeder Infektion ein erhöhter Bedarf und Verbrauch an antioxidativen protektiven Faktoren, wie zum Beispiel Karotenoiden, Alpha-Tocopherol und Selen beobachtet werden, während gleichzeitig der oxidative Stress zunimmt (Houssaini et al. 1997). So wurde zum Beispiel in tierexperimentellen Untersuchungen bei einem Tapir durch eine Bilharzioseinfektion eine durch Vitamin E-Mangel ausgelöste Myopathie festgestellt (Yamini und Schillhorn van Veen 1998).

Besonders in Entwicklungsländern, deren Bevölkerung häufig an multiplen Infektionen, am häufigsten Wurmerkrankungen, Durchfallerkrankungen oder Malaria leidet, besteht gleichzeitig zu den infektionsbedingten Veränderungen des Mikronährstoffstatus oft eine unzureichende Abdeckung dieser Nährstoffe in der Nahrung. In Blasenbilharziose-endemischen Gebieten ist häufig ein niedriger Gehalt an Eisen in der Nahrung zu finden (Tatala et al. 1998; Hall et al. 2001). Aufgrund der Zusammensetzung der Ernährung mit einem hohen pflanzlichen Anteil besitzt dieses Eisen zudem meist eine schlechte Bioverfügbarkeit (Tatala et al. 1998; Sandberg 2002).

In Tansania ist der Mangel an Eisen, Vitamin A und Jod am besten evaluiert (Sturchler et al. 1987; Kabyemela et al. 1996; Partnership for Child Development 1998; Mwanri et al. 2001), aber auch Zink-, Selen-, Kupfer-, Mangan-, Kalzium-, Folsäure- und Vitamin B-Mangel sind beschrieben (Mosha et al. 2000). Dass ein Mikronährstoffmangel meistens nicht isoliert existiert, zeigte eine Studie, die Schulkinder mit einer Eisenmangelanämie untersuchte. Sie stellte gleichzeitige Defizite aller anderen untersuchten Mikronährstoffe wie Vitamin A, Vitamin E, Vitamin C und Riboflavin fest (Allen et al. 2000).

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Multiple Infektionen machen es zudem schwer, den Bedarf an Mikronährstoffen während einer Infektion zu erkennen und zwischen physiologischen und pathologischen Veränderungen des Mikronährstoffstatus zu unterscheiden. Infektionen sind außerdem oft limitierende Faktoren von Interventionsstudien, bei denen Mikronährstoffe supplementiert werden, zum Beispiel konnte man trotz Supplementierung von Mikronährstoffen in ausreichender Menge keinen Anstieg der supplementierten Stoffe im Blut beobachten (Allen et al. 2000; Dossa et al. 2001).

Es gibt nur wenige Studien, die den Einfluss einer Supplementierung einzelner Mikronährstoffe auf den Verlauf von Infektionskrankheiten, wie z. B. Viren, aber auch Helminthen und Protozoen, untersuchen (Grazioso et al. 1993; Hussey und Klein 1990; Julien et al. 1999; Fawzi et al. 2000). Bisher liegen dagegen keine Untersuchungen vor, die eine günstige Wirkung einer Supplementierung mit einem ausgewogenen Mikronährstoffpräparat auf den Erfolg einer antiparasitären Therapie prüfen.

Die vorliegende Studie wurde angelegt, um den Einfluss einer Supplementierung von Mikronährstoffen auf den direkten Heilungserfolg der Blasenbilharziose zu untersuchen. Außerdem sollte der längerfristige Einfluss auf die Resistenz gegenüber Neuinfektionen nach der Therapie mit Praziquantel beobachtet werden. Dazu wurde der Untersuchungsgruppe, aber nicht der Kontrollgruppe, vor Beginn der Behandlung das Mikronährstoffpräparat täglich über vier Wochen verabreicht, um eventuell bestehende Defizite auszugleichen. Ein nutritiver Status der Kinder wurde nicht erhoben, es wurden lediglich Größe und Gewicht gemessen, um den Ernährungszustand grob beurteilen zu können.

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Da zahlreiche Interaktionen der einzelnen Mikronährstoffe bekannt sind bzw. vermutet werden, wurde ein Präparat gegeben, das alle wichtigen Vitamine und Spurenelemente enthielt. Die Spurenelemente waren darin in Dosen enthalten, die nur etwa der ein- bis zweifachen empfohlenen täglichen Menge (Institute of Medicine 1997; 2001) entsprachen, um unerwünschte Effekte zu vermeiden, die zum Beispiel bei der Supplementierung von Eisen aufgetreten sind. Bei der intramuskulären Gabe von Eisen wurde im Vergleich zu der Kontrollgruppe eine höhere Malariaparasitämie beobachtet (Oppenheimer et al. 1986), weiterhin wurde der Ausbruch vorbestehender Infektionskrankheiten, wie Tbc oder Brucellose bei anämischen Erwachsenen, (Murray et al. 1978) oder eine erhöhte Anzahl von Infektionen der oberen Atemwege und des Magen-Darm-Traktes bei anämischen Kindern, die mit Eisen behandelt wurden, festgestellt (van den Hombergh et al. 1996). Die antioxidativen Vitamine C und E sowie die Vitamine B1, B2, B6, Folsäure und Biotin waren dagegen in der 20 bis 40-fachen empfohlenen Tagesmenge in dem Präparat enthalten. Negative Effekte bei Verabreichung der Vitamine in diesen Mengen wurden bisher nicht beobachtet (Bender 1999; Institute of Medicine 2000a; 2000b; The Linus Pauling Institute 2003b).

Die Zielgruppe dieser Studie stellten Kinder zwischen acht und 14 Jahren dar. Bei der Bilharziose lässt sich eine altersspezifische Infektionskurve beobachten. Infektionen kann man ab dem dritten oder vierten Lebensjahr feststellen, mit etwa zwölf Jahren erreichen Prävalenzen und Infektionsstärken ihren höchsten Punkt (Butterworth 1993). Danach sinken Prävalenzen und Infektionsstärken wieder ab, was hauptsächlich auf die Ausbildung einer konkomitanten Immunität zurückzuführen ist (siehe 1.2.1.2).

So sind in der Regel Schulkinder, in deren Gruppe die am höchsten Infizierten eingeschlossen sind, Zielgruppe einer selektiven Gruppentherapie in Gebieten mit mäßiger bis hoher Transmission (Butterworth et al. 1991; Bundy und Guyatt 1992). Sie profitieren am meisten von der Chemotherapie, da sich durch eine Intervention mit Praziquantel Anfangsstadien der pathologischen Veränderungen des urogenitalen Traktes vollständig zurückbilden können, während das für Individuen mit fortgeschrittener Bilharziose nur teilweise möglich ist (Hatz et al. 1990; Wagatsuma et al. 1999). Das Risiko, eine schwere chronische Krankheit zu entwickeln, wird dadurch gesenkt (WHO 1998). Außerdem wird gleichzeitig eine Reduktion der Transmission in dem Gebiet erreicht, da hochinfizierte Kinder die meisten Eier ausscheiden und durch den häufigen Wasserkontakt am meisten zur Kontamination des Wassers beitragen. Weiterhin sind Schulkinder durch die Infrastruktur der Institution „Schule“ leicht erreichbar, was die Diagnose erleichtert und eine gute Compliance ermöglicht, eine hohe Anwesenheit der Schüler vorausgesetzt. Als Studienteilnehmer wurden nur hochinfizierte Kinder zugelassen, da bei Hochinfizierten auch höhere Reinfektionsraten zu erwarten sind (Hatz et al. 1998).

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Um einen Einfluss der Mikronährstoffe auf die Reinfektionsraten erkennen zu können, sollten alle Untersuchungen etwa sechs Monate nach der Behandlung (Juni bzw. Juli) mit Praziquantel nochmalig durchgeführt werden. In diesem Zeitraum war die Transmissionsperiode eingeschlossen und eine Präpatenzzeit von zwölf Wochen berücksichtigt. Die Transmission findet normalerweise während der kurzen warmen Trockenzeit Januar und Februar statt, wenn die Wasserstellen durch die vorangegangene Regenzeit gefüllt sind und die Temperaturen steigen so dass April und Mai die höchsten Infektionsraten erwartet werden können (Lwambo 1988). Beobachtungen von anderen Gebieten zeigten Reinfektionen gewöhnlich vier bis sechs Monate nach der Behandlung (Kahama et al. 1999; Reimert et al. 2000; Hatz et al. 1998).

Abbildung 5.1: Monatliche Niederschlagsmengen im Untersuchungsgebiet

Nach sehr starken Niederschlägen 1997 und 1998, die unter dem Wetterphänomen „El Niño“ standen, folgte eine Dürreperiode. In den Jahren 1999 und 2000 lag die Gesamtniederschlagsmenge mit weniger als 500 mm (Wetterstation Ukiriguru) deutlich niedriger als der Jahresdurchschnitt. Vorliegende Daten aus den Jahren 1959 bis 1961, 1967/68 und 1982/83 belegen einen durchschnittlichen Niederschlag zwischen 600 und 1000 mm pro Jahr (Baalawy und Moyo 1970; Webbe 1962; Lwambo 1988; Abb. 5. 1). McCullogh (1972) geht sogar davon aus, dass in Gebieten mit Niederschlagsmengen unter 750 mm pro Jahr die Transmission der Blasenbilharziose nicht möglich sei. Die meisten Wasserstellen im Untersuchungsgebiet waren im Untersuchungszeitraum 1999/2000 ausgetrocknet. Die ansässigen Bewohner waren dadurch gezwungen, teilweise weite Strecken zurückzulegen, um an den nächsten Brunnen oder zu einer Wasserleitung zu gelangen. Über die Kontamination dieser Wasserquellen mit Blasenbilharzioseerregern liegen keine Daten vor, aber eine Änderung des Transmissionsdruckes kann nicht ausgeschlossen werden, was sich auf die Reinfektionsrate ausgewirkt haben könnte. Zum anderen bringt eine eingeschränkte Verfügbarkeit einen geringeren Wasserkontakt mit sich, was ebenfalls die Reinfektionsraten beeinflusst haben könnte.

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Nach den sehr spärlichen Regenfällen während der Regenzeit 1999/2000 wurde der Zeitpunkt der zweiten Nachuntersuchung um weitere zwei Monate verschoben (Abb. 5.1). Acht Monate nach der Behandlung wurden schließlich die Abschlussuntersuchungen durchgeführt. Damit standen diese Untersuchungen nicht mehr unmittelbar im zeitlichen Zusammenhang mit der Mikronährstoffgabe.

Auswertung der Studienergebnisse

Ausgangssituation

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Vor der Intervention lag der Anteil der an Blasenbilharziose infizierten Kinder in den Schulen zwischen 25 % und 100 %, wobei Bukumbi die einzige Schule war, in der die Infektionsrate unter 50 % lag. Dieses Ergebnis ist von Interesse für eventuelle Behandlungsmaßnahmen in anderen Schulen im Distrikt, denn ab einer Prävalenz von 50 % stellt die Massenbehandlung eine geeignete und gerechtfertigte Methode dar, kostengünstig die Infektionsstärke in einem Gebiet zu reduzieren und die zu erwartende Morbidität zu vermindern oder gar zu verhindern (WHO 1998). S. haematobium kommt hochendemisch im Hinterland des Viktoriasees vor. Mit abnehmender Entfernung zum See, verringert sich die Zahl der Blasenbilharzioseerreger (Lwambo et al. 1999; Webbe 1962). So lässt sich die niedrige Prävalenz in der Schule von Bukumbi erklären, das sehr nah am Viktoriasee liegt (siehe Abb. 3.2).

Die Gesamtprävalenz der Blasenbilharziose im Untersuchungsgebiet lag bei 65 %. Ähnliche Prävalenzen hatten schon Bradley und McCullough und Lwambo gefunden. Bradley und McCullough, die das Transmissionsmuster im Misungwi-Gebiet untersuchten, fanden unter Schulkindern eine Prävalenz von etwa 80 % (1973). Lwambo, der Untersuchungen in den Jahren 1982 bis 1984 in den Schulen von Ukiriguru und Ngombe (#5 und #6) durchführte, stellte dort eine Prävalenz von 73 % fest (1988).

Die mittlere Infektionsstärke aller untersuchten Kinder lag mit 16 Eier/10 ml Urin unerwartet niedrig in Bezug zu der relativ hohen vorgefundenen Prävalenz. Studien, die vergleichbare Zahlen für die Prävalenzen gefunden hatten, stellten höhere Werte der Infektionsstärken fest. Bradley und McCullough (1973) fanden unter den 8- bis 14-jährigen eine mittlere Eizahl von 224 Eier/10 ml Urin. Wagatsuma und Mitarbeiter (1999) fanden bei Untersuchungen in Dörfern in Ghana bei einer Prävalenz von 56,7 % Infektionsstärken von 31-133 Eier/10 ml Urin. Dieses Infektionsmuster - eine hohe Prävalenz bei einer relativ niedrigen Eiausscheidung - findet man normalerweise nach der Reduktion der Eiausscheidung durch eine medikamentöse Behandlung. In den letzten Jahren hatten in diesem Gebiet jedoch keine offizielle Behandlungsprogramme stattgefunden. Eine mögliche Eigenbehandlung der Bewohner kann nicht ausgeschlossen werden. Es liegen jedoch keine Daten für das Untersuchungsgebiet vor.

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Durch die Auswahl der hochinfizierten Kinder mit einer Eiausscheidung über 30 Eier/10 ml Urin war die mittlere Infektionsstärke der Studienteilnehmer in allen Schulen gleich. Innerhalb der Altersstufen gab es keine signifikanten Unterschiede. Die mittlere Infektionsstärke beider Untersuchungsgruppen, der Interventionsgruppe und der Kontrollgruppe, lag bei 110 Eier/10 ml Urin. Für die Interventionen und die sich anschließenden Untersuchungen waren demnach gleiche Vorraussetzungen gegeben.

Therapie

Um den Heilungserfolg zu kontrollieren, wurde der Urin aller an der Studie teilnehmenden Kinder zwei Wochen nach der Behandlung mit Praziquantel auf Eier untersucht. Es schieden noch 45 % der Kinder in beiden Untersuchungsgruppen Eier aus, die Eizahl war im Durchschnitt um 99 % gesunken. Damit war die Reduktion der Eiausscheidung höher, als gewöhnlich beobachtete Werte von 90 % bis 95 % (WHO 1993). In einer Studie in Tansania, bei der ebenfalls eine Reduktion der Eiausscheidung von 98 % gefunden wurde, führte der Autor dies auf die relativ niedrige Ausgangsinfektionsstärke zurück (Hatz et al. 1990). Allerdings lag bei ihm die Heilungsrate mit 89 % deutlich über der hier ermittelten Rate von 55 %. In der hier vorgestellten Arbeit besteht eine Diskrepanz zwischen der mäßigen Heilungsrate und der hohen Eireduktion. Da bereits abgelegte Eier, die sich noch im Gewebe befinden, noch bis zu fünf Wochen nach der Behandlung ausgeschieden werden können (Feldmeier 1993), wurde bei der ersten Nachuntersuchung nach der Therapie mit Praziquantel zwischen vitalen und toten Eiern differenziert. Betrachtet man nur die vitalen Eier, so schieden nur 27 % der Interventionsgruppe und 28 % der Kinder der Kontrollgruppe Eier im Urin aus mit einer Infektionsstärke von 1,7 bzw. 2,0 Eier/10 ml Urin. Das würde einer echten Heilungsrate von rund 73 % entsprechen und einer Reduktion der Eiausscheidung der lebenden Eier von über 98 %. Nur Ofoezie (2000) berichtete von ähnlichen Heilungserfolgen. Er behandelte Kinder in einem S. haematobium endemischen Gebiet, zu einer Jahreszeit, in der kaum Transmission stattfand. Die Heilungsraten betrugen 88 % mit einer Eireduktion von über 99 %. Eventuell war auch bei der hier vorliegenden Studie die Transmission zum Zeitpunkt der Behandlung aufgrund der schon bestehenden Trockenheit stark eingeschränkt. Bei einem hohen Transmissionsdruck dagegen würde man geringere Heilungsraten erwarten. Das ist mit dem Wirkungsprofil von Praziquantel zu erklären, da Praziquantel nur den adulten Wurm angreift, jedoch auf Schistosomula und juvenile Würmer nur beschränkte Wirkung hat (Fallon et al. 1992). Wenn zur Zeit der Behandlung im Körper Schistosomula heranwachsen, können diese überleben und kurze Zeit später Eier produzieren. So kann eine anhaltende Eiausscheidung vorliegen, ohne dass dies ein Therapieversagen darstellen würde, die kontinuierliche Eiausscheidung wäre Zeichen für ständige Neuinfektionen. Während einer Zeit der niedrigen Transmission sind dagegen nur wenige juvenile Würmer im Körper des Wirtes vorhanden, ältere werden abgetötet und es kommt nach der Behandlung zu einer drastischen Verminderung der Eizahl.

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Nach der Therapie mit Praziquantel konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen Interventionsgruppe und Kontrollgruppe festgestellt werden. Die Wirkung von Praziquantel war in beiden Gruppen vergleichbar mit den Erfahrungswerten (WHO 1993). Die Annahme, dass durch die Supplementierung von Mikronährstoffen der Therapieerfolg verbessert werden würde, konnte hier nicht bestätigt werden.

Bisher wurden keine Untersuchungen zum Behandlungserfolg der Bilharziose, bei gleichzeitiger Supplementierung mit Mikronährstoffen durchgeführt, die essentiell für das Funktionieren des Immunsystems sind. Das ist ein bis jetzt ignorierter Punkt, obwohl die Wirkung von Praziquantel von einem funktionierenden zellulären als auch humoralen Immunsystem abhängt. Tierexperimentell wurde eine verminderte Wirksamkeit von Praziquantel bei Mäusen nachgewiesen, deren T-Zellen auf 10 % vermindert wurden (Doenhoff et al 1979; Sabah et al. 1985). Eine Abhängigkeit von der humoralen Antwort konnte in einem ähnlichen Experiment nachgewiesen werden, wobei die B-Zellen auf 10 % vermindert wurden (Brindley und Sher 1987). Andererseits wurde bei HIV-Infizierten, bei denen die CD4-T-Zellen bis zu 20 % reduziert waren, keine herabgesetzte Antwort auf die medikamentöse Behandlung im Vergleich zu gesunden Probanden gefunden (Lawn et al. 2000). Daraus lässt sich schließen, dass die Therapie mit Praziquantel möglicherweise nur bei sehr schweren Defiziten des Immunsystems eingeschränkt ist.

Reinfektionen

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Nach acht Monaten hatten sich 11 % der Kinder der Interventionsgruppe und 10 % der Kontrollgruppe reinfiziert mit einer mittleren Infektionsstärke von 2,0 Eier/10 ml Urin. Zwischen den Untersuchungsgruppen gab es keine signifikanten Unterschiede.

Die Reinfektionsraten lagen weit niedriger als bei der Planung der Studie erwartet. Andere Studien in S. haematobium endemischen Gebieten konnten bedeutend höhere Reinfektionsraten beobachten, die zwischen 20 % und 45 % lagen (Mutapi et al. 1998; Kruger 1991; Hatz et al. 1998; Kahama et al. 1999; Reimert et al. 2000). In Simbabwe, wo Reinfektionsraten in Gegenden mit hoher und niedriger Prävalenz verglichen wurden, wurde in dem Gebiet mit einer niedrigen Ausgangsprävalenz von 37 %, eine Reinfektionsrate von 13 % festgestellt. In dem Gebiet mit der Ausgangsprävalenz von 77 % lag die Reinfektionsrate dagegen mit 29 % deutlich höher (Mutapi et al.1999). In einer weiteren Studie in einem niedrig bis mäßig endemischen Blasenbilharziosegebiet in Tansania waren sechs Monate nach Behandlung der mit über 100 Eier/10 ml Urin-infizierten Kinder 21 % reinfiziert, bei allerdings sehr niedrigen Infektionsstärken von 1,0 Eier/10 ml Urin (Hatz et al. 1990).

Die Infektionsstärken erreichen nur in Ausnahmefällen schnell wieder hohe Werte. Ansteigende Prävalenzen können unter Transmissionsbedingungen nach vier bis sechs Monaten beobachtet werden, doch die Anzahl ausgeschiedener Eier kann lange Zeit niedrige Werte beibehalten (Ofoezie 2000). Das kann so erklärt werden, dass vor allen Dingen durch eine Behandlung in einer Zeit der niedrigen Transmission - wie auch von Lwambo (1988) empfohlen - der Anteil der infizierten Schnecken an der Schneckenpopulation verringert wird.

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Die Populationsstärke des Zwischenwirtes im Misungwi-Distrikt ist abhängig von ausreichenden Regenfällen während der Regenzeit im November und Dezember. Fallen diese gering aus, können sich nur unzureichend temporäre Wasserspeicher bilden und die Anzahl der Süßwasserschnecken ist niedriger. Unter solchen Bedingungen sind die Schnecken nur zu einem geringen Teil in der darauffolgenden Saison infiziert (Webbe 1962).

Von September bis Dezember 1999 sind im Studiengebiet nur 165 mm Niederschlag gefallen. Das ist deutlich weniger als in dem Zeitraum September bis Dezember der Jahre, von denen bisher Daten über die Niederschlagsmengen vorliegen (Webbe 1962; Baalawy und Moyo 1970; Lwambo 1988). Der Durchschnittswert für die Monate September bis Dezember dieser Jahre liegt bei 398 mm (Abb. 5.1). Aufgrund der spärlichen Regenfälle war die Transmission in den Jahren 1999 und 2000 stark eingeschränkt. Eine eingeschränkte Transmission würde die Beobachtung des fehlenden Anstiegs der Infektionsraten zwischen der ersten und der zweiten Nachuntersuchung erklären, denn die Prävalenz fiel sogar von 45 % auf 25 % ab. Das würde heißen, die Rate der Neu- bzw. Reinfektionen lag weit niedriger als die natürliche Sterberate der Schistosomenweibchen, so dass Spontanheilungen auftraten. Demnach konnten diese Untersuchungen nicht zu der Beantwortung der Frage führen, ob die Gabe von Mikronährstoffen die Resistenz gegenüber Reinfektionen fördert.

Aus der Literatur sind bisher keine Untersuchungen bekannt, ob die Gabe eines Mikronährstoffpräparates Kinder möglicherweise resistenter gegen Reinfektionen mit S. haematobium macht. Da S. mansoni und S. haematobium ähnliche immunologische Vorgänge hervorrufen (Hagan 1992) und die immunologische Antwort nach der Behandlung mit Praziquantel gleiche Eigenschaften aufweist, wie zum Beispiel ein Anstieg der lymphoproliferativen Antwort (Grogan et al. 1996; Roberts et al. 1993), ist ein Vergleich mit dem Erreger der Darmbilharziose sinnvoll: Es liegen Untersuchungen aus Simbabwe und Kenia vor, die durch die Supplementierung von Zink bzw. Eisen geringere Reinfektionsraten mit S. mansoni erzielten. Bei der Studie in Simbabwe konnte bei Kindern, die gleichzeitig mit S. haematobium und S. mansoni infiziert waren, eine geringe Verminderung der Reinfektionsstärken mit S. mansoni durch eine 12-monatige Supplementierung von Zink erreicht werden (Friis et al. 1997b). Zu der Zeit der Untersuchungen lief aber zusätzlich ein von der Studie unabhängiges Ernährungsprogramm. Eine ausgewogene Ernährung mit ausreichender Protein- und Kalorienzufuhr war damit gesichert. Mit der 12-monatigen Supplementierung dürfte ein Zink-Mangel ausgeglichen worden sein. Für S. haematobium dagegen konnten keine Unterschiede der Reinfektionsraten und -stärken bei den untersuchten Kindern festgestellt werden. Jedoch lagen die Infektionsstärken für S. haematobium so niedrig, dass sich keine statistischen Unterschiede ergeben konnten. Auf die Reinfektionsraten mit beiden Erregern konnte kein Einfluss gefunden werden. Die Studie in Kenia konnte mit einer 12-monatigen Eisensupplementierung eine niedrigere Reinfektionsrate von S. mansoni bei Erwachsenen beobachten (Olsen et al. 2000). Dagegen wurden bei Kindern keine signifikanten Unterschiede zu der Placebo-kontrollierten Gruppe festgestellt, wie auch bei den Infektionsstärken keine Unterschiede festgestellt wurden. Möglicherweise könnten weitere Nahrungsdefizite, die sich bei den Kindern aufgrund der erhöhten Anforderungen während des Wachstums limitierend auswirkten, der Grund für das unterschiedliche Ergebnis zwischen Erwachsenen und Kindern gewesen sein.

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Die Hypothese, dass die Gabe von Mikronährstoffen den Behandlungserfolg der Blasenbilharziose oder die Reinfektionen positiv beeinflussen kann, konnte in der hier vorgestellten Studie weder bestätigt noch verworfen werden.

Die Kontrolle des Therapieerfolges erfolgte direkt nach der Mikronährstoffgabe. Dabei lagen die Heilungsraten in beiden Gruppen bei erfahrungsgemäßen Werten, so dass man eventuell davon ausgehen muss, dass die Wirkung von Praziquantel zwar von der Immunabwehr des Wirtes abhängt, jedoch unzureichende Therapieerfolge erst bei einem stark deprimierten Immunsystem auftreten.

Es ist weiterhin denkbar, dass durch die Gabe von Mikronährstoffen in der Menge, wie sie in der hier vorgestellten Studie verwendet wurde, eventuell kein Ausgleich des Mikronährstoffstatus erreicht wurde. Bis jetzt gibt es keine Richtlinien, wie man einen marginalen Mikronährstoffmangel bei Individuen mit multiplen Infektionen behandeln sollte. Studien, die einen festgestellten Mangel erfolgreich ausgleichen konnten, behandelten meist mit größeren Mengen über einen längeren Zeitraum. So wurde zum Beispiel ein wachstumslimitierender Zinkmangel bei Kindern in Kenia für zwölf Wochen mit 6 mg/kg Körpergewicht Zink wöchentlich erfolgreich behandelt (Verhoef et al. 2002). In Indien wurden durch mehrere Studien die ideale Dosis für eine Behandlung mäßig anämischer Klein- und Vorschulkinder auf 15 bis 45 mg in einer einmaligen Gabe pro Tag festgelegt (Zlotkin 2002). Für Schulkinder müsste demnach die Dosis gewichtsangepasst höher liegen. Das von uns verwendete Präparat enthielt in der Tagesdosis nur 10 mg Zink und 8 mg Eisen. Dieses Mikronährstoffpräparat war als Ergänzung zu einer bei uns üblichen Ernährung konzipiert, die bereits einen Großteil der erforderlichen Nährstoffe abdeckt. Es ist die Möglichkeit in Betracht zu ziehen, dass die Zusammensetzung nicht den Anforderungen einer Mangelernährung genügte.

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Die Nachuntersuchungen der Reinfektionen wurden aufgrund der ausbleibenden Regenfälle und der damit verbundenen eingeschränkten Transmission um einige Monate verschoben und fanden somit zeitlich lange nach der Mikronährstoffgabe statt. Die wasserlöslichen Vitamine werden aber im Körper kaum gespeichert und es ist anzunehmen, dass keine Reserven mehr zu diesem Zeitpunkt bestanden. Während die Reservekapazität für Vitamin A ein bis zwei Jahre beträgt, eine ausreichende Zufuhr vorausgesetzt, reichen die Reserven für beispielsweise Vitamin C, Riboflavin, Niacin und Vitamin B1 nur zwei bis sechs Wochen.

Des Weiteren können noch andere Faktoren Einfluss auf die Studienergebnisse genommen haben. So ist denkbar, dass die Aufnahme der Mikronährstoffe beeinflusst wurde. Bei Bevölkerungsgruppen, deren Nahrung hauptsächlich aus pflanzlichen Bestandteilen zusammengesetzt ist, besteht die Gefahr eines Zinkmangels (Sandstead 1991), da Phytate, die in Getreide vorkommen, die Aufnahme von Zink hemmen (Gibson und Hotz 2000). Tierisches Protein in der Nahrung fördert die Aufnahme von Eisen, Zink, Kupfer, Selen und Jod. Außerdem ist ein bestimmter Anteil Fett in der Nahrung nötig, um die fettlöslichen Vitamine A, D, E und K aufzunehmen. Gerade in einer Dürreperiode, wie sie im Untersuchungszeitraum herrschte und einem ländlichen Gebiet Tansanias, wo nach Schätzungen der UNICEF ungefähr 48 % der Kinder mangelernährt sind (UNICEF 2002), ist anzunehmen, dass Fleisch und Fett nur einen geringen Anteil an der Nahrung ausmachten.

Durch die Gabe verschiedener Mikronährstoffe in ausreichender Dosierung können mehrere Defizite auf einmal ausgeglichen werden. Möglich wäre es aber auch, dass Interaktionen und Wechselwirkungen die Wirkung der einzelnen Stoffe in dem Kombinationspräparat limitierten. So ist zwar gezeigt worden, dass Vitamin C die Aufnahme von Eisen fördert (Mao und Yao 1992) und dass die Gaben von Vitamin A und Eisen synergistische Effekte zeigen (Mejia und Chew 1988). Die Gabe von Eisen und Zink gemeinsam wirkte sich allerdings ineffektiver auf die Parameter Hämoglobin und Plasmazink bei Kleinkindern in Indonesien aus, als die Gabe eines der beiden Spurenelemente allein (Dijkhuizen et al. 2001).

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Auswertung anderer Infektionen

Bei der Auswertung der Daten mussten auch andere, parallel ablaufende Infektionen berücksichtigt werden, welche die Ergebnisse der Blasenbilhazioseuntersuchungen beeinflusst haben könnten. In dem untersuchten Studiengebiet spielen außer der Infektion mit S. haematobium vor allen Dingen Infektionen mit Malaria (vor allem Plasmodium (P.) falciparum; Vollenhoven und Westseyn 1992) und S. mansoni eine Rolle (Lwambo 1999).

Malaria

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Es sind einige Interaktionen denkbar, wodurch die Ergebnisse unserer Untersuchung durch eine Malariainfektion beeinflusst werden könnten.

Erstens wäre es möglich, dass durch eine zusätzliche Malariainfektion die Supplementationsgaben keine effektive Wirkung auf die Behandlungsergebnisse der Blasenbilharziose zeigten, da Malaria selber den Mikronährstoffstatus und -stoffwechsel stark beeinflussen kann. Durch verschiedene Mechanismen kann während einer Malariainfektion eine ausgeprägte Anämie hervorgerufen werden (Kurtzhals et al. 1999). Es treten Eisenverwertungsstörungen auf, wobei das Speichereisen steigt, aber nicht für die Synthese von Hämoglobin zur Verfügung steht. Querschnittsstudien bei Schwangeren in Malawi, sowie bei Schulkindern in Papua Neuguinea haben zusätzlich erniedrigte Werte für Zink feststellen können, die in Zusammenhang mit P. falciparum-Infektionen standen (Gibson und Huddle 1998; Shankar und Prasad 1998). Auch können die Erythrozyten eines an Malaria infizierten Individuums Folat nicht adäquat nutzen (Brabin et al. 1986), während die Malariainfektion selbst einen Folatmangel induziert (Fleming und Werblinska 1982). Zusätzlich wurde ein erhöhter Verbrauch von Riboflavin der mit Plasmodien befallenen Erythrozyten festgestellt (Dutta 1991).

Zweitens muss berücksichtigt werden, dass es eventuell durch die Supplementierung von Mikronährstoffen zu einem unerwünschten Anstieg der Parasitämie und der Fieberattacken durch Malaria kommen kann (Bates et al. 1987).

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In dieser Studie lag die Infektionsrate der Malaria zur Grunduntersuchung bei 34 % ohne Unterschiede zwischen den beiden Untersuchungsgruppen. Die mittlere Infektionsstärke lag bei 9,0 Plasmodien/200 Leukozyten im Dicken Tropfen, das entspricht ungefähr 200 bis 300 Plasmodien/µl Blut. Studien, die sich mit symptomatischen Malariainfektionen befassen, beobachten gewöhnlich 800 bis 8000 Plasmodien/µl (Hogh 1996; Tjitra et al.1999; Magesa et al. 2002). Gegenüber diesen Zahlen ist eine Infektionsstärke, wie sie bei den im Rahmen dieser Arbeit untersuchten Kinder gefunden wurde, verschwindend gering. Aber auch bei nichtsymptomatischen Fällen kann man hämatologische Veränderungen, im Sinne eines Hämoglobinabfalls mit erniedrigten Plasmaeisenspiegeln und erhöhten Ferritinwerten, beobachten, dabei sind die Auswirkungen abhängig von der Infektionsstärke (Kurtzhals et al. 1999; Odunukwe et al. 2000). Zwischen den Untersuchungsgruppen gab es keine Unterschiede, so dass, sollte ein Einfluss auf die Infektion S. haematobium bestehen, dieser beide Gruppen in gleichem Maße betraf.

Der Abfall der Prävalenz und der Infektionsstärke vier Monate nach der Grunduntersuchung ist sehr wahrscheinlich auf die Trockenheit zurückzuführen. Interessanterweise war die Malariaprävalenz bei der zweiten Nachuntersuchung in der Interventionsgruppe höher als in der Kontrollgruppe. Es lagen keine Unterschiede in der Infektionsstärke vor, wobei die Infektionsstärke der infizierten Kinder mit 3,0 Plasmodien/200 Leukozyten im Dicken Tropfen sehr niedrig war. Der Unterschied in der Prävalenz war signifikant. Das ist erstaunlich, da zu diesem Zeitpunkt die Mikronährstoffgabe acht Monate zurück lag.

Der Anstieg der Prävalenz zur zweiten Nachuntersuchung dieser Studie ist eventuell mit den langsam einsetzenden Regenfällen zu der Untersuchungszeit erklärbar. Unterschiede der Werte für die Prävalenz der Malariainfektion zwischen Interventions- und Kontrollgruppe sind nur in den Schulen #7, #8, #9 zu beobachten gewesen (Tab. 4.12). Es konnte dafür keine Erklärung gefunden werden, jedoch sind Parameter, welche die Transmission von Malariaerregern begünstigen, im Einzugsgebiet der Schulen nicht untersucht worden.

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Es gibt Theorien, die besagen, dass ein verminderter Gehalt von bestimmten Mikronährstoffen im Blut, Einwohnern in Malariagebieten einen gewissen Schutz vor schweren Malariainfektionen bietet. Nach Eisensupplementierungen in Kenia wurde eine erhöhte Anzahl von Malariaparasiten im Blut festgestellt (Murray et al. 1978), in Papua-Neuguinea häufigere Fieberattacken (Oppenheimer et al. 1986). Nachteilige Effekte der Eisensupplementierung entstanden vor allen Dingen nach parenteraler Gabe von Eisen, aber auch nach peroraler Supplementierung (Harvey et al. 1989; Smith et al.1989). Dabei wurden jedoch Mengen von 50 bis 200 mg täglich über vier bis sechs Monate verwendet, im Gegensatz zu 8 mg Eisenanteil an der täglichen Mikronährstoffgabe für vier Wochen in der hier vorgestellten Studie. Bei Riboflavin (Vitamin B2)- mangelernährten Kinder wurde eine höhere Resistenz gegenüber Malariainfektionen festgestellt (Thurnham et al. 1983; Dutta et al. 1985). Riboflavin ist essentieller Bestandteil des antioxidativen Enzyms Gluthationperoxidase. Bei verminderter Aktivität dieses Enzyms kommt es zu oxidativem Stress im Blut, der die Parasiten schwächt und abtötet (Shankar 2000). Interventionsstudien, die Riboflavin substituierten, sind nicht bekannt.

Eine klinische Untersuchung der Kinder nach Symptomen einer Malariainfektion wurde im Rahmen dieser Studie nicht durchgeführt. Da jedoch nur Proben von Kindern genommen wurden, die auch zur Schule kamen, bestand bei diesen keine bedeutenden gesundheitlichen Einschränkungen. Auch wenn in der mit Mikronährstoffen supplementierten Gruppe mehr Malaria infizierte Kinder gefunden worden sind - ein statistischer Zusammenhang zwischen Infektionen mit Blasenbilharziose und Malaria ließ sich nicht feststellen.

S. mansoni

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Dass eine Infektion mit S. mansoni den Mikronährstoffstatus beeinträchtigen kann, ist in dieser Arbeit bereits dargestellt worden. Dabei kann es zu einer Verminderung von verschiedenen Mikronährstoffen im Blut kommen.

Zur Grunduntersuchung waren 5,9 % der Kinder in den Untersuchungsgruppen mit S. mansoni infiziert, allerdings mit einer sehr niedrigen Infektionsstärke von 12,0 Eier/g Stuhl im Median. Die höchste Infektionsstärke lag bei 120 Eier/g Stuhl. Auch in der Schule von Bukumbi (Schule #3), die nur etwa 2 km vom Viktoriasee entfernt ist, waren keine Unterschiede bezügliche der Prävalenz und der Infektionsstärke von S. mansoni zu finden.

Bei der ersten Nachuntersuchung ließen sich keine S. mansoni-Eier im Stuhl feststellen. Das ist darauf zurückzuführen, dass Praziquantel auf alle Schistosomenarten gleichermaßen wirksam ist. Zur zweiten Nachuntersuchung waren 2,5 % der Kinder reinfiziert, wiesen aber nur sehr geringe Infektionsstärken auf. Zwischen den beiden Untersuchungsgruppen gab es keine Unterschiede. Alle mit S. haematobium-infizierten Kinder waren nicht gleichzeitig mit S. mansoni infiziert.

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Größe und Gewicht

Für die Perzentileneinordnung wurden zum Vergleich deutsche Standards verwendet, die nicht vollständig auf die Bevölkerung der subsaharischen Zone übertragbar sind, doch mit Hilfe des Body-mass-Index (BMI), der das Verhältnis von Gewicht zu Größe berücksichtigt, kann eine ungefähre Aussage über den Ernährungszustand der Kinder getroffen werden.

Der niedrige durchschnittliche Perzentilenwert des BMI von rund 10 spricht für eine ausgesprochene Untergewichtigkeit ohne Berücksichtigung eines eventuellen Wachstumsrückstands.

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Eine repräsentative Studie über den Ernährungszustand von Schulkindern des Magudistrikts - einem benachbarten Distrikt der Mwanzaregion - zeigte bei 52,5 % der Kinder eine Wachstumsverzögerung und bei 43,0 % Untergewicht (Lwambo et al. 2000). Bei untergewichtigen mexikanischen Kindern mit nachgewiesenem Mikronährstoffmangel hat man die Essgewohnheiten beobachtet und es zeigte sich, dass Protein stellte nur einen sehr geringen Anteil an der Nahrung darstellte (Allen et al. 2000). In Tansania liegen Untersuchungen der Nahrungszusammensetzung nur für eine kleinere Gruppe aller Altersstufen aus dem Ilala-Distrikt bei Dar-es-Salaam vor (Mazengo et al. 1997). 15 % der Untersuchten aus der ländlichen Region erreichten nicht die von der WHO/FAO minimale Grenze der empfohlen Energie- und Proteinaufnahmemenge. In der subsaharischen Zone sind 42 % der Kinder unterernährt (UNICEF 1998). Untersuchungen in Tansania zeigen, dass 44 % der tansanischen Kinder in ihrer Entwicklung zurückgeblieben und 29 % untergewichtig sind, wobei unter der ländlichen Bevölkerung der Anteil entwicklungsverzögerter Kinder sogar bei 48 % und der Anteil untergewichtiger Kinder bei 31 % liegt (TRCHS 2000; UNICEF 2002). In der Mwanzaregion sind laut WHO 21 % der 0- bis 5-jährigen extrem untergewichtig (WHO 2001).

Protein-Energie-Unterernährung ist weltweit die häufigste Ursache eines Immunmangels (Delafuente 1991). Die Anzahl der T-Zellen ist vermindert, während die Anzahl der B-Lymphozyten normal oder leicht erhöht ist. Innerhalb der T-Zell-Subpopulation sind die THelferzellen vermindert bei nur mäßiger Verminderung der zytotoxischen T-Zellen. THelferzellen sind verantwortlich für die Stimulation der B-Zellen. Der Quotient CD4- zu CD8-T-Zellen, der im Normalfall zwei beträgt, sinkt in Extremfällen bis zu unter eins (Woodward 1998). In einer tierexperimentellen Studie von Lima und Mitarbeitern (1998) konnte eine verminderte Wirksamkeit von Praziquantel bei proteindefizient ernährten gegenüber gleichartig nur proteinausreichend ernährten Nagern gezeigt werden. In der Nahrung der Tiere waren Vitamine und Spurenelemente in adäquater Menge enthalten.

Um eine durch Mangelernährung ausgelöste Immunsuppression aufzuheben, ist demnach außer der Gabe von Mikronährstoffen, eine adäquate Energie- und Proteinzufuhr notwendig.

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Ausblick

Aus der dargestellten Literatur geht hervor, dass es bis jetzt nicht gelungen ist, eine Wirkung von Mikronährstoffen auf eine Infektion oder eine Immunmodulation während einer Infektion mit Schistosomen nachzuweisen. Auf diesem Gebiet sollten weitere Untersuchungen stattfinden mit ausreichender Probandenzahl und eventuell unter Einschluss weiterer Untersuchungsparameter wie zum Beispiel dem Mikronährstoffstatus vor und nach Behandlung. Um den Ernährungs- und Entwicklungszustand tansanischer Kinder richtig einzuschätzen zu können, wäre es sinnvoll, entsprechende Wachstumskurven zu erstellen. Außerdem fehlen bis jetzt Richtlinien, wie und mit welchen Mengen ein Mikronährstoffmangel zu behandeln sei. Aber auch die physiologischen und pathologischen Veränderungen des Mikronährstoffstatus während Infektionen sollten weiter geklärt werden.

Bei anderen Infektionen ist der Gewinn durch die Gabe von einzelnen Mikronährstoffen eindeutig. So werden die Überlebenschancen bei mit Masern erkrankten Kindern durch Vitamin A Gaben erhöht und die Krankheitssymptome gelindert (Barclay et al. 1987; Hussey und Klein 1990). Der Einsatz von Mikronährstoffpräparaten bei Parasiteninfektionen brachte bis jetzt keine eindeutig bewiesenen Vorteile auf den Verlauf dieser Infektionen.

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Auch wenn hier kein Effekt auf eine Infektion mit Shaematobium gefunden werden konnte, sind doch allgemeine positive Effekte von Mikronährstoffsupplementierungen bei Kindern in Entwicklungsländern, die an multiplen Infektionen und Mikronährstoffdefiziten leiden, nachgewiesen worden. So zeigten Doppelblindstudien mit großen Fallzahlen eine Verbesserung von Wachstum (Friis et al. 1997c) bei gleichzeitiger Reduzierung von Krankheitssymptomen (Umeta et al. 2000; Juyal et al. 2004) oder eine Verbesserung der kognitiven Entwicklung (Harahap et al. 2000).


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22.03.2006