Kemps
, Christoph :
Dosisabhängige Effekte von Almitrindimesilat auf Hämodynamik und pulmonalen Gasaustausch beim experimentell induzierten akuten Lungenversagen am Schwein

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Kapitel 1. Einleitung

1.1. Das Krankheitsbild “ARDS“

Das akute Lungenversagen des Erwachsenen (acute respiratory distress syndrome, ARDS) ist gekennzeichnet durch akutes Auftreten einer diffusen inflammatorischen Reaktion der Lunge, eines nicht kardial bedingten Lungenödems, einer pulmonalen Hypertonie sowie eines hohen intrapulmonalen Rechts-Links-Shunts mit konsekutiver Hypoxämie 1,2. Der Oxygenierungsindex als Verhältnis von arteriellem Sauerstoff-partialdruck zu inspiratorischer Sauerstoffkonzentration fällt ab. Klinisch zeigen sich Tachypnoe und Dyspnoe, Entfaltungsknistern über der ganzen Lunge und eine Zyanose, die sich auf Sauerstoffzufuhr nicht entscheidend bessert. Radiologisch fallen im anterior-posterioren Thoraxröntgenbild beidseitig zunächst fleckförmige, wolkig-konfluierende Infiltrate auf, später im Vollbild der Erkrankung die für das ARDS typische “weiße Lunge“ 2,3.

1.2. Pathogenese

Unterschiedliche auslösende Ereignisse wie Aspiration, Pneumonie, Lungenkontusion, Embolien, Inhalation toxischer Substanzen, Schock, Sepsis, Polytrauma, disseminierte intravasale Gerinnung, Massentransfusion, Urämie und Eklampsie führen über gleichartige Pathomechanismen zum Vollbild des ARDS. Humorale und zelluläre Mediatorsysteme vermitteln eine Permeabilitätszunahme sowohl des Kapillarendothels als auch des Alveolarepithels und resultieren in einem interstitiellen und intraalveolären Ödem 4. Die Diffusionsstrecke für die Atemgase wird größer und die Lungencompliance nimmt ab 4. Nach intraalveolar geratene Plasmakomponenten inaktivieren Surfactant und erschweren dessen Neusynthese durch Schädigung der Pneumozyten II 5.


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Es entstehen Atelektasen und damit Perfusions-Ventilations-Störungen, die zu einer deutlichen Reduktion des Oxygenierungsindex führen. Gleichzeitig tritt eine pulmonale Hypertension auf, der sowohl mechanische Faktoren, wie z. B. Thrombembolien und Kompression durch Ödembildung, als auch funktionelle Gefäßverschlüsse durch vasoaktive Mediatorsubstanzen oder durch die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion (HPV) zugrunde liegen 6. Als physiologisch sinnvoller Mechanismus führt die HPV zu einer Umverteilung des Blutstroms von schlecht oder nicht belüfteten zu besser ventilierten Bereichen und verringert über eine Senkung des Rechts-Links-Shunts die Hypoxämie 7.

1.3. Bisherige Therapieformen

Die mit dem akuten Lungenversagen einhergehende Gasaustauschstörung erzwingt die Intubation und mechanische Ventilation. Neben dem Benefit, die Gas-austauschstörung durch hohe inspiratorische Sauerstoffkonzentrationen (FiO2) und hohe Beatmungsdrücke kompensieren zu können, birgt die maschinelle Beatmung allerdings auch Risiken. Neben der Sauerstofftoxizität verursachen hohe Atemwegsdrücke und Atemzugvolumina Baro- und Volumentraumen und können so das Krankheitsbild aggravieren.

Durch drucklimitierte Beatmung in Verbindung mit positiv endexspiratorischem Druck (PEEP) und permissiver Hyperkapnie wird versucht, die iatrogenen Schäden zu begrenzen. Inspiratorische Drücke > 30-35 cm H2O werden dabei vermieden, was bei geringer Lungencompliance und hohem endexspiratorischen Druck oftmals zur Insufflation von nur kleinen Atemzugvolumina (4-7 ml/kg) führt. Durch die gleichzeitige Verwendung eines hohen PEEP erhofft man sich eine Reexpansion kollabierter Alveolen und eine Erhöhung der funktionellen Residualkapazität 1,8. Der Gasaustausch und die Lungenmechanik werden positiv beeinflußt, bei inadäquater Anwendung jedoch kann in ventilierten intakten Bereichen durch den konstant hohen Druck und folgender alveolärer Überdehnung der Schaden zunehmen.


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Die permissive Hyperkapnie erlaubt höhere Kohlenstoffdioxidpartialdrücke (PaCO2) zugunsten zurückhaltender Beatmungsschemata 9. Die resultierende, respiratorisch bedingte azidotische Stoffwechsellage wird von Patienten ohne Zusatzerkrankungen wie Niereninsuffizienz, Hirnödem, Epilepsie, koronare Herzkrankheit im allgemeinen gut metabolisch kompensiert und ohne erkennbare Nebenwirkungen toleriert .

Seitendifferente Beatmung über doppellumige Tuben sowie Bauch- und Seiten-lagerung werden ebenfalls mit Erfolg angewendet 10,11.

Die das Lungenödem reduzierende adäquate Dehydratation bei bestehender Hypervolämie stellt bei Vorteilen hinsichtlich der pulmonalen Oxygenationskapazität eine Gefahr sekundärer Organschäden durch den resultierenden intravasalen Volumenmangel dar 12. Bei besonders schweren Verlaufsformen des ARDS erweist sich das Prinzip der extrakorporalen Membranoxygenierung als einzige Möglichkeit eine infauste Hypoxämie zu vermeiden 13,14. Über einen venovenösen Bypass wird das Blut durch Membranoxygenatoren geleitet, dort oxygeniert und gleichzeitig wird Kohlenstoffdioxid eliminiert. Die hohe Invasivität, die Gefahr von Schlauchdefekten und die notwendige Vollheparinisierung bei Verwendung nicht-heparinisierter Systeme mit massiven Blutungskomplikationen begrenzen den routinemäßigen Einsatz des Verfahrens.

Trotz all dieser Therapiemaßnahmen beträgt die Letalität immer noch je nach Literatur 25 - 75 % 15,16,17.


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1.4. Neue klinisch-experimentelle Therapieansätze

Surfactantersatz ist eine in der Neonatologie etablierte Behandlungsform des surfactantmangelbedingten Atemnotsyndroms Frühgeborener 18. Substitution von natürlichem und synthetischem Surfactant wird deshalb als neuer, wenn auch nicht kausaler Therapieansatz des akuten Lungenversagens des Erwachsenen diskutiert und wurde bereits klinisch angewendet 19. Jedoch ist die Surfactantersatztherapie bei Erwachsenen zur Zeit noch als experimentell anzusehen. Es liegen keine Daten hinsichtlich der Effektivität dieser sehr teuren und auch nicht nebenwirkungsfreien Therapie vor, darüber hinaus stehen nur wenig Informationen zur Applikationsform und Dosierung des Surfactants zur Verfügung. Zusätzlich wirksam werdende Pathomechanismen wie Inaktivierung und Abbau des substituierten Surfactants durch Plasmakomponenten erschweren den Einsatz.

Ein im Tierexperiment bereits gut untersuchter weiterer neuer Therapieansatz ist die partielle Flüssigkeitsbeatmung mit Perfluorocarbon, einem fluorierten Kohlen-wasserstoff 20,21. Beide Lungen werden mit dieser gering viskösen und die Atemgase gut lösenden Flüssigkeit gefüllt und anschließend konventionell mit Gas beatmet. Hierdurch werden atelektatische Alveolen wiedereröffnet, weitere Atelektasen verhindert und so das Ventilations-Perfusions-Verhältnis entscheidend verbessert. Untersuchungen der Auswirkungen flüssigkeitsgefüllter Lungen auf andere Organsysteme stehen noch aus, die Zahl der Anwendungen am Menschen ist gering 22.

Auch die zur Zeit noch experimentelle Inhalation des Vasodilatators NO bewirkt neben der Senkung der pulmonalen Hypertension beim ARDS eine Erhöhung des arteriellen Sauerstoffpartialdruckes (PaO2) 23,24. Mit Hilfe der Sechs-Inert-Gas-Eliminationstechnik wurde die Vermutung bestätigt, daß inhaliertes NO dabei vorwiegend an Gefäßen von ventilierten Lungenabschnitten dilatierend wirkt, es konsekutiv zu einer Umverteilung des Blutstromes zu diesen Abschnitten und damit zu einer Verbesserung des Ventilations-Perfusions-Verhältnisses kommt.


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Im Gegensatz hierzu führt die i.v.- Vasodilatatorengabe zu einer allgemeinen Weitstellung im kleinen wie im großen Kreislauf und somit einerseits zu einer Erhöhung des Rechts-Links-Shunts wie andererseits zu einem systemischen Blutdruckabfall. Einer der wichtigsten begrenzenden Faktoren des NO-Einsatzes neben noch mangelnder klinischer Erfahrung ist sicher die Beobachtung, daß bei einigen Anwendungen die vasoaktiven Veränderungen ausblieben, es also Patienten gibt, die ein “NO-refraktäres ARDS“ aufweisen und die in bezug auf die NO-Therapie als “Non - Responder“ bezeichnet werden müssen 24.

Als neuer Therapieansatz wird die i.v.-Applikation von Almitrindimesilat diskutiert .

1.5. Almitrindimesilat

Almitrindimesilat, ein Piperazinderivat, gilt als Agonist an peripheren Chemorezeptoren der Aorta und der Carotiden 25. In seiner Wirkung ist es vergleichbar mit den Effekten einer Hypoxie. Nach Stimulation der peripheren Chemorezeptoren und einer entsprechenden Zunahme der Impulsrate korrespondierender respiratorischer Neurone führt Almitrindimesilat zu einer Steigerung der alveolären Ventilation 26.

Almitrindimesilat kam daraufhin als Antihypoxämicum bei Patienten mit chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) zum Einsatz und führte zu einer Besserung des Gasaustausches 27,28.

Aber auch bei COPD-Patienten, deren Zustand eine mechanische Ventilation erforderte, d.h. bei vorgegebener, fixer alveolären Ventilation und gleichbleibendem PaCO2, wirkt sich Almitrindimesilat günstig auf den PaO2 aus 29. Ein zusätzlicher, weitgehend ventilationsunabhängiger Mechanismus muß hierfür als Erklärung dienen. Melot et al. stellten an mit Almitrindimesilat behandelten COPD-Patienten neben einem Anstieg des PaO2 ebenfalls eine Zunahme des pulmonalen Gefäßwiderstandes und eine Änderung des Ventilations-Perfusions-Verhältnisses fest 30.


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Mit Hilfe der Sechs-Inert-Gas-Eliminations-Technik zeigten sie eine Umverteilung des Blutstromes von Gebieten mit niedrigen zu Gebieten mit hohen Ventilations-Perfusions-Verhältnissen und machten dafür die Verstärkung der HPV durch Almitrindimesilat verantwortlich. Es folgten Untersuchungen am Tier, in denen die Effekte von Almitrindimesilat in hypoxischen bis hyperoxischen (FiO2=0,05 - 1,0) Situationen beobachtet wurden. Romaldini et al. belegten einen Anstieg des pulmonalarteriellen Druckes sowie des pulmonalen Gefäßwiderstandes bei konstantem Herzzeitvolumen nach Almitrin-dimesilatgabe am Hund 31. Diese Effekte lassen sich nicht mehr nachweisen bei inspiratorischen Sauerstoffkonzentrationen von FiO2=1,0 . Sie postulieren daher als Wirkprinzip eine Potenzierung der HPV. Chen et al. beobachteten ebenfalls am Hund einen Anstieg der Oxygenation nach niedriger Almitrindimesilatdosierung unter hypoxischen Bedingungen 32.

Perfusionsdruckmessungen an isolierten Rattenlungen unterstreichen den Anstieg der HPV nach Almitringabe während hypoxischer Phasen 33. Gottschall et al. beschreiben für Agonisten und Antagonisten der HPV entsprechende Verstärkung oder Abschwächung der Almitrindimesilatwirkung an isolierten Rattenlungen 34. Sie schließen daraus, daß Almitrindimesilat den Wirkmechanismus der HPV benutzt, diese also induzieren und verstärken kann.

Über den molekularen Wirkmechanismus von Almitrindimesilat liegen derzeit nur wenig Informationen vor, es wird jedoch neben der Stimulation der peripheren Chemorezeptoren ein direkt am Gefäß angreifender Mechanismus gefordert, der möglicherweise in einer hypoxiebedingten ATP-Synthesehemmung und konsekutiver Vasokonstriktion gesucht werden muß 35,36,37.


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Zu Kontroversen führen Ergebnisse von Hughes et al., Leeman et al., Bee et al., Wach et al., und Chen et al., die keine Potenzierung der HPV und damit keine Besserung des PaO2 feststellten 38,35,39,40,41. Die unveränderte 35,40 oder sogar reduzierte 38,39,41 HPV dieser Untersuchungen kann möglicherweise als Folge der hochdosierten i.v.-Gabe von Almitrindimesilat betrachtet werden. Die gewählten niedrigen Dosierungen der Untersuchungen von Romaldini et al., Chen et al., Falus et al., Nakanishi et al. und Takasaki et al. resultierten in einem günstigen Effekt von Almitrindimesilat auf die HPV und damit den PaO2 31,32,33,42,43.

Es zeichnet sich ab, daß der Effekt von Almitrindimesilat auf den pulmonalen Gasaustausch dosisabhängig ist, ohne daß eine Studie zur Dosis-Wirkungsanalyse vorliegt, die alle diskutierten niedrigen und hohen Dosierungen umfaßt.

Dies erscheint besonders wünschenswert, da Almitrindimesilat schon beim am ARDS erkrankten Patienten eingesetzt wurde und in Kombination mit NO per inhalationem als neuer Therapieansatz diskutiert wird 44,45,46,47,48.


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1.6. Zielsetzung

In der vorliegenden Arbeit soll untersucht werden,

- ob und in welchen ansteigenden Dosierungen Almitrindimesilat dosisabhängig günstigen Einfluß auf die Hypoxämie nimmt und wo im Dosis-Wirkungs-Spektrum das Maximum für diesen positiven Einfluß liegt, sowie

- ob und in welchen ansteigenden Dosierungen Almitrindimesilat dosisabhängig die pulmonalarterielle Hypertonie beim akuten durch Sufactantauswaschung induzierten Lungenversagen aggraviert.


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