Kemps
, Christoph :
Dosisabhängige Effekte von Almitrindimesilat auf Hämodynamik und pulmonalen Gasaustausch beim experimentell induzierten akuten Lungenversagen am Schwein

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Kapitel 4. Diskussion

Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, bei akutem Lungenversagen die Effekte von intravenöser Almitrindimesilatapplikation in ansteigenden Dosierungen zu untersuchen.

Als Modell des akuten Lungenversagens diente die an Schweinen durchgeführte repetitive saline bronchoalveoläre Lavage, die zu einem stabilen, dem ARDS vergleichbaren krankhaften Zustand (ALI) führte 49,50.

Es konnte gezeigt werden, daß die kontinuierliche Infusion von Almitrindimesilat in niedrigen Dosen von 0,5 - 2 µg/kgKG/min zu einem Anstieg des arteriellen Sauer-stoffpartialdruckes sowie zu einem Abfall der venösen Beimischung, des Herzzeitvolumens und der Herzfrequenz führt. Diese positiven Veränderungen des Gasaustausches und der Hämodynamik erfolgten ohne einen klinisch relevanten Anstieg des pulmonalarteriellen Druckes. Almitrindimesilat in hohen Dosen 4 - 16 µg/kgKG/min hebt die positiven Effekte auf und verursacht eine Abnahme des PaO2 und eine Zunahme der venösen Beimischung, des Herzzeitvolumens und der Herzfrequenz auf ungünstigere Werte, als diese zum Ausgangspunkt ALI zu beobachten waren.

Der PaO2 stieg bei jedem Tier der Almitringruppe an. Ein Tier erreichte bereits bei 0,5 µg/kgKG/min hinsichtlich der Oxygenierungsoptimierung den größten Effekt, während fünf der insgesamt sieben Tiere einen zweiphasigen Anstieg mit einem Optimum zum Meßzeitpunkt Alm 1 zeigten. Bei einem Tier konnte zum Meßzeitpunkt Alm 2 der höchste Wert des PaO2 beobachtet werden. Bei Konstanz sämtlicher Beatmungsparameter ist dieser Anstieg des Sauerstoffpartialdruckes am ehesten auf eine Reduktion der venösen Beimischung zurückzuführen.

Es konnte bestätigt werden, daß sich der Verlauf des PaO2 dem der QVA/QT umgekehrt proportional verhält. In der Almitringruppe fallen die Werte der QVA/QT und erreichen zum Meßzeitpunkt Alm 1 mit 23 ± 3 % das niedrigste Niveau.


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Zum Meßzeitpunkt Alm 8 liegen beide Parameter, PaO2 und QVA/QT, in noch kritischeren Bereichen als während des Meßzeitpunktes ALI und demonstrieren somit eine Aggravation des Krankheitsbildes.

Der pulmonalarterielle Mitteldruck variierte erheblich innerhalb sowie zwischen den beiden Gruppen. So zeigte nach erfolgter Randomisierung das Tier 2 der Almitringruppe bereits zum Meßzeitpunkt Baseline einen MPAP von 33 mmHg, höher als der Mittelwert des MPAP der Kontrollgruppe zum ALI-Meßzeitpunkt. Das gleiche Tier wies zum ALI-Meßzeitpunkt einen MPAP von 55 mmHg auf und dieser nahm über den gesamten Versuchszeitraum noch zu. Andererseits blieb der MPAP des Tieres 1 der Kontrollgruppe nicht nur unverändert, sondern es war ein leichte Abnahme vom Baseline- zum ALI-Meßzeitpunkt von 19 auf 18 mmHg zu beobachten. Diese ungleichen Ausgangswerte und unterschiedliche Entwicklung beeinflußt bei einer Versuchstierzahl von insgesamt 14 sehr deutlich die Betrachtung der Mittelwerte.

Der pulmonalvenöse Widerstand stieg in beiden Gruppen als Ausdruck der HPV erwartungsgemäß vom Baseline- zum ALI-Meßzeitpunkt und in der Therapiegruppe als möglicher Ausdruck der Potenzierung der HPV auch vom ALI zum Alm 0,5- und vom Alm 0,5- zum Alm 1-Meßzeitpunkt an. Der PVR war bei Alm 1 statistisch signifikant größer als der PVR der Kontrollgruppe, der vom ALI- zum Alm 16-Meßzeitpunkt konstant blieb. Dem ebenfalls statistisch signifikant höheren Wert für den pulmonalvaskulären Widerstand zum Meßzeitpunkt ALI für die Tiere der Almitringruppe im Vergleich zu den Tieren der Kontrollgruppe liegt wahrscheinlich ebenfalls eine ungleiche Entwicklung nach Induktion des Lungenschadens zugrunde. Bei noch geringen Unterschieden zum Baseline-Meßzeitpunkt von 250 ± 84 und 289 ± 96 dyn*s-1*cm-5 respektive in der Almitringruppe und in der Kontrollgruppe ist der folgende unerwartete Abfall des PVR des Tieres 1 der Kontrollgruppe von 473 auf 288 dyn*s-1*cm-5 vom Baseline- zum ALI-Meßzeitpunkt sicher für den insgesamt geringeren Anstieg der Mittelwerte zum ALI-Meßzeitpunkt auf 780 ± 162 und 555 ± 185 dyn*s-1*cm-5 respektive in der Almitringruppe und in der Kontrollgruppe mitverantwortlich.


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Zum Meßzeitpunkt Alm 8 war kein weiterer Anstieg zu beobachten, es kam zu einer fallzahlbedingten PVR-Abnahme in der Almitringruppe zu diesem und dem folgenden Meßzeitpunkt Alm 16. Diese Meßzeitpunkte überlebten nur vier respektive drei Tiere, von denen Tier 1,4 und 5 der Behandlungsgruppe zu Alm 8 einen größeren PVR aufwiesen als zum Meßzeitpunkt Alm 4, lediglich der PVR des Tieres 3 fiel hier ab. Zum Meßzeitpunkt Alm 16 verstarb Tier 5 der Behandlungsgruppe, im Vergleich zu Alm 8 wiesen Tier 1, 3 und 4 geringfügig erniedrigte PVR auf.

Die Steigerung des pulmonalvaskulären Widerstandes und der pulmonalarteriellen Hypertonie durch Almitrindimesilattherapie als Ausdruck seiner vasokonstriktorischen Wirkung in hypoventilierten Arealen kann demnach nur unzureichend beurteilt werden. Große Unterschiede für den MPAP und den PVR zwischen den beiden Gruppen zum ALI-Meßzeitpunkt, die für den pulmonalvaskulären Widerstand statistisch signifikantes Niveau erreichten, verhindern einen späteren Zwischengruppenvergleich. Es kann also nicht unterschieden werden, ob der Anstieg des MPAP therapiebedingt war, oder ob er von einem höheren Niveau aus eine vergleichbare Entwicklung wie der MPAP der Kontrollgruppe nahm, der ebenfalls anstieg.

Die Reduktion des Herzzeitvolumens ist wahrscheinlich als konkordante Entwicklung zur Abnahme der Herzfrequenz im Rahmen der besseren Oxygenierung durch Almitrindimesilatwirkung an den Gefäßen der pulmonalen Strombahn zu werten. Ansteigende PaO2 und PvO2 erlauben einen Abfall der Herzfrequenz und damit des HZV, ohne die Sauerstoffversorgung der Gewebe zu gefährden. Es ist allerdings auch nicht auszuschließen, daß zumindest partiell die Abnahme der venösen Beimischung mit konsekutivem Anstieg des PaO2 eine Folge des HZV-Abfalls ist. Studien von Dantzker et al. 51 zeigten, daß Veränderungen der venösen Beimischung durch gleichsinnige Änderungen des Herzzeitvolumens erfolgen.

Einige Arbeiten konnten einen Zusammenhang zwischen erhöhter QVA/QT durch steigenden PvO2 zeigen 52,53. Rossaint et al. waren durch Anwendung von ECMO erstmals in der Lage, den PvO2 bei Konstanz aller weiteren hämodynamischen Parameter zu variieren 54.


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Sie konnten für die Gesamtheit der 12 Patienten keinen sich bedingenden Zusammenhang zwischen PvO2 und QVA/QT feststellen, jedoch wiesen 9 von 12 Patienten mit fallendem PvO2 eine leichte Reduktion der QVA/QT auf. In der vorliegenden Arbeit wird kein gleichsinniges Verhalten von PvO2 und QVA/QT beobachtet, was durch eine vorwiegend pharmakologische Reduktion von QVA/QT durch Steigerung der HPV erklärt werden könnte. Dessen ungeachtet ist die vorliegende Arbeit nicht in der Lage zu klären, ob der Reduktion der venösen Beimischung ursächlich eine HZV-Abnahme zugrunde liegt oder ob die Reduktion der venösen Beimischung durch eine Potenzierung der hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion nach niedrigdosierten Almitrindimesilatgaben bedingt ist.

Es muß auf Untersuchungen mit dafür geeigneten Methoden wie Perfusions-druckmessungen oder elektromagnetische Blutstromanalysen nach Almitrin-dimesilatgabe verwiesen werden 33,42.

Eine Reduktion des HZV aufgrund des angestiegenen MPAP ist unwahrscheinlich, da das HZV bei konstant hohem MPAP zunächst abfällt und im weiteren Verlauf erneut ansteigt. Dieser anschließende Anstieg kann aus dem Versuch resultieren, das Sauerstoffangebot bei schlechter Oxygenierung, bzw. niedrigem PaO2 aufrecht zu erhalten.

Die arteriovenöse Sauerstoffgehaltsdifferenz steigt in der Almitringruppe im Laufe des Versuches an und erreicht mit 6,2 ± 1,0 ml O2/dl zum Alm 1 - und 6,1 ± 1,0 ml O2/dl zum Alm 2-Meßzeitpunkt die höchsten Werte. Als Erklärung hierfür kann bei konstantem Sauerstoffangebot und Sauerstoffverbrauch eine höhere Extraktion von Sauerstoff bei besserer Oxygenierung und gleichzeitig gesunkenem Herzzeitvolumen dienen.


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Intravenöse Almitrindimesilatdosierungen von > 4 µg/kgKG/min reduzieren die positiven Effekte, verschlechtern den pulmonalen Gasaustausch und aggravieren die hämodynamische Situation der Tiere. Parameter wie PaO2 und HZV fallen ab, QVA/QT steigt an.

Es werden für den PaO2 mit 52 ± 4 mmHg, für das HZV mit 3,1 ± 0,9 l/min und für die QVA/QT mit 49 ± 8 % zum Meßzeitpunkt Alm 8 jeweils Werte erreicht, die einen weitaus kritischeren Zustand der Tiere verdeutlichen als dies am geschädigten, nichttherapierten Tier zum Ausgangsmeßpunkt ALI zu beobachten ist.

Die Höchstdosis von 16 µg/kgKG/min überlebten nur drei der insgesamt sieben Tiere .

Dosis-Wirkungsanalysen von zwei oder mehr ansteigende Dosierungen führten Nakanishi et al. mit 0,3 - 5 µg/kgKG/min, Takasaki et al. mit 0,5 - 2 µg/kgKG/min, Chen et al. mit 0,003 - 3,3 µg/kgKG/min und Falus et al. mit 0,25 - 2 µg/ml Almitrindimesilat im Lungenperfusat durch 42,43,32,33. Die Zielparameter und Versuchsanordnungen variierten hier erheblich. Nakanishi et al. analysierten an hypoxischen, isolierten Lungen den pulmonalen Blutfluß elektromagnetisch, Chen et al. berechneten den pulmonalen Blutfluß mit Hilfe der CO2-Eliminationsmethode an hypoxischen Hunden 42,32.

Takasaki et al. maßen, ebenfalls an hypoxischen Hunden, allerdings während seitendifferenter Beatmung den pulmonalen Blutstrom elektromagnetisch, während Falus et al. den Perfussionsdruck in isolierten, perfundierten Rattenlungen bestimmten 43,33.

In den übrigen Untersuchungen zur i.v.-Almitrindimesilatapplikation wurden sowohl für niedrige als auch für hohe Dosierungen keine ansteigenden, sondern konstante Almitrindimesilatmengen infundiert, teilweise nach vorheriger Aufsättigung durch verschieden hohe Bolusgaben. Hughes et al. infundierten 5 µg/kgKG/min nach 10 µg-Bolus-gabe und beobachteten einen unspezifischen Anstieg des pulmonalvaskulären Widerstandes, in dem hypoxischen Lungenlappen jedoch fiel der PVR und der Blutstrom in diesem Segment nahm zu 38.


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Leeman et al., die 8 µg/kgKG/min applizierten, fanden einen Anstieg des pulmonalarteriellen Widerstandes unter Hyperoxie (FiO2=0,4), nicht jedoch unter Hypoxie (FiO2=0,1) 35.

Wach et al. injizierten einen Bolus von 500 µg Almitrindimesilat, infundierten danach kontinuierlich 10 µg/kgKG/min und konnten einen ungünstigen Einfluß auf das Ventilations-Perfusionsverhältnis durch steigende Perfusion hypoventilierter Areale mit folgendem Abfall des PaO2 und des PvO2 feststellen 40. Nach kontinuierlicher Infusion von 14,3 µg/kgKG/min zeigten Chen et al. eine Zunahme des Blutflusses in hypoxischen Lungenarealen nach Almitrindimesilatgabe, der PaO2 nahm unter hypoxischen Bedingungen ab 41. Dreyfuss et al. beobachteten einen unspezifischen Anstieg des pulmonalarteriellen Druckes sowohl unter Hyperoxie als auch unter Hypoxie nach Infusion von 16 µg/kgKG/min bei Patienten mit einseitiger bakterieller Pneumonie und konsekutiver schwerer Hypoxämie 55.

Einige Besonderheiten der Pharmakokinetik von Almitrindimesilat, wie lange Halbwertszeiten, aktive Metaboliten, hohe Plasmaproteinbindung fordern überein-stimmende Dosierungsprotokolle, um annähernd gleiche Plasmakonzentrationen zu erreichen und die Ergebnisse verschiedener Studien vergleichbar zu machen 56. Die Arbeit von Naeije et al. belegte, daß eine kontinuierliche Infusion von niedrigen Almitrindimesilatdosierungen (2 bzw. 4 µg/kgKG/min) zu reproduzierbaren, wenn auch leicht ansteigenden Plasmakonzentrationen führen 57.

In der vorliegenden Dosis-Wirkungsanalyse wurde versucht, die meisten der kontrovers diskutierten Dosierungen aus den vorwiegend an hypoxischen Hunden 38,35, 41,32,31,43,57, Katzen 40 und Ratten 33,58, aber auch Menschen 59,44,45,46,55 durchgeführten Untersuchungen in das Dosisspektrum aufzunehmen.

So konnten in der vorliegenden Arbeit unter Verwendung des gleichen ARDS-Modells an einer einzelnen Spezie unter Betrachtung der gleichen Zielparameter die Effekte von Almitrindimesilat in ansteigenden Dosierungen untersucht werden.


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Für niedrige Almitrindimesilatdosierungen konnten die Ergebnisse von Chen et al. 32, von Nakanishi et al. 42, und von Takasaki et al. 43, die eine Steigerung des PaO2, des MPAP, eine Senkung des totalen Shunts 43 sowie einen höheren PVR 32 beobachteten, bestätigt werden.

Chen et al. wiesen eine Umverteilung des pulmonalen Blutstromes zu besser ventilierten Arealen im Sinne einer HPV nach 32. Auch Romaldini et al., die 3,3 µg/kgKG/min applizierten, zeigten einen signifikanten Anstieg des PVR, des MPAP, und mittels der Sechs-Inert-Gas-Eliminatonstechnik einen Abfall des pulmonalen Rechts-Linksshunts 31. Sie postulierten eine Steigerung der HPV.

Auch in der vorliegenden Arbeit liegt als Ursache der positiven Effekte niedriger Dosierungen eine Steigerung der HPV nahe.

In Untersuchungen, in denen Almitrindimesilat in höheren Dosierungen zur Anwendung kam, blieb eine Besserung des Gasaustausches aus, Veränderungen der Hämodynamikparameter verdeutlichten eine Abnahme der hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion 38,40,41,35,55. Ein Verlust des Mechanismus der HPV für höhere Dosierungen ist gut vereinbar mit den Beobachtungen in der vorliegenden Arbeit, die eine biphasische Wirkung für Almitrindimesilat verdeutlichen konnte.

Es bestehen dennoch weiterhin Differenzen zu den Ergebnissen verschiedener Studien.

Für die Niedrigdosierung von 2 µg/kgKG/min Almitrindimesilat blieben in der Arbeit von Leeman et al. günstige Veränderungen der Hämodynamik und des Gasaustausches aus, es kam statt dessen zu einem geringen Abfall des Sauerstoffpartialdruckes 60. Die Versuchsmethodik unterschied sich vor allem in dem gewählten ARDS-Modell, zu dessen Induktion Ölsäure injiziert wurde, was die Ansprechbarkeit der pulmonalen Strombahn auf Almitrindimesilat verändert haben könnte.

Hohe Dosierungen, die in der vorliegenden Untersuchung negative bis letale Auswirkungen auf die Tiere der Therapiegruppe hatten, kamen beim Menschen erfolgreich zum Einsatz 59,44,45,46.


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Neben einer möglichen Verschiebung des Dosis-Wirkungsspektrums zu höheren Almitrindimesilatdosen beim klinischen Lungenversagen am Menschen können Differenzen in der Versuchsanordnung als Erklärung dienen. Laxenaire et al. gaben zehn Patienten in der frühen postoperativen Phase nach Pneumektomie 16 µg/kgKG/min mit folgendem Anstieg des PaO2 und Abfall des PaCO2 59.

Diese zehn Patienten atmeten allerdings spontan, und es wurden keine Ventilationsparameter erhoben. Eine Steigerung der Ventilation nach Almitrin-dimesilatgabe ist nachgewiesen und kann auch in dieser Untersuchung als Ursache des Anstieges des PaO2 und Abfall des PaCO2 für diese hohe Dosierung nicht ausgeschlossen werden 26,28. Reyes et al. gaben in sieben Fällen von ALI ebenfalls 16 µg/kgKG/min und zeigten eine Besserung der Oxygenierung und eine Verringerung des pulmonalen Rechts-Linksshunts 44. Die Patienten, die den eindruckvollsten Anstieg des PaO2 zeigten, erhielten jedoch zusätzliche vasoaktive Substanzen (z.B. Dobutamin). Howard et al. konnten zeigen, daß Katecholamine mit beta-adrenerger Wirkung die konstringierten Gefäße in hypoxischen Lungenarealen wieder dilatieren 61. Es darf vermutet werden, daß der vasodilatative Effekt dieser Substanzen einer vasokonstriktorischen Wirkung des Almitrindimesilats entgegenwirkt und das Dosis-Wirkungsspektrum zu höheren Dosen verschiebt. Auch in der späteren Studie von Reyes et al. wurden eine Shuntreduktion und eine Steigerung des arteriellen Sauerstoffpartialdruckes erreicht, ohne jedoch Angaben über eine zusätzliche Katecholamintherapie zu machen 45. Prost et al. gaben 8 µg/kgKG/min Almitrindimesilat und ebenfalls Katecholamine 46. Es müssen weitere Untersuchungen zu einer eventuellen Alteration der Almitrindimesilatwirkung bei gleichzeitiger Gabe vasoaktiver Substanzen gefordert werden.

Die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion ist abhängig von der Größe des hypoxischen Lungenareals 62. Große hypoxische Lungenareale erlauben vergleichs-weise weniger Blutumverteilung zu den besser belüfteten Bereichen, führen mit einer Zunahme der Perfusion dieser hypoxischen Bezirke zu einem Anstieg des Shunts und damit zur Verschlechterung der Oxygenierung 62,63.


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Die günstige Auswirkung der HPV scheint umgekehrt proportional zur Größe des hypoxischen Areals zu sein. Almitrindimesilat als Agonist der HPV könnte einen ähnlichen Verlauf zeigen, d.h. bei kleineren hypoxischen Lungenbereichen die HPV stärker potenzieren zu können. Auch kann vermutet werden, daß bei kleineren hypoxischen Arealen Almitrindimesilat auch in höheren Dosierungen, als Ausdruck der noch möglichen Steigerung der HPV in diesen Arealen, zu positiven Effekten führt.
Ein geringerer Grad der Lungenschädigung in den Studien von Reyes et al. und Prost et al. könnte zur Erklärung der Wirksamkeit höherer Almitrindimesilatdosierungen in diesen Studien dienen 44,45,46. So sprechen ein pulmonaler Shunt und der arterielle Sauerstoffpartialdruck mit 29 % und 82 mmHg 44, 29 % und 78 mmHg 45 und 33 % und 79,5 mmHg 46 dieser drei Untersuchungen im Vergleich zu 44 % und 71 mmHg in der vorliegenden Arbeit für einen weniger gravierenden Lungenschaden. Aufgrund des sehr viel höheren Shunts kann vermutet werden, daß im Rahmen der schwereren Lungenschädigung größere hypoxische Areale vorlagen und damit Almitrindimesilat die HPV schon in niedrigen Dosierungen größtmöglichst steigert.

Almitrindimesilat stellt als injizierbares Medikament mit geringen systemisch hämodynamischen Nebenwirkungen einen alternativen Therapieansatz bei der Behandlung des ARDS dar. Auch bei langandauernden peroralen Gaben von Almitrindimesilat wurden nur vereinzelt sensorische Polyneuropathien beobachtet 64. Derzeit liegen noch keine Untersuchungen vor, in denen Almitrindimesilat allein als Therapeutikum des ARDS beginnend mit einschleichenden, niedrigen und anschließend progredienten Dosierungen über einen längeren Zeitraum gegeben wurde. Desweiteren konnten in der diskutierten Kombination von Almitrindimesilat mit inhalativem NO auch für höhere Dosierung günstige Effekte beobachtet werden, was möglicherweise an der die HPV-reduzierenden Wirkung des NO liegt 47,48,65.
Auch wenn in der vorliegenden Arbeit die günstigsten Effekte für niedrigdosierte i.v.-Almitringabe beobachtet wurden, bleiben individuelle Dosiswirkungsanalysen an ARDS-Patienten, ergänzt durch allerdings aufwendige und teuere Plasmakonzentrationsbestimmungen, sowohl bei alleiniger Anwendung von Almitrin als auch in Kombination mit inhalativem NO zwingend notwendig.


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