Kemps
, Christoph :
Dosisabhängige Effekte von Almitrindimesilat auf Hämodynamik und pulmonalen Gasaustausch beim experimentell induzierten akuten Lungenversagen am Schwein

Aus der Klinik für Anästhesiologie und operative Intensivmedizin
der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin
Geschäftsführender Direktor: Prof. Dr. K. Falke


Dissertation
Dosisabhängige Effekte von
Almitrindimesilat auf Hämodynamik und pulmonalen Gasaustausch beim experimentell induzierten akuten Lungenversagen
am Schwein

Zur Erlangung des akademischen Grades
doctor medicinae (Dr.med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

von Herrn Christoph Kemps
,
aus Berlin

Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h. c. R. Felix

Gutachter:
Prof.Dr.med.R.Rossaint
Prof.Dr.med.Kox
PD.Dr.med.Bendel

Eingereicht am: 20.04.1999

Datum der Promotion: 18. 06. 2000


I

Abstrakt Deutsch

Einleitung: Das ARDS (acute respiratory distress syndrome) stellt mit einer schweren Hypoxämie aufgrund eines hohen pulmonalen Recht-Linksshunts, mit einer pulmonalen Hypertonie und einer diffusen inflammatorischen Reaktion der gesamten Lunge trotz einiger etablierter Therapieansätze ein häufig letal endendes Krankheitsbild dar. Neben zahlreichen neuen klinisch-experimentellen Therapieansätzen erlangt die i.v.-Aplikation von Almitrindimesilat größere Beachtung. Zuerst verabreicht bei chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen erkannte man bald, daß neben der ventilationssteigernden Wirkung auch Effekte an der pulmonalen Gefäßstrombahn im Sinne einer Optimierung des Ventilations-Perfusions-Verhältnisses für die zu beobachtende Verbesserung der pulmonalen Oxygenation verantwortlich sind. Eine Potentierung der Hypoxischen Pulmonalen Vasokonstriktion (HPV) wird dafür verantwortlich gemacht. Kontrovers diskutierte Dosierungen in Tierversuchen und vereinzelten Anwendungen am Menschen legten nahe, daß systemische Dosis-Wirkungsanalysen erfolgen mußten. Desweiteren sollte untersucht werden ob die im Rahmen des ARDS zu beobachtende Pulmonalarterielle Hypertonie durch das Medikament zunimmt.

Methoden: Mit Hilfe eines durch repetitive saline bronchoalveoläre Lavage induzierten ARDS-Modells am Schwein wurden an 14 Schweinen in Narkose prospektiv randomisiert entweder sechs ansteigende Dosen (0,5, 1, 2, 4, 8, und 16 µg/kgKG/min) Almitrindimesilat oder dessen Solvens Apfelsäure appliziert. Während des Versuches wurde volumenkontrolliert beatmet (FiO2 1,0 , PEEP 5 cm H2O).

Nach je 30 minütiger Infusion der entsprechenden Dosierungen wurde Parameter des Gasaustausches und der pulmonalen sowie der systemischen Hämodynamik erhoben.Innerhalb der Gruppen wurde mittels des einfachen ANOVA-Test mit Bonferonikorrekturfaktor, zwischen den Gruppen mit dem Mann-Whitney-Test auf signifikante Unterschiede hin untersucht. Signifikanz der Unterschiede wurde bei einer Irrtumswahrscheinlichkeit p < 0,05 angenommen.


II

Ergebnisse: Niedrige Dosierungen, 0,5 - 2 µg/kgKG/min, reduzieren die venöse Beimischung und führen zu einem statistisch signifikanten Anstieg des Sauerstoffpartialdruckes mit einem Optimum für diesen günstigen Einfluß bei einer Infusionsrate von 1 µg/kgKG/ min. Hohe Dosierungen hingegen erhöhen die venöse Beimischung und senken den Sauerstoffpartialdruck und führen damit zu einer erheblichen Verschlechterung des Krankheitsbildes im Vergleich zu niedrigen Dosen und der Ausgangssituation bzw. dem nichttherapierten Tieren.

Der Pulmonalarterielle Mitteldruck nahm nach Almitrindimesilatgabe geringfügig zu. Mit zunehmender Dosierung erreichte der MPAP höhere Werte als zum Zeitpunkt des stabilen Lungenschadens, jedoch waren keine dieser Steigerungen statistisch signifikant.

Diskussion: Almitrindimesilat zeigte einen dosisabhängigen Einfluß auf den pulmonalen Gasaustausch. Dieser wirkt sich in niedrigen Dosierungen positiv auf die Hypoxämie aus. Der Pulmonalarterielle Druck bleibt konstant. Als Mechanismus der positiven Auswirkung liegt eine Potenzierung der HPV für niedrige Dosierungen nahe.

Schlagwörter:
Almitrindimesilat, ARDS, Tiermodell, Hypoxisch pulmonale Vasokonstriktion


III

Abstract English

Objectives: The ARDS (acute respiratory distress syndrome) is characterized by a diffuse inflammatory response, a pulmonary hypertension and a severe hypoxemia mainly because of ventilation-perfusion-mismatching. Despite of some new therapeutical strageties the mortality remains high.

Almitrine bismesylate was first described to improve arterial oxygenation in COPD-patients primary by increasing alveolar ventilation due to a stimulating effect on peripheral chemoreceptors. Furthermore several experimental studies have confirmed that almitrine improves PaO2 possibly because of reducing the ventilation-perfusion-mismatching by enhancing the hypoxic pulmonary vasoconstriction (HPV).

Controversal results have been reported concernig the doses of intravenous Almitrine to be beneficial. Furthermore it remains unclear to what extend the pulmonary hypertension is augmented by a drug which is inhancing or restroring the HPV.

Therefore we determined a dose-response-curve of almitrine in a animal model of ARDS.

Methods: After induction of anaesthesia the ARDS-Modell was induced by repeated saline wash-0,5-2 µg/kgKG/minout of surfactant. 14 swine received almitrine or the solvent in a prospective randomized manner. During the experiment the volume controlled mode of mechanical ventilation remained unchanged (FiO2 1,0 , PEEP 5 cm H2O).

After the increasing doses of 0,5, 1, 2, 4, 8 and 16 µg/kgKG/min each for 30 min we investigated the effects of i.v. almitrine on the pulmonary gasexchange and the pulomanry and systemic hemodynamics.

Statistics were carried out by Two way Analysis of Variance p<0,05 for intragroupdata and by Mann-Whitney-U-Test p<0,05 for intergroup comparison.


IV

Results: Low doses of i.v.almitrine, 0,5-2 µg/kgKG/min, reduced the venous admixture and increased the PaO2. Effects were seen maximal at 1 µg/kgKG/min. Higher doses worsened arterial oxygenation and increased venous admixture.

The mean pulmonary artery pressure raised moderately with increasing doses but did not differ significantly.

Conclusion: Almitrine causes a dose-dependent alteration of pulomanry gasexchange and hemodynamics. Low doses of almitrine, 0,5-2 µg/kgKG/min, reduced pulmonary vascular shunting in surfactant depleted swine thereby increasing arterial PO2. The maximal effects could be demonstrated for an infusion rate of 1 µg/kgKG/min. Higher doses, in contrast, deteriorated pulmonary gasexchange and pulmonary hemodynamics

Keywords:
Almitrine bismesylate, ARDS, Animal Modell, Hypoxic pulmonary vasoconstriction


Seiten: [I] [II] [III] [IV] [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [15] [14] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [52]

Inhaltsverzeichnis

TitelseiteDosisabhängige Effekte von Almitrindimesilat auf Hämodynamik und pulmonalen Gasaustausch beim experimentell induzierten akuten Lungenversagen am Schwein
1 Einleitung
1.1.Das Krankheitsbild “ARDS“
1.2.Pathogenese
1.3.Bisherige Therapieformen
1.4.Neue klinisch-experimentelle Therapieansätze
1.5.Almitrindimesilat
1.6.Zielsetzung
2 Methodik
2.1.Versuchstiere
2.2.Beatmung
2.3.Induktion des akuten Lungenversagens
2.4.Almitrindimesilat-Applikation
2.5.Meßmethoden
2.6.Versuchprotokoll
2.7.Statistik
3 Ergebnisse
3.1.Sterbestatistik
3.2.Hämodynamik
3.2.1.Herzfrequenz
3.2.2.Mittlerer arterieller Druck (MAP)
3.2.3.Pulmonalarterieller Mitteldruck (MPAP)
3.2.4.Pulmonalvaskulärer Widerstand (PVR)
3.2.5.Systemischer Gefäßwiderstand (SVR)
3.2.6.Herzzeitvolumen (HZV)
3.2.7.Zentralvenöser Druck (ZVD)
3.2.8.Pulmonary capillary wedge pressure (PCWP)
3.3.Gasaustausch
3.3.1.Sauerstoffpartialdruck (PaO2)
3.3.2.Kohlenstoffdioxidpartialdruck (PaCO2)
3.3.3.Gemischtvenöser Sauerstoffpartialdruck (PvO2)
3.3.4.Arteriovenöse Sauerstoffgehaltsdifferenz (AvDO2)
3.3.5.Sauerstoffangebot (DO2)
3.3.6.Sauerstoffverbrauch (VO2)
3.3.7.Alveoloarterielle Sauerstoffpartialdruckdifferenz (AaDO2)
3.3.8.Venöse Beimischung (QVA/QT)
4 Diskussion
5 Zusammenfassung
Bibliographie Literatur
Danksagung
Lebenslauf

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Versuchsprotokoll
Tabelle 2: Mittelwerte und Standardabweichung(x ± SD) der hämodynamischen Meßergebnisse aller Tiere.ALI: acute lung injury, Alm: Meßzeitpunkte nach Almitrindimesilatdosierungen von 0,5 - 16 µg/kgKG/min, HF: Herzfrequenz, MAP: Mittlerer arterieller Druck, MPAP: mittlerer pulmonalarterieller Druck, PVR: Pulmonalvaskulärer Widerstand, SVR: Systemischer Gefäßwiderstand, HZV: Herzzeitvolumen, ZVD: Zentralvenöser Druck, PCWP: Pulmonary capillary wedge pressure. Signifikante Unterschiede werden durch § (p<0,01) bezüglich ALI, durch * (p<0,01) von niedrigen (Alm 0,5 bis Alm 4) zu hohen (Alm 8 und Alm 16) Almitrindimesilatdosierungen und durch # (p<0,05) im Vergleich zwischen den Tieren beider Gruppen gekennzeichnet.
Tabelle 3: Mittelwerte und Standardabweichung(x ± SD) der Meßergebnisse für den pulmonalen Gasaustausch aller Tiere, ALI: acute lung injury, Alm: Meßzeitpunkte nach Almitrindimesilatdosierungen von 0,5 - 16 µg/kgKG/ min, PaO2: Arterieller Sauerstoffpartialdruck, PaCO2: Arterieller Kohlendioxidpartialdruck, PvO2: Venöser Sauer-stoffpartialdruck, AvDO2: Arteriovenöse Sauerstoffgehaltsdifferenz, DO2: Sauerstoffangebot, VO2: Sauerstoff-verbrauch, AaDO2: Alveoloarterielle Sauerstoffgehaltsdifferenz, QVA/QT: Venöse Beimischung. Signifikante Unterschiede werden durch § (p<0,01) bezüglich ALI, durch * (p<0,01) von niedrigen (Alm 0,5 bis Alm 4) zu hohen (Alm 8 und Alm 16) Almitrindimesilatdosierungen und durch # (p<0,05) im Vergleich zwischen den Tieren beider Gruppen gekennzeichnet.

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Anzahl der Versuchstiere (n) über den gesamten Versuchszeitraum, ALI: acute lung injury Alm: Meßzeitpunkte nach Almitrindimesilatdosierungen von 0,5 - 16 µg/kgKG/min.
Abbildung 2: Pulmonalarterieller Mitteldruck (MPAP) beider Gruppen, Mittelwerte und Standardab-weichungen (x ± SD) vor und nach Surfactantauswaschung sowie während sechs ansteigender Dosierungen von Almitrindimesilat. ALI: acute lung injury, Alm: Meßzeitpunkte nach Almitrin-dimesilatdosierungen von 0,5 - 16 µg/kgKG/min.
Abbildung 3: Einzelverläufe des Pulmonalarteriellen Mitteldruckes (MPAP) der Tiere beider Gruppen, Base: Baseline, ALI: acute lung injury, Alm: Meßzeitpunkte nach Almitrindimesilatdosierungen von
0,5 - 16 µg/kgKG/min.
Abbildung 4: Pulmonalvaskulärer Widerstand (PVR) beider Gruppen, Mittelwerte und Standard-abweichungen (x ± SD) vor und nach Surfactantauswaschung sowie während 6 ansteigender Dosierungen von Almitrindimesilat, ALI: acute lung injury, Alm: Meßzeitpunkte nach Almitrindimesilatdosierungen von 0,5 - 16 µg/kgKG/min. Signifikante Veränderungen zwischen den Tieren der Almitringruppe und den Tieren der Kontrollgruppe werden durch # (p<0,05) gekennzeichnet.
Abbildung 5: Systemischer Gefäßwiderstand (SVR) beider Gruppen, Mittelwerte und Standard-abweichungen (x ± SD) vor und nach Surfactantauswaschung sowie während 6 ansteigender Dosierungen von Almitrindimesilat, ALI: acute lung injury, Alm: Meßzeitpunkte nach Almitrin-dimesilatdosierungen von 0,5 - 16 µg/kgKG/min.
Abbildung 6: Herzzeitvolumen (HZV) beider Gruppen, Mittelwerte und Standardabweichungen (x ± SD) vor und nach Surfactantauswaschung sowie während 6 ansteigender Dosierungen von Almitrindimesilat, ALI: acute lung injury, Alm: Meßzeitpunkte nach Almitrindimesilatdosierungen von 0,5 - 16 µg/kgKG/min. Signifikante Veränderungen von niedrigen (Alm 0,5 bis Alm 4) zu hohen (Alm 8 und Alm 16) Almitrindimesilatdosierungen werden durch * (p<0,01) und signifikante Veränderungen zwischen den Tieren der Almitringruppe und den Tieren der Kontrollgruppe werden durch # (p<0,05) gekennzeichnet.
Abbildung 7: Einzelverläufe des Herzzeitvolumen (HZV) der Tiere beider Gruppen, Base: Baseline, ALI: acute lung injury, Alm: Meßzeitpunkte nach Almitrindimesilatdosierungen von 0,5 - 16 µg/kgKG/min.
Abbildung 8: Arterieller Sauerstoffpartialdruck (PaO2) beider Gruppen, Mittelwerte und Standardab-weichungen (x ± SD) vor und nach Surfactantauswaschung sowie während 6 ansteigender Dosierungen von Almitrindimesilat, ALI: acute lung injury, Alm: Meßzeitpunkte nach Almitrindimesilatdosierungen von 0,5 - 16 µg/kgKG/min. Signifikante Unterschiede werden durch § (p<0,01) bezüglich ALI, durch * (p<0,01) von niedrigen (Alm 0,5 bis Alm 4) zu hohen (Alm 8 und Alm 16) Almitrindimesilatdosierungen und durch # (p<0,05) im Vergleich zwischen den Tieren beider Gruppen gekennzeichnet.
Abbildung 9: Einzelverläufe des arteriellen Sauerstoffpartialdruckes (PaO2) der Tiere beider Gruppen, Base: Baseline, ALI: acute lung injury, Alm: Meßzeitpunkte nach Almitrindimesilatdosierungen von 0,5 - 16 µg/kgKG/min.
Abbildung 10: Gemischtvenöser Sauerstoffpartialdruck (PvO2) beider Gruppen, Mittelwerte und Standardabweichungen (x ± SD) vor und nach Surfactantauswaschung sowie während 6 ansteigender Dosierungen von Almitrindimesilat, ALI: acute lung injury, Alm: Meßzeitpunkte nach Almitrindimesilat-dosierungen von 0,5 - 16 µg/kgKG/min. Signifikante Unterschiede werden durch § (p<0,01) bezüglich ALI, durch * (p<0,01) von niedrigen (Alm 0,5 bis Alm 4) zu hohen (Alm 8 und Alm 16) Almitrindimesilatdosierungen und durch # (p<0,05) im Vergleich zwischen den Tieren beider Gruppen gekennzeichnet.
Abbildung 11: Arteriovenöse Sauerstoffgehaltsdifferenz (AvDO2) beider Gruppen, Mittelwerte und Standardabweichungen (x ± SD) vor und nach Surfactantauswaschung sowie während 6 ansteigender Dosierungen von Almitrindimesilat, ALI: acute lung injury, Alm: Meßzeitpunkte nach Almitrin-dimesilatdosierungen von 0,5 - 16 µg/kgKG/min. Signifikante Unterschiede werden durch # (p<0,05) im Vergleich zwischen den Tieren beider Gruppen gekennzeichnet, andere Veränderungen ausgehend von ALI waren nicht signifikant.
Abbildung 12: Alveoloarterielle Sauerstoffpartialdruckdifferenz (AaDO2) beider Gruppen, Mittelwerte und Standardabweichungen (x ± SD) vor und nach Surfactantauswaschung sowie während 6 ansteigender Dosierungen von Almitrindimesilat, ALI: acute lung injury, Alm: Meßzeitpunkte nach Almitrindimesilatdosierungen von 0,5 - 16 µg/kgKG/min. Signifikante Unterschiede werden durch * (p<0,01) von niedrigen (Alm 0,5 bis Alm 4) zu hohen (Alm 8 und Alm 16) Almitrindimesilatdosierungen und durch # (p<0,05) im Vergleich zwischen den Tieren beider Gruppen gekennzeichnet.
Abbildung 13: Venöse Beimischung (QVA/QT ) beider Gruppen, Mittelwerte und Standardabweichungen (x ± SD) vor und nach Surfactantauswaschung sowie während 6 ansteigender Dosierungen von Almitrindimesilat, ALI: acute lung injury, Alm: Meßzeitpunkte nach Almitrindimesilatdosierungen von 0,5 - 16 µg/kgKG/min. Signifikante Unterschiede werden durch § (p<0,01) bezüglich ALI, durch * (p<0,01) von niedrigen (Alm 0,5 bis Alm 4) zu hohen (Alm 8 und Alm 16) Almitrindimesilatdosierungen und durch
# (p<0,05) im Vergleich zwischen den Tieren beider Gruppen gekennzeichnet.
Abbildung 14: Einzelverläufe der Venösen Beimischung (QVA/QT ) der Tiere beider Gruppen, Base: Baseline, ALI: acute lung injury, Alm: Meßzeitpunkte nach Almitrindimesilatdosierungen von 0,5 - 16 µg/kgKG/min.

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