5 ZUSAMMENFASSUNG

Serotonin (5-HT) nimmt eine wichtige Rolle in der Regulation von Nahrungsaufnahme und Körpergewicht ein. Sowohl beim Tier als auch beim Menschen führt eine erhöhte 5-HT-Freisetzung zur Hemmung der Nahrungsaufnahme. Die Sättigung vermittelnden Effekte von 5-HT werden durch die 5-HT-, 5-HT- und 5-HT-Rezeptorsubtypen vermittelt. So ist bekannt, dass Agonisten an diesen Rezeptorsubtypen die Nahrungsaufnahme vermindern.

Eine besondere Bedeutung hat der 5-HT-Rezeptor im ZNS, der sowohl somatodendritisch als auch postsynaptisch vorliegt. Die Stimulation des somatodendritischen Autorezeptors mit 8-OH-DPAT vermindert die Freisetzung von 5-HT und löst bei satten Ratten Fressverhalten aus. Im Gegensatz dazu hemmt die Gabe von 8-OH-DPAT in gleicher Dosierung bei hungrigen Ratten die Futteraufnahme. Für diese Diskrepanz gab es bisher keine befriedigende Erklärung.

Wichtige Schaltstellen in der Regulation von Sättigung und Hunger sind die hypothalamischen Kerngebiete. Im lateralen Hypothalamus (LHA) steigt die 5-HT-Freisetzung bei Nahrungsaufnahme.

Auf der Grundlage der unterschiedlichen Effekte des 5-HT-Rezeptoragonisten
8-OH-DPAT auf die Nahrungsaufnahme bei satten und hungrigen Tieren stellten wir die Hypothese auf, dass die Wirkung von 8-OH-DPAT auf die 5-HT-Freisetzung im LHA von den verschiedenen Motivationszuständen abhängt und sich in unterschiedlichen Mustern der 5-HT-Freisetzung abbilden lässt.

Die -Mikrodialyse stellt eine geeignete Methode zur Messung intracerebraler Veränderungen der 5-HT-Freisetzung dar. Die Bestimmung von extrazellulärem
5-HT aus dem Dialysat ermöglicht eine Messung des Konzentrationsverlaufs über einen Zeitraum von mehreren Stunden.

Wir führten Messungen von extrazellulärem 5-HT im LHA nach systemischer Gabe von 8-OH-DPAT unter vier verschiedenen Versuchsbedingungen durch:

1. Satte Ratte: Versuchstiere mit freiem Futterzugang bis zum Versuchende oder Versuchstiere mit freiem Futterzugang nur bis zur Substanzgabe.[Seite 68↓]
2. Hungrige Ratte: ohne Futterzugang 16 h vor Versuchbeginn bis zum Ende des Versuchs oder ohne Futterzugang 16 h vor Versuchsbeginn, aber Futterangebot nach Substanzgabe.

Die Ergebnisse zeigten einen signifikanten Abfall der 5-HT-Freisetzung nach intraperitonealer Gabe von 300 µg/kg 8-OH-DPAT bei satten Ratten mit Futter ad libitum bis zur Substanzgabe. Wenn die satten Ratten jedoch auch nach Substanzgabe Futterangebot hatten, wurde durch 8-OH-DPAT Nahrungsaufnahme induziert, und die 5-HT-Freisetzung fiel nicht ab.

Bei hungrigen Ratten zeigte sich nach der gleichen Dosis von 8-OH-DPAT kein Effekt auf die 5-HT-Freisetzung. Die Freisetzung veränderte sich auch dann nicht signifikant, wenn den zuvor nahrungskarent gehaltenen Tieren nach Substanzgabe Futter angeboten wurde.

Die vorliegende Studie zeigt damit erstmals die Wirkung von 8-OH-DPAT auf die
5-HT-Freisetzung im LHA in Abhängigkeit von unterschiedlichen Motivationszuständen in Verbindung mit Nahrungsaufnahme auf.

Weiterhin wurde in einem zweiten Versuchsabschnitt 8-OH-DPAT über das Mikrodialysesystem lokal in den LHA appliziert. Dabei zeigte sich im Gegensatz zur systemischen Gabe jedoch ein Anstieg der 5-HT-Freisetzung. In anschließenden Versuchen wurde an der narkotisierten Ratte geprüft, ob dieser Effekt auch über den 5-HT-Rezeptor vermittelt wird. Dazu wurde über die Mikrodialysesonde zunächst der 5-HT-Antagonist WAY 100635 appliziert. Der Antagonist zeigte keine Eigenwirkung, konnte aber auch nicht den Effekt von 8-OH-DPAT antagonisieren. Damit wurde ausgeschlossen, dass die stimulierende Wirkung einer Gabe von 8-OH-DPAT in den LHA auf die 5-HT-Freisetzung über den 5-HT-Rezeptor vermittelt wird.

Sibutramin wird derzeit mit gutem Erfolg in der Adipositastherapie eingesetzt. In seiner Funktion als 5-HT-Wiederaufnahmehemmer wirkt er als Appetitzügler bei den Patienten.

Erkenntnisse weiterer experimenteller Forschungen sind Voraussetzung für das vertiefte pathophysiologische Verständnis der Regulation von Nahrungsaufnahme. Sie können Ansatzpunkte für die Durchführung weiterer klinischer pharmakologischer Studien und somit für eine verbesserte Therapie von [Seite 69↓]Essstörungen sein.